Fabry Disease: Focus on Cardiac Manifestations and Molecular Mechanisms

Pathogenesis:

Fabry disease is an inherited lysosomal storage disorder caused by deficiency of the enzyme α-galactosidase A. The enzyme deficiency results in accumulation of glycosphingolipids in the lysosomes n nearly all cell types and tissues leading to a multisystem disease.

Manifestations include painful crisis, angiokeratomas, corneal dystrophy, and hypohydrosis. The severe renal, cerebrovascular, and cardiac involvement is predominantly responsible for premature mortality in Fabry patients. The disease is X-linked and manifests primaryly in hemizygous males but also heterozygous females can be affected.

Cardiac Involvement is frequent in Fabry disease. Patients develop hypertrophic cardiomyopathy, arrhythmias, conduction abnormalities, and valvular abnormalities. Although Fabry disease leads to a complex clinical syndrome, there are studies indicating that manifestations can be limited to the heart. The isolated cardiac variant of Fabry disease seems to be more common than previously thought: around 3–6% of male patients with left ventricular hypertrophy seem to suffer from this disease variant.

Enzyme Replacement Therapy: Recent advances in molecular biology and genetic engineering have enabled the devleopment of enzyme replacement therapy in Fabry disease. Results from two independent therapy studies are indeed promising: Infusion of the enzyme preparation seems to be well tolerated and effective in catabolizing the lipid deposits. This enzyme replacement therapy could be one of the first examples for causal treatment of left ventricular hypertrophy. Therefore, early diagnosis of hypertrophy patients with the cardiac variant of Fabry disease is important.

Pathogenese:

Morbus Fabry ist eine vererbte lysosomale Speichererkrankung, verursacht durch die Defizienz des Enzyms α-Galactosidase A. Diese Enzymdefizienz resultiert in der Akkumulation von bestimmten Glykosphingolipiden in den Lysomen fast aller Zelltypen und betrifft viele verschiedene Organsysteme.

Klinische Manifestationen: Sie manifestiert sich hauptsächlich in Schmerzattacken, Angiokeratomen, kornealer Dystrophie und Hypohydrose. Außerdem sind das Gehirn, die Niere und das Herz oft schwer betroffen, was zu der frühen Mortalität bei Fabry-Patienten führt. Die Erkrankung is X-chromosomal vererbt und betrifft in erster Linie hemizygote Männer, aber auch heterozygote Frauen können betroffen sein.

Eine kardiale Beteiligung ist bei Morbus Fabry häufig. Patienten entwickeln eine hypertrophe Kardiomyopathie, Arrhythmien und Überleitungsstörungen sowie Herklappenveränderungen. Obwohl Morbus Fabry zu einem komplexen klinischen Syndrom führt, zeigten Studien, dass die Manifestation der Erkrankung auch nur auf das Herz beschränkt sein kann. Diese kardiale Variante des Morbus Fabry scheint häufiger zu sein als bisher angenommen: Etwa 3–6% aller männlichen Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie scheinen an dieser Erkrankung zu leiden.

Enzymersatztherapie: Jüngste Fortschritte in Molekularbiologie und Biotechnologie ermöglichten die Entwicklung der Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry. Ergebnisse von zwei unabhängig durchgeführten Studien sind in der Tat viel versprechend: Die Infusion des Enzympräparates scheint gut toleriert zu werden und einen Abbau der gespeicherten Lipide zu bewirken. Diese Therapie könnte somit eine der ersten kausalen Behandlungen der linksventrikulären Hypertrophie sein. Deshalb ist die frühe Diagnose der kardialen Variante des Morbus Fabry bei Patienten mit Hypertrophie wichtig.