Molecular signatures and the study of gene expression profiles in inflammatory heart diseases

Abstract

Myocarditis, a common heart disease pathologically defined as an inflammatory reaction of the myocardium, is most frequently caused by infectious agents, including viruses and bacteria, and may develop in later stages into dilated cardiomyopathy (DCM). Several studies have identified inflammatory components engaged in the transition from acute myocarditis to chronic DCM, and there is growing evidence that myocarditis and DCM are closely related. Novel technological advances in genomic screening have gained insight into molecular and cellular mechanisms involved the pathogenesis of inflammatory heart disease and, in particular, in the development of systolic dysfunction resulting from DCM. Detection of differential gene expression profiles have become valid tools in the study of inflammatory heart disease. Molecular signatures are defined as individual sets of genes, mRNA transcripts, proteins, genetic variations or other variables, which can be used as markers for a particular phenotype. These signatures may be useful for clinical diagnosis or risk assessment and, in addition, may help to identify molecules not previously known to be involved in the pathogenesis of these disease conditions.

Microarray analyses have dramatically refined our knowledge about tissue-specific gene expression patterns, simply by being able to study thousands of genes simultaneously in a single experiment. In the field of cardiovascular research, microarrays are increasingly used in the study of end-stage cardiomyopathies, such as DCM, that ultimately lead to symptoms of heart failure. By means of microarray analysis, a set of differentially expressed genes can be detected, among them are transcripts coding for sarcomeric and extracellular matrix proteins, stress response and inflammatory proteins as well as transcription factors and translational regulators. Expression profiling may be particularly helpful to improve the differential diagnosis of heart failure and enable novel insight into selected molecular pathways.

Zusammenfassung

Die Myokarditis als entzündliche Herzmuskelerkrankung ist die häufigste Ursache einer Herzinsuffizienz bei Patienten, die jünger als 40 Jahre sind. Zwischen 10 und 20% dieser Patienten mit histologischem Nachweis einer entzündlichen Herzmuskelerkrankung entwickeln – auch wenn klinisch zunächst symptomfrei – eine chronische Erkrankung, die zur Ausbildung einer dilatativen Kardiomyopathie („dilated cardiomyopathy“, DCM) mit zunehmender Herzschwäche führt. Die Entwicklung kann in 3 Phasen eingeteilt werden: Während in der ersten Phase die infektiösen Erreger dominieren, wird in der zweiten Phase die Autoimmunität durch einen chronisch autoreaktiven Prozess unterhalten, dessen hämodynamische Folgen in der dritten Phase eine zunehmende kardiale Dilatation und eine Funktionsstörung sein können. Da die Kardiomyopathie in der Praxis aber ein Kontinuum dieser 3 Phasen darstellt, wird nach Markern gesucht, die die unterschiedlichen Stadien in der Pathogenese der DCM zuverlässig erfassen können. Diese molekularen Signaturen sind eine Reihe von Genen, Proteinen, genetischen Varianten oder anderen Variablen, die als Marker für einen bestimmten Phänotyp verwendet werden können. Sie können einerseits für die klinische Diagnose oder Risikobewertung von Erkrankungen nützlich sein, und andererseits lassen sich Moleküle identifizieren, die bisher nicht mit der Erkrankung in Verbindung gebracht wurden.

Mikroarray-Untersuchungen, mit denen durch eine simultane Analyse tausender Gene gewebespezifische Expressionsprofile erstellt werden können, erweitern die Erkenntnisse über die Pathogenese von Erkrankungen. Auch auf dem Gebiet der kardiovaskulären Erkrankungen werden Mikroarray-Untersuchungen zunehmend eingesetzt. Damit konnte eine Reihe von unterschiedlich regulierten Genen nachgewiesen werden, darunter Transkripte, die für Proteine des Sarkomers oder der extrazellulären Matrix, für Stressproteine, inflammatorische Proteine sowie für Transkriptions- und Translationsfaktoren kodieren. Die so generierten molekularen Signaturen können einen Beitrag zur Differenzierung der unterschiedlichen Phasen der Pathogenese von der Myokarditis zur dilatativen Kardiomyopathie liefern.