Neue Aspekte zur insulin- und steroidvermittelten Regulation der hepatischen Glucoseproduktion und zu Mechanismen des Steroiddiabetes

Zusammenfassung.

q Eine gestörte Glucosetoleranz, die bis hin zum manifesten Diabetes mellitus führen kann, ist eine sehr häufige unerwünschte Arzneimittelwirkung bei der Therapie mit Glukokortikoiden und ein typisches Begleitphänomen beim Cushing-Syndrom. Hierbei besteht ein wesentlicher pathophysiologischer Prozess in einer gesteigerten Glucoseproduktion der Leber aufgrund einer glukokortikoidinduzierten Insulinresistenz, die eine Enthemmung der Gluconeogenese zur Folge hat. Sowohl Glukokortikoide als auch Insulin regulieren die hepatische Gluconeogenese über eine Veränderung der Expression von zwei Schlüsselenzymen der Gluconeogenese, der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK) und der Glucose-6-Phosphatase (G6Pase). Während Glukokortikoide die hepatische Gluconeogenese durch eine gesteigerte Expression des PEPCK- und des G6Pase-Gens induzieren, kommt der antagonistische Effekt des Insulins durch eine Hemmung der Expression des PEPCK- und G6Pase-Gens zustande. In den vergangenen Jahren hat die Grundlagenforschung bedeutende Fortschritte auf dem Gebiet der Signaltransduktion erzielt, die wesentlich zum Verständnis der intrazellulären Mechanismen bei der glukokortikoidinduzierten Insulinresistenz beitragen. Im vorliegenden Artikel werden die gegenwärtigen Erkenntnisse diskutiert und zu einem klinisch relevanten pathophysiologischen Modell zusammengefasst.

Abstract.

q Glucocorticoids are known to increase blood glucose levels, and an impairment of glucose tolerance is a common side effect of glucocorticoid therapy and a central feature of Cushing's disease. A major pathohysiological event in this process is an increased glucose production of the liver on the basis of glucocorticoid-induced insulin resistance resulting in an increment in hepatic gluconeogenesis. Both, glucocorticoids and insulin are known to affect the expression of the two gluconeogenic key enzymes, phosphoenolpyruvate-carboxykinase (PEPCK) and glucose-6-phosphatase (G6Pase). While glucocorticoids are known to stimulate the expression of the PEPCK- and G6Pase gene, insulin decreases hepatic glucose production through an inhibition of PEPCK- and G6Pase gene expression. Recently, considerable progress has been made in the understanding of the signal transduction involved in the glucocorticoid- and insulin-dependent regulation of hepatic gluconeogenesis. In this article, we will review the most recent advances and assemble the current knowledge into a clinically relevant pathophysiological model.