Wegener’s Granulomatosis

Abstract.

Wegener’s granulomatosis is an organ- and/or life-threatening autoimmune disease of as yet unknown etiology. The classic clinical triad consists of necrotizing granulomatous inflammation of the upper and/or lower respiratory tract, necrotizing glomerulonephritis, and an autoimmune necrotizing systemic vasculitis affecting predominantly small vessels. The detection of antineutrophil cytoplasmic antibodies directed against proteinase 3 (PR3-ANCA) is highly specific for Wegener’s granulomatosis. ANCA positivity is found only in about 50% of the patients with localized Wegener’s granulomatosis (which is restricted to the respiratory tract and affects ≤ 5% of the patients), whereas PR3-ANCA positivity is seen in 95% of the patients with generalized Wegener’s granulomatosis. Studies showing an expansion of circulating tumor necrosis factor-(TNF-)α-producing Th1-type CD4⁺CD28^– T-cell effector memory T-cells and their presence as Th1-type cytokine profile- driving cell population within granulomatous lesions provide the rationale for using TNF-α-blocking agents in Wegener’s granulomatosis refractory to standard induction therapy with cyclophosphamide and corticosteroids (“Fauci’s scheme”). Vasculitis is an independent risk factor for diffuse endothelial dysfunction and may be a consequence of TNF-α action on endothelial cells. Recently, another study has shown intima-media thickening of the wall of the common carotid artery and bulb, as well as a significantly increased incidence of stroke, myocardial infarction and occlusive artery disease in Wegener’s granulomatosis. This study suggests that systemic inflammation and vasculitis contribute to accelerated arteriosclerosis in Wegener’s granulomatosis.

Zusammenfassung.

Die Wegener’sche Granulomatose ist eine organ- und lebensbedrohende Autoimmunerkrankung unbekannter Ätiologie. Die klassische klinische Trias ist durch eine nekrotisierende granulomatöse Entzündung des oberen und/oder unteren Respirationstrakts, eine nekrotisierende Glomerulonephritis und eine nekrotisierende systemische Vaskulitis überwiegend kleiner Gefäße gekennzeichnet. Bis heute gibt es keine diagnostischen Kriterien. Für die Klassifikation kommen die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) and der Chapel-Hill-Consensus-(CHC-)Konferenz zur Anwendung. Von der generalisierten Wegener’schen Granulomatose mit typischer pulmorenaler Beteiligung können gemäß der Einteilung der European Vasculitis Study Group (EUVAS) noch andere Untergruppen wie die frühe systemische Wegener’sche Granulomatose ohne Nierenbeteiligung und die lokalisierte Wegener’sche Granulomatose (≤ 5% der Patienten) unterschieden werden. Die Wegener’sche Granulomatose ist eine Erkrankung, die weltweit vorkommt. Eine Prävalenz von 3,0/10⁵ wurde in einer New Yorker Studie ermittelt. Die Inzidenz liegt abhängig von der geographischen Lage zwischen 2,9/10⁶/Jahr und 10,6/10⁶/Jahr. Während sich bisher kein eindeutiger Einfluss bestimmter MHC-Klasse-I- oder -II-Moleküle belegen ließ, weist eine Reihe von Studien auf den möglichen Einfluss von Polymorphismen von Genen verschiedener Proteinaseinhibitoren (z. B. α₁-Antitrypsin) und Zytokine (z. B. Interleukin-10-Gen) hin. Zudem könnten genetische Einflüsse, z. B. Fcγ-Rezeptor-Polymorphismen, eine Rolle spielen bei der Interaktion der für die Wegener’sche Granulomatose hochspezifischen antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörper gegen Proteinase 3 (PR3-ANCA) mit neutrophilen Granulozyten, die auf ihrer Oberfläche nach Voraktivierung mit Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) PR3 exprimieren, und mikrovaskulären Endothelzellen. Diese Interaktion induziert die nekrotisierende Vaskulitis, wie in zahlreichen In-vitro-Untersuchungen und Tiermodellen gezeigt werden konnte. Die nasale Besiedlung mit Staphylococcus aureus geht mit einer erhöhten Rezidivrate bei Patienten mit Wegener’scher Granulomatose einher. Möglicherweise spielen Staphylococcus-aureus-B-Zell-Superantigene eine Rolle bei der Aktivierung PR3 produzierender autoreaktiver B-Zellen in granulomatösen Läsionen. Zudem wird bei der Wegener’schen Granulomatose eine Expansion spät differenzierter CD28^–T-Zellen gefunden, die mit der Organbeteiligung korreliert. CD4⁺CD28^–T-Zellen sind phänotypisch als Th1-Typ-Effektor-Memory-T-Zellen gekennzeichnet. Zirkulierende CD4⁺CD28^–T-Zellen und CD4⁺CD28^– T-Zellen in granulomatösen Läsionen produzieren TNF-α und Interferon γ (IFN-γ), so dass ihnen als Th1-Typ-Zytokin-produzierende Zellpopulation eine Rolle in der Begünstigung eines proinflammatorischen Zytokinmilieus und im Granulomaufbau zukommt. Die endotheliale Dysfunktion wird bei der Wegener’schen Granulomatose möglicherweise durch TNF-α begünstigt. Neuere duplexsonographische Untersuchungen geben zudem erstmals Hinweise auf eine akzelerierte Arteriosklerose bei der Wegener’schen Granulomatose. Der Nachweis zirkulierender und in granulomatösen Läsionen befindlicher TNF-α produzierender CD4⁺CD28^– Th1-Typ-Effektor-Memory-T-Zellen macht den Erfolg einer therapeutischen TNF-a-Blockade mit Infliximab oder Etanercept in therapierefraktären Fällen mit Versagen der remissionsinduzierenden Standardtherapie mit Cyclophosphamid und Kortikosteroiden verständlich. Bezüglich der Remissionserhaltung konnte eine randomisierte, kontrollierte EUVAS-Studie jüngst zeigen, dass Azathioprin zur Remissionserhaltung über 18 Monate genauso effektiv ist wie eine Fortführung der Cyclophosphamidtherapie. Dies Ergebnis ist wichtig vor dem Hintergrund cyclophosphamidbedingter Nebenwirkungen wie der hämorrhagischen Chemozystitis oder myelodysplastischen Veränderungen.