Molecular Mechanisms Involved in Atherosclerosis

Background:

Research in atherosclerosis is a good example how helpful different disciplines such as clinicians, epidemiologists and basic science can collaborate. In recent years our knowledge on cellular and subcellular mechanisms involved in initiation and progress of atherosclerosis has expanded due to the shared knowledge of different disciplines and thanks to new technologies in molecular biology.

Pathophysiology of LDL and HDL Metabolism: The understanding of the molecular basis of inborn errors of LDL metabolism – such as familial hypercholesterolemia due to a defect of the LDL receptor – provided us new insights in physiology and pathophysiology of LDL metabolism. Most recently we have learned much about the vasoprotective HDL cholesterol. HDL is the major player in reverse cholesterol transport and some of its receptors such as ABCA1 and SR-BI were identified. This knowledge gives us a deeper understanding of the complex system which performs reverse cholesterol transport from peripheral tissue and the vessel wall back to the liver.

Plaque Formation: Furthermore the process of formation and progression of the atherosclerotic plaque has been the focus of recent research. The stability or instability of plaques is depending on the complex interaction of adhesion molecules, monocytes, macrophages, endothelial cells, cytokines, transmitters and proteinases. Since we are unable to prevent plaque formation completely, the stabilization of plaques is a major goal for the coming years. Despite some success (such as the use of statines and ACE inhibitors) there is still a long way to go.

Hintergrund:

Durch die Nutzung neuer molekularbiologischer Techniken hat sich in den letztenJahren unser Wissen über molekulare und zelluläre Mechanismen der Pathogenese der Atherosklerose deutlich erweitert. Der Kampf gegen den Herzinfarkt ist ein beeindruckendes Beispiel, wie sehr Kliniker, Epidemiologen und Grundlagenforscher voneinander bei ihrer Arbeit profitieren können. Waren es ursprünglich rein klinische und epidemiologische Beobachtungen, die uns die Bedeutung erhöhter Cholesterinwerte für die Atherosklerose nahe legten, so kennen wir heute eine Vielzahl (wenngleich auch noch lange nicht alle) der hierfür verantwortlichen molekularen Mechanismen.

Pathophysiologie des LDL- und HDL-Metabolismus: So wissen wir, dass bei der familiären Hypercholesterinämie der primäre Defekti bei einem mutierten LDL-Rezeptor zu suchen ist, der zu einer Erhöhung der atherogenen Lipoproteine, dem LDL-Cholesterin, führt. Die vasoprotektiven Lipoproteine, das HDL-Cholesterin, werden derzeit mit Hochdruck erforscht. Dabei gelang erst vor kurzem die Beschreibung einiger wesentlicher Rezeptoren wie ABCA1 und SR-BI, die uns helfen, das komplexe System des Cholesterinrücktransports vom peripheren Gewebe und der Gefäßwand zurück zur “Entgiftungszentrale” der Leber zu verstehen.

Plaqueformation: Wir sehen mittlerweile den atheromatösen Plaque als ein dynamisches, überaus vulnerables Gebilde. Die Stabilität oder Instabilität eines solchen Plaques entscheidet über Leben oder Tod der Betroffenen und ist das Ergebnis aus dem Wechselspiel einer Vielzahl von Einzelspielern: Adhäsionsmolekülen, Monozyten, Makrophagen, Endothelzellen, Zytokinen, zellulären Transmittern und Proteinasen. Solange wird nicht in der Lage sind, die Plaqueentstehung gänzlich zu verhindern, werden wir versuchen müssen, die Stabilität der Plaques zu erhöhen. Mit einigen therapeutischen Ansätzen ist uns dies bereits gelungen (CSE-Hemmer-Therapie, ACE-Hemmer-Therapie), wenngleich noch ein langer Weg vor uns liegt.