Funktionelle und molekulare Aspekte der antiinflammatorischen Wirkung niedrig dosierter Radiotherapie

Hintergrund:

Niedrig dosierte Radiotherapie (LD-RT) mit Dosen zwischen 0,1 und 1,0 Gy hat eine empirisch gut belegte antiinflammatorische Wirksamkeit. Obwohl verschiedene Hypothesen über die Mechanismen für die klinische Wirkung vorgeschlagen wurden, liegen bislang nur wenige experimentelle Untersuchungen vor. Aktuelle Daten über funktionelle und molekulare Aspekte der LD-RT im Hinblick auf ihre adhäsionsbiologischen und antiinflammatorischen Effekte werden vorgestellt.

Methoden und Ergebnisse: In experimentellen Modellen der Osteoarthritis und rheumatoiden Arthritis konnten klinisch nachweisbare antiinflammatorische Effekte der LD-RT objektiviert werden. Im Modell der Adjuvansarthritis führten sowohl 5 × 1,0 als auch 5 × 0,5 Gy, wenn zum Zeitpunkt des akuten Entzündungsmaximums appliziert, klinisch und histologisch zu einer Prävention der weiteren Arthritisprogression, ohne bereits vorhandene Zeichen zu vermindern. In einem In-vitro-Assay wurde der Einfluss von LD-RT auf die Adhäsion von mononukleären Zellen des peripheren Blutes PBMC) an Endothelzellen (EC) untersucht. Dabei zeigte die Adhäsion bereits 4 Stunden nach Bestrahlung mit Einzeldosen von 0,3–0,7 Gy ein relatives Minimum im Vergleich zur Kontrolle. Als mögliche Mechanismen der verminderten Adhäsion wurden auf Seite der PBMC ein diskontinuierlicher Anstieg der Apoptoserate mit einem lokalen Maximum bei 0,3–0,5 Gy, die proteolytische Abspaltung des L-Selektins von der Oberfläche und eine gesteigerte Expression des antiinflammatorischen Zytokins Interleukin 10 bzw. die Herunterregulation von TNFα bestimmt. Auf Seiten der Endothelzellen konnte neben einer Reduktion von E-Selektin die Induktion des antiinflammatorisch wirksamen Zytokins Transforming Growth Factor beta (TGFβ1) mit einem Maximum bei 0,5 Gy festgestellt werden. In den Entzündungsherd migrierende Makrophagen exprimieren induzierbare Stickoxidsynthase (iNOS), welche über die Bildung von Stickoxid (NO) sowohl zytotoxische als auch immunmodulatorische Effekte vermittelt. LD-RT aktivierter Makrophagen mit 0,6–1,25 Gy reduzierte die NO-Produktion und iNOS-Protein-Expression ohne nachweisbaren Effekt auf die iNOS-mRNA-Expression in vitro.

Schlussfolgerung: Es wird deutlich, dass LD-RT wahrscheinlich mit unterschiedlichen zellulären Komponenten und Mechanismen des Entzündungsprozesses interferiert. Die Untersuchungen bestätigen antiinflammatorische Effekte der LD-RT in vitro und in vivo. Dabei steht derzeit die funktionelle Regulation der adhäsiven Interaktion von PBMC und Endothelzellen sowie von aktivierten Makrophagen im Mittelpunkt. Weiterführende experimentelle Ansätze könnten zur weiteren Klärung der molekularen Mechanismen führen.

Purpose:

Low-dose radiotherapy (LD-RT) with single fractions between 0.1 and 1.0 Gy is known to exert an antiinflammatory effect. Although different mechanisms for the clinical efficiency were proposed, only few experimental data are still available. This paper focuses on functional and molecular aspects of LD-RT.

Methods and Results: The antiinflammatory efficiency of LD-RT in clinical studies could be confirmed in experimental models of osteoarthritis and rheumatoid arthritis. In a model of adjuvans arthritis, 5 × 1.0 Gy as well as 5 × 0.5 Gy, given at the maximum of the acute inflammation, could prevent clinically and histologically progression of the disease without affecting existing signs of inflammation. The effect of LD-RT on the adhesion of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and endothelial cells (EC) was analyzed in in-vitro assays. In the dose range between 0.3 and 0.7 Gy almost 4 hours after irradiation adherent cells reached a relative minimum of adhesion compared to unirradiated controls. In PBMC an discontinuous increase of apoptosis with a maximum between 0.3 and 0.5 Gy, the proteolytic shedding of L-selectin and an increased expression of the antiinflammatory cytokine interleukin 10 as well as downregulation of TNFα could be identified as potential mechanisms for the observed reduced adhesion. Conversely, reduced expression of E-selectin and an increased induction of transforming growth factor beta (TGFβ1) with a maximum at 0.5 Gy could be observed in endothelial cells. Macrophages immigrating the site of inflammation are known to express inducible nitric-oxidase synthase (iNOS), which in turn mediates cytotoxic and immunmodulatory effects by producing nitric oxide (NO). LD-RT of stimulated macrophages within the dose range between 0.6 and 1.25 Gy reduced NO production and iNOS-protein expression without affecting iNOS-mRNA expression.

Conclusion: Our experimental data have confirmed the antiinflammatory efficiency of LD-RT in vitro and in vivo, indicating effects on different cellular components and mechanisms of inflammation. The regulation of the adhesion between PBMC and endothelial cells and the effects on activated macrophages may mediate the antiinflammatory properties of LD-RT. Ongoing experiments will help to clarify the molecular mechanism.