Morbus Gilbert und Crigler-Najjar-Syndrom Typ I und II beruhen auf Mutationen im selben Genlocus UGT1A1

Zusammenfassung.

Hintergrund: Das Gilbert-Syndrom (bzw. der Morbus Meulengracht) und die Crigler-Najjar-Syndrome Typ I und II sind unterschiedlich stark ausgeprägte Konjugationsstörungen mit nachfolgender indirekter Hyperbilirubinämie. Beim Morbus Gilbert liegt nur eine geringfügige Erhöhung des unkonjugierten Bilirubins vor. Diese leichte Form der Hyperbilirubinämie hat allenfalls Bedeutung für die Pharmakotherapie und in der Differentialdiagnose. Das Crigler-Najjar-Syndrom Typ II führt ebenso zu einer Hyperbilirubinämie, jedoch in deutlich stärkerem Ausmaß. Beim Crigler-Najjar-Syndrom I kommt es zu einer schweren Hyperbilirubinämie, die häufig schon im Säuglings- oder frühen Kindesalter zum Tode führt.

Molekulargenetischer Wissensstand: Die molekulargenetischen Ursachen dieser drei Erkrankungen wurden in den letzten 10 Jahren aufgeklärt. Sie alle beruhen auf Mutationen im UGT1A1-Genlocus, der das Enzym Uridindiphosphat (UDP-)Glucuronosyltransferase (UGT1A1) kodiert. Während dem Gilbert-Syndrom meist eine Insertion von zwei Basen in der Promotorregion zugrunde liegt, kommt es beim Crigler-Najjar-Syndrom vom Typ I und II zu Mutationen, die einen Austausch einzelner Nukleinsäuren hervorrufen, welche zu Änderungen des Leserahmens oder zu Abbrüchen der Translation führen können.

Schlussfolgerung: Alle hier dargestellten drei Formen der hereditären indirekten Hyperbilirubinämie beruhen auf Mutationen im UGT1A1-Locus, der das Enzym Bilirubin-UDP-Glucuronosyltransferase kodiert.

Abstract.

Background: Gilbert syndrome and the Crigler-Najjar syndromes Type I and II are disorders of bilirubin conjugation with consecutive indirect hyperbilirubinemia of different severity. Morbus Gilbert is a mild hyperbilirubinemia, which is only of significance in case of drug therapy or differential diagnosis. Crigler-Najjar syndrome II leads to a more serious kind of hyperbilirubinemia. In case of Crigler-Najjar syndrome I patients are suffering from a very severe hyperbilirubinemia, which often causes death during the first months of life.

Molecular Genetics: The molecular defects of these three syndromes have been characterized during the last decade. They are caused by mutations in the UGT1A1 gene locus. This locus codes for the enzyme bilirubin uridine 5'-diphosphate-(UDP-)glucuronosyltransferase (UGT1A1). In the case of Gilbert syndrome two bases are inserted into the promoter of the gene. In Crigler-Najjar syndrome type I and II mutations lead to the exchange of amino acids, changes of the reading frame or to stop codons.

Conclusion: All three forms of indirect hyperbilirubinemia are caused by mutations in the UGT1A1 gene locus, which codes for the enzyme UDP-glucuronosyltransferase.