Genetics of Human Hypertension

Background:

Hypertension is a multifactorial disease involving interactions among genetic, environmental, demographic, vascular and neuroendocrine factors. Essential hypertension is the most frequent diagnosis in this syndrome, indicating that a monocausal etiology has not been identified. However, a number of risk factors underlying essential hypertension have also been identified including age, sex, genetics, demographic factors, and others. Remarkable progress in molecular biological research has been achieved in clarifying the molecular basis of Mendelian hypertensive disorders. Causative genes and chromosomal fragments harboring disease susceptibility genes have been identified, e. g., for glucocorticoid-remediable aldosteronism, Liddle’s syndrome, mineralocorticoid excess.

Molucular Genetic Studies:

Molecular genetic studies have now identified mutations in eight genes that cause Mendelian forms of hypertension and nine genes that cause Mendelian forms of hypotension in humans. No single genetic variant has emerged from linkage or association analyses as consistently related to blood pressure level in every sample and in all populations. However, a number of polymorphisms in candidate genes have been associated with differences in blood pressure. Most prominent have been the polymorphisms in the renin-angiotensin-aldosterone system.

Conclusion:

Essential hypertension is likely to be a polygenic disorder that results from the inheritance of a number of susceptibility genes and involves multiple environmental determinants. These determinants complicate the study of blood pressure variations in the general population. The complex nature of the hypertension phenotype makes large-scale studies indispensable, when screening of familial and genetic factors is intended.

Hintergrund:

Die Prävalenz der Hypertonie in epidemiologischen Untersuchungen liegt zwischen 25% und 35%. Die häufigste Diagnose stellt hierbei die essentielle, ätiologisch nicht geklärte Hypertonie dar. Sie ist eine multifaktorielle Erkrankung, deren Ausprägung von diversen (Risiko-)Faktoren beeinflusst wird. Hierzu gehören auch das Alter, das Geschlecht und der familiäre Hintergrund.

Aus epidemiologischen Studien lässt sich ableiten, dass bei Fällen von familiärer Hypertonie eine Mendel’sche Vererbung in ca. 20% der Familien nachgewiesen werden kann. Fortschritte konnten bisher vor allem in der Klärung der molekularen Basis der monogen vererbten Hypertonie verzeichnet werden, denn deren Gene lassen sich leichter finden als Gene, die an multifaktoriellen Erkrankungen beteiligt sind.

Molekulargenetische Strategien:

Zur molekulargenetischen Analyse der Hypertonie werden gegenwärtig vier Strategien angewandt:

1. die Untersuchung der Hypertonieformen, deren Vererbung den Mendel’schen Gesetzmäßigkeiten folgt;

2. die Untersuchung von Kandidatengenen, deren biochemische bzw. physiologische Funktion mit der Erkrankung verbunden ist;

3. die Untersuchung von chromosomalen Regionen oder Kandidatengenen, die sich in hypertensiven Tiermodell verändert zeigen;

4. systematische genomweite Linkage-Analysen.

Ergebnisse:

Im letzten Jahrzehnt konnten so Gene identifiziert werden, die für die monogene Hypertonie sowie für die monogene Hypotonie verantwortlich sind. In Tabelle 1 finden sich für die monogene Hypertonie u. a. der durch Glukokortikoidgabe behandelbare Aldosteronismus (Duplikation der Aldosteronsynthase und 11β-Hydroxylase), das Mineralokortikoidexzess-Syndrom (Mutationen in der 11β-Hydroxylase), die durch Schwangerschaft exazerbierte Hypertonie (Mutationen an der Liganden bindenden Domäne des Mineralokortikoidrezeptors), der Pseudohypoaldosteronismus Typ 2 (Mutationen in mindestens einem von drei Genen in den Chromosomen 1q31–42, 12p13, 17p11–q21), die Hypertonie mit Brachydaktylie (mit Mutationen in 12p11.2–12.2), die Missense-Mutationen im Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor γ sowie das Liddle-Syndrom mit Mutationen im epithelialen Natriumkanal.

Bei der Suche mit Kandidatengenen wurden überwiegend Gene untersucht und in einzelnen, aber nicht in allen Studien identifiziert, die das Renin-Angiotensin-System (Angiotensinogen, Renin, Angiotensinkonversionsenzym [ACE], Angiotensin-[AT-]II-Typ-1- und -2-Rezeptoren), das sympathische Nervensystem (β₁- und β₂-Rezeptor), Ionentransporter (G-Protein-b₃-Untereinheit) oder nachgeordnete enzymatische Kaskaden bzw. vasoaktive Peptide (eNOS, ANP, ADM), Lipoproteine und insulinresistenzrelevante Gene betreffen (Tabelle 2). Die Ergebnisse des genomweiten Kandidatengenscreenings weisen auf Veränderungen in Chromosom 3 für den AT-II-Typ-1-Rezeptor, in Chromosom 5 für den β₂-Adrenozeptor, in Chromosom 8 für die Lipoproteinlipase und in Chromosom 17 für das ACE hin (Tabelle 3).

Polymorphismen im Angiotensinogen- und im ACE-Gen wurden besonders in kleineren Studien mehrfach beschrieben, in größeren Studien aber nicht regelhaft bestätigt.

Das Wissen um Gene, die an der Pathogenese der Hypertonie in Tiermodellen beteiligt sind, ist auch deshalb besonders hilfreich in der Ursachenforschung der Hypertonie des Menschen, weil damit verschiedene Probleme umgangen werden können: So ist die genetische Homogenität bei Inzuchttieren hoch, und die Umgebungseinflüsse sind kontrollierbar—beides Faktoren, die bei der humangenetischen Forschung selbstredend erschwert sind.

Schlussfolgerung:

Mit der molekularen Genetik konnten so Fortschritte in der Aufklärung der Genetik der Hypertonie gemacht werden. Untersuchungen zur Mendel’schen Vererbung der Hypertonie führten zur Identifikation verschiedener krankheitsverursachender Gene. Ein genomweites Screening konnte eine Anzahl von potentiellen chromosomalen Loci zeigen. Ein einziges (mutiertes) Hypertoniegen selbst gibt es nicht! Vielmehr ist es das Zusammenspiel polygener Veranlagungen mit Umweltfaktoren, die den Phänotyp der essentiellen Hypertonie ausprägen. Um diese Interaktionen weiter zu analysieren, sind weitere Populationsstudien unumgänglich.