Differential diagnosis of primary failure of eruption (PFE) with and without evidence of pathogenic mutations in the PTHR1 gene

Abstract

Background

Primary failure of eruption (PFE) may be associated with pathogenic mutations in the PTHR1 gene. It has numerous manifestations and is characterized by severe posterior open bite. However, there are also phenotypically similar types of eruption anomalies not associated with a known pathogenic PTHR1 mutation. The purpose of this study was to evaluate whether a distinction can be made between PTHR1-mutation carriers and noncarriers based on clinical and radiological findings.

Patients and methods

A total of 36 patients with suspected PFE diagnoses were included and analyzed in accordance with specific clinical and radiographic criteria. In addition, all patients underwent Sanger DNA sequencing analysis of all coding sequences (and the immediate flanking intronic sequences) of the PTHR1 gene.

Results

Of these patients, 23 exhibited a heterozygous pathogenic mutation in the PTHR1 gene (PTHR1-mutation carriers), while molecular genetic analysis revealed nosequence alteration in the other 13 patients (non-PTHR1-mutation carriers). Relevant family histories were obtained from 5 patients in the carrier group; hence, this group included a total of 13 familial and 10 simplex cases. The group of noncarriers revealed no relevant family histories. All patients in the carrier group met six of the clinical and radiographic criteria explored in this study: (1) posterior teeth more often affected; (2) eruption disturbance of an anterior tooth in association with additional posterior-teeth involvement; (3) affected teeth resorbing the alveolar bone located coronal to them; (4) involvement of both deciduous and permanent teeth; (5) impaired vertical alveolar-process growth; and (6) severe subsequent finding of posterior open bite. None of the analyzed criteria were, by contrast, met by all patients in the noncarrier group. All patients in the carrier group could be assigned to one of three classifications indicating the extent of eruption disturbance, whereas 4 of the 13 noncarriers presented none of these three patterns. The clinical and radiographic criteria employed in this study would have correctly identified 10 of the 13 PFE patients in the noncarrier group as possessing no detectable PTHR1 mutation.

Conclusion

The evaluation of clinical and radiographic characteristics can heighten the specificity of ruling out suspected PTHR1 involvement in PFE patients. A hereditary element of PTHR1-associated PFE is clearly identifiable. More studies with more patients are needed to optimize the sensitivity of this preliminary approach on the differential identification of PTHR1-mutation carriers versus noncarriers by multivariate analysis.

Zusammenfassung

Hintergrund

Die primäre Durchbruchsstörung (PFE) mit pathogenen Mutationen im PTHR1-Gen ist charakterisiert durch zahlreiche klinische Symptome in Kombination mit einem schwergradig lateral offenen Biss. Varianten von Durchbruchsstörungen mit ähnlichem Phänotyp, doch ohne Nachweis einer pathogenen PTHR1-Mutation, existieren ebenfalls. Ziel unserer Studie war daher zu untersuchen, ob anhand klinischer und röntgenologischer Befunde eine Unterscheidung möglich ist zwischen PTHR1-Mutationsträgern und solchen, die keine Mutation im PTH1R-Gen aufweisen.

Patienten und Methodik

Sechsunddreißig Patienten mit der Verdachtsdiagnose PFE wurden eingeschlossen. Eine klinische/radiologische Analyse erfolgte anhand von vorab definierten Parametern. Zusätzlich erfolgte bei allen Patienten eine DNA-Sanger-Sequenzierung aller kodierenden Sequenzen sowie der direkt angrenzenden intronischen Bereiche des PTHR1-Gens.

Ergebnisse

Dreiundzwanzig Patienten wiesen eine heterozygote pathogene Mutation im PTHR-1-Gen auf (PTHR1-Mutationsträger), bei 13 konnte der molekulargenetische Nachweis einer pathologischen Sequenzveränderung nicht erbracht werden (Nicht-PTHR1-Mutationsträger). Eine positive Familienanamnese konnte in der Gruppe der PTHR1-Mutationsträger bei 5 Patienten erhoben werden. Damit umfasst diese Gruppe 13 familiäre Fälle und 10 Simplexfälle. In der Gruppe der Nicht-PTHR1-Mutationsträger war bei keinem Patienten eine positive Familiengeschichte nachzuweisen. PTHR1-Mutationsträger wiesen eine völlige Übereinstimmung bei 6 klinischen/radiologischen Parametern auf: 1) posteriore Zähne sind häufiger betroffen, 2) weist ein anterior gelegener Zahn eine Durchbruchsstörung auf, so sind auch die posterioren Zähne betroffen, 3) betroffene Zähne resorbieren den koronal gelegenen Alveolarknochen, 4) sowohl Milch- als auch bleibende Zähne sind betroffen, 5) es existieren vertikale Wachstumsbeeinträchtigungen des Alveolarfortsatzes und 6) es resultiert ein schwergradig lateral offener Biss. Im Gegensatz dazu traf bei den Nicht-PTHR1-Mutationsträgern keiner der untersuchten Parameter vollständig zu. Im Hinblick auf das Ausmaß der Durchbruchsstörung ließen sich alle PTHR1-Mutationsträger einem von 3 Durchbruchsmustertypen zuordnen, bei den Nicht-PTHR1-Mutationsträgern waren 4 von 13 nicht klassifizierbar. Anhand der erarbeiteten Parameter können 10 von 13 der Nicht-PTHR1-Mutationsträger als nicht betroffen eingestuft werden.

Schlussfolgerung

Die Analyse klinischer und radiologischer Parameter erhöht die Spezifität, mögliche PTHR1-assoziierte Risikopatienten als nicht betroffen zu klassifizieren. Eine hereditäre Komponente bei PTHR1-assoziierter PFE ist deutlich erkennbar. Weitere Untersuchungen mit einem größeren Patientengut sind notwendig, um über multivariate Analysen die Sensitivität einer vorgeschalteten Differenzialdiagnostik bei PTHR1-Mutationsträgern gegenüber Nicht-PTHR1-Mutationsträgern zu erhöhen.