Radiotherapy for High-Grade Gliomas

Background and Purpose:

The publication of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) Study 83-02 in 1996 stimulated further investigations of altered fractionation, i. e., application of more than one fraction per day, in high-grade gliomas. This review summarizes the results of trials published between January 1997 and June 2002.

Material and Methods:

To identify suitable trials, a Medline search was performed by use of the following key words: brain tumors/astrocytoma/glioma/high-grade glioma/malignant glioma/glioblastoma multiforme and accelerated radiotherapy/hyperfractionated radiotherapy/altered fractionation. In addition, the search was extended to reference lists of articles and textbooks. Whenever possible, data were extracted from the original papers on an intention-to-treat basis, i. e., patients with protocol violations were not excluded for the purpose of this analysis. Studies in brain stem gliomas, pediatric patients and studies which achieved acceleration by radiosurgery, stereotactic radiotherapy, or brachytherapy rather than conventional external-beam treatment were not included. An exploratory analysis of 2-year survival was also performed. For this purpose, the 2-year survival rate was extracted from each individual study. The total number of 2-year survivors was then calculated for each treatment strategy and compared by use of the χ ²-test.

Results:

The authors identified 1,414 patients from 21 studies; two of these were randomized phase III studies. In seven studies (658 patients), chemotherapy or radiosensitizers were not administered in addition to radiotherapy. The others provide a very heterogeneous set of data, because a large variety of drugs and administration schedules was used. Seven studies included patients with glioblastoma multiforme only, two were limited to patients with anaplastic gliomas. Dose per fraction was 1.2–1.8 Gy in 17 studies and 1.9–2.65 Gy in four. Overall treatment time was 12–31 days, except for one study. Three out of five studies where three fractions per day were administered, included a 2-week break (split-course studies). None of the studies reported a significant improvement in survival by altered fractionation in comparison to either institutional historical controls or their respective randomized control arm. Doses of 60–70 Gy do not appear to improve survival compared to 50–60 Gy. The current data provide no arguments for use of three instead of two fractions per day. Median survival was 10 months after radiotherapy alone (658 patients) and 11 months after combined treatment (756 patients). Regarding 2-year survival rates, radiotherapy alone resulted in 13%, combined chemoradiation or use of sensitizers in 23% (p < 0.0001). However, prognostic factors such as tumor histology were not equally distributed and favor the combined-treatment group. Evaluation of six studies of conventional radiotherapy alone resulted in data from 571 patients. Their median survival was 10.8 months. Cumulative 2-year survival amounted to 15%. The studies of conventional radiotherapy plus chemotherapy or sensitizers included 1,115 patients with a median survival of 11 months (2-year survival rate 18.5%).

Conclusion:

Altered fractionation shortens the overall treatment time for adult patients with supratentorial high-grade gliomas. However, there is no significant survival improvement.

Hintergrund und Ziel:

Die Publikation der RTOG-Studie 83-02 im Jahre 1996 führte zu einem gesteigerten Interesse an der Überprüfung unkonventioneller Fraktionierungsschemata, bei denen mehr als eine Fraktion pro Tag gegeben wird. Dieser Übersichtsartikel fasst die Ergebnisse solcher Behandlungen in Studien, die zwischen Januar 1997 und Juni 2002 publiziert wurden, zusammen.

Material und Methodik:

Um entsprechende Studien zu identifizieren, erfolgte eine Medline-Suche mit folgenden Schlüsselwörtern: brain tumors/astrocytoma/glioma/high-grade glioma/malignant glioma/glioblastoma multiforme und accelerated radiotherapy/hyperfractionated radiotherapy/altered fractionation. Zusätzlich wurde im Literaturverzeichnis der Artikel und von Lehrbüchern gesucht. Wenn möglich, wurden die Daten aus den Originalarbeiten im Sinne einer Intention-to-treat-Analyse extrahiert, d. h., Patienten mit Protokollverletzungen wurden für diese Auswertung nicht ausgeschlossen. Studien zu Hirnstammgliomen, pädiatrische Serien und Studien, die durch Radiochirurgie, stereotaktische Strahlentherapie oder Brachytherapie anstelle von konventioneller perkutaner Strahlentherapie akzelerierten, wurden nicht eingeschlossen. Im Sinne einer explorativen Analyse wurden zusätzlich die 2-Jahres-Überlebensraten der einzelnen Studien bestimmt. Die Gesamtzahl der 2-Jahres-Überlebenden für die verschiedenen Therapieansätze wurde errechnet und mittels χ ²-Test verglichen.

Ergebnisse:

Die Autoren identifizierten 1 414 Patienten in 21 Studien, darunter zwei randomisierte Phase-III-Studien. In sieben Studien (658 Patienten) wurden weder Chemotherapie noch radiosensibilisierende Substanzen zusätzlich zur Bestrahlung verwendet. Die anderen Studien sind sehr heterogen, da eine Vielzahl von Medikamenten und Applikationsschemata benutzt wurde. Sieben Studien schlossen nur Patienten mit Glioblastoma multiforme ein, zwei nur Patienten mit anaplastischen Gliomen. Die Dosis pro Fraktion betrug in 17 Studien 1,2–1,8 Gy und in vier Studien 1,9–2,65 Gy. Die Gesamtbehandlungszeit lag außer in einer Studie bei 12–31 Tagen. Von fünf Studien, in denen drei Fraktionen pro Tag gegeben wurden, wiesen drei eine 2-wöchige Behandlungspause auf („split course“). In keiner der Studien mit eigenem historischen Kontrollarm oder randomisiertem Kontrollarm ergab sich durch eine Modifikation der Fraktionierung ein signifikanter Überlebensvorteil. Dosen zwischen 60 und 70 Gy führten im Vergleich zu 50–60 Gy nicht zu einem verbesserten Überleben. Die vorliegenden Daten liefern keine Argumente für die Applikation von drei Fraktionen pro Tag. Das mediane Überleben betrug 10 Monate nach alleiniger Strahlentherapie (658 Patienten) und 11 Monate nach kombinierter Behandlung (756 Patienten). Die alleinige Bestrahlung führte zu einer 2-Jahres-Überlebensrate von 13%, die kombinierte Radiochemotherapie oder die Gabe sensibilisierender Substanzen zu 23% (p < 0,0001). Allerdings waren die prognostischen Faktoren, wie z.B. Tumorhistologie, nicht gleich verteilt, sondern in den kombiniert behandelten Kollektiven günstiger. Die Auswertung von sechs Studien mit konventionell fraktionierter Strahlentherapie ergab Vergleichsdaten von 571 Patienten. Deren medianes Überleben betrug 10,8 Monate. Die 2-Jahres-Überlebensrate lag bei 15%. Die Studien zur konventionellen Strahlentherapie plus Chemotherapie oder Radiosensibilisierung schlossen 1 115 Patienten ein (medianes Überleben 11 Monate, 2-Jahres-Überlebensrate 18,5%).

Schlussfolgerung:

Die modifizierte Fraktionierung verkürzt die Gesamtbehandlungszeit erwachsener Patienten mit supratentoriellen hochgradigen Gliomen. Aus dieser Strategie ergibt sich jedoch kein signifikanter Überlebensvorteil.