Current and Future Strategies in Radiotherapy of Childhood Low-Grade Glioma of the Brain

Background:

For more than 60 years, radiation therapy has been an integral part in the management of childhood low-grade glioma. As this tumor carries an excellent long-term prognosis, the risk of late effects is of particular clinical importance and impinges upon radiotherapeutic treatment strategies.

Material and Methods:

Studies on the use of radiation therapy in children with low-grade glioma were systematically reviewed for data on radiotherapy-induced side effects on brain parenchyma, endocrine dysfunction, growth retardation, neurocognitive dysfunction, vasculopathy, and secondary neoplasms.

Results:

Data on late effects are scarce and heterogeneous. Past reports included only retrospective series from the 1930s to present days, a time during which treatment policies and radiation techniques widely varied and considerably changed in recent years. Often, considerable uncertainty existed regarding pretreatment health status and radiotherapy-related factors (e. g., total dose, dose per fraction, treatment fields). In spite of these shortcomings and often conflicting observations, it appears that especially younger children and children with neurofibromatosis (NF) are at risk of endocrinopathies in terms of growth retardation and developmental abnormalities, as well as neurocognitive dysfunction expressed as problems in the psychosocial environment such as in education and occupation. However, both observations may be attributed to the higher proportion of NF in the very young who frequently develop large tumors spreading along the entire supratentorial midline. The risk of radiation-induced disturbances in visual function is low (no case reported). Young children with NF appear to have an increased risk of vasculopathies. 33 cases of moyamoya disease were found (preferably in the very young), 18 of whom were NF-positive. Other cerebrovascular accidents (24 cases, of whom 14 were NF-positive) and secondary neoplasms (15 cases, of whom only five occurred in field—four were high-grade astrocytomas) are a rare condition. The latter cannot be distinguished from late relapses with malignant transformation. Modern treatment techniques appear to reduce the risk of radiation-induced late effects.

Conclusions:

More studies and clear definitions of clinical endpoints such as neurocognitive and endocrinological outcome are needed in order to clarify the impact of radiation therapy on the risk of late sequelae. Presently, the strategy to postpone radiotherapy in the younger children, especially with NF, is justified to reduce the risk of late effects. These information and the contribution of tumor, surgery and chemotherapy will help to define the role of radiation therapy in the future management of childhood low-grade glioma and whether the use of highly sophisticated and expensive treatment techniques is justifiable. The recently initiated prospective study of the APRO (Pediatric Radiooncology Working Party) on documentation of dose prescription to organs at risk and the network of the GPOH to explore late effects as well as the forthcoming prospective SIOP/GPOH (International Society of Pediatric Oncology/German Society of Pediatric Oncology and Hematology) LGG 2003 trial are addressing these issues.

Hintergrund:

Seit mehr als 60 Jahren bildet die Bestrahlung einen integralen Therapiebestandteil bei der Behandlung von niedrigmalignen Gliomen im Kindesalter. Da diese Tumoren eine sehr gute Langzeitprognose besitzen, spielt das Risiko für Therapiefolgen eine besondere klinische Rolle und beeinflusst damit radiotherapeutische Behandlungsstrategien.

Material und Methodik:

Studien über die Anwendung von Radiotherapie bei niedrigmalignen Gliomen im Kindesalter wurden systematisch analysiert im Hinblick auf Daten bezüglich strahlentherapieinduzierter Spätfolgen im Hirnparenchym, endokriner Funktion, Wachstum und Entwicklung, neurokognitiver Funktion, Gefäßveränderungen und Zweittumoren.

Ergebnisse:

Literaturangaben über Späteffekte sind gering und heterogen. Zurückliegende Berichte schlossen nur retrospektive Serien der 30er Jahre bis heute ein, also eine Zeit, in der sich Behandlungsrichtlinien und Strahlentherapietechniken erheblich unterschieden und sich in jüngster Zeit deutlich änderten. Häufig bestand eine ausgeprägte Unsicherheit hinsichtlich des Gesundheitszustands vor Therapie und strahlentherapiebezogener Faktoren (wie Gesamtdosis, Einzeldosis, Bestrahlungsfelder). Trotz dieser Einschränkungen und häufig widersprüchlicher Beobachtungen scheint es, als wiesen insbesondere jüngere Kinder und Kinder mit Neurofibromatose (NF) ein besonderes Risiko für endokrinologische Störungen in Form von Wachstumsverzögerung und Entwicklungsstörungen ebenso wie für neurokognitive Dysfunktionen, ausgedrückt als Probleme in der psychosozialen Umgebung wie Erziehung, Ausbildung und Beruf, auf. Beide Beobachtungen können jedoch dem höheren Anteil von NF bei sehr jungen Kindern zugeschrieben werden, die häufig große Tumoren entlang der gesamten supratentoriellen Mittellinie entwickeln. Das Risiko für strahlentherapieinduzierte Störungen der Visusfunktion ist gering (kein Literaturbericht hierzu). Jüngere Kinder mit NF scheinen ein erhöhtes Risiko für Gefäßerkrankungen aufzuweisen. 33 Fälle von Moyamoya-Syndrom wurden gefunden (vorzugsweise bei sehr jungen Kindern), von denen 18 das klinische Bild einer NF boten. Andere zerebrovaskuläre Ereignisse (24 Fälle, davon 14 NF-positiv) und Zweittumoren (15 Fälle, von denen fünf innerhalb der Bestrahlungsfelder auftraten—vier waren hochmaligne Astrozytome) sind selten. Letztere sind nicht von späten Rückfällen mit Malignisierung zu unterscheiden. Moderne Bestrahlungstechniken scheinen das Risiko für strahlentherapiebedingte Spätfolgen zu senken.

Schlussfolgerungen:

Weitere prospektive Studien und eine klare Definition klinischer Endpunkte wie neurokognitives und endokrinologisches Behandlungsergebnis sind notwendig, um den Einfluss der Strahlentherapie auf das Risiko für Therapiefolgen abzuklären. Derzeit ist die Strategie, die Strahlentherapie bei jüngeren Kindern hinauszuzögern (besonders bei NF), gerechtfertigt, um das Risiko für Therapiefolgen zu reduzieren. Diese Informationen und der Beitrag von Tumor, Operation und Chemotherapie werden dazu dienen, die Rolle der Strahlentherapie in zukünftigen Behandlungsstrategien zu definieren, und klären helfen, ob die Anwendung hochpräziser und aufwendiger Bestrahlungstechniken gerechtfertigt ist. Die kürzlich initiierte prospektive Studie der APRO (Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Radioonkologie) zur Dokumentation von Dosisverschreibungen innerhalb von Risikoorganen und das Kompetenznetzwerk pädiatrische Onkologie der GPOH zur Untersuchung von Spätfolgen befassen sich ebenso wie die in Vorbereitung befindliche SIOP/GPOH- (International Society of Pediatric Oncology/Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie-)LGG-2003-Studie mit diesen Themen.