Filaggrin und Hautbarriere

Zusammenfassung

Profilaggrin stellt ein Schlüsselprotein in der Hornschicht der Haut dar. Während der Differenzierung der Keratinozyten wird es proteolytisch in 10–12 Filaggrin-Monomere gespalten, die für die Bündelung der Keratinintermediärfilamente zu Makrofibrillen sorgen. Dies führt zu einer Verdichtung der Keratinozyten und deren Transformation zu Korneozyten. Nachfolgend werden die Filaggrinpeptide zu hydrophilen Aminosäuren und deren Metaboliten abgebaut, die für die Wasserbindung und Flexibilität des Stratum corneum von großer Bedeutung sind. Erst in den letzten Jahren gelang die Sequenzierung des hochkomplexen Profilaggrin-Gens. Dabei konnten eine Reihe sogenannter Nullmutationen identifiziert werden, von denen zwei (R501X und 2282del4) mit einer Trägerfrequenz von ungefähr 8% in der europäischen Bevölkerung relativ häufig sind. Diese Mutationen führen zu einer verminderten oder fehlenden Produktion von Filaggrin. Im homozygoten Zustand verursachen sie die seltene monogene Verhornungsstörung Ichthyosis vulgaris, bei Vorliegen nur eines Defektallels zeigt sich eine ichthyosiforme Hauttrockenheit, die einen außergewöhnlich starken Risikofaktor für die Entwicklung eines atopischen Ekzems darstellt. Ein erblich bedingter Mangel an Filaggrin prädisponiert dabei vor allem zu schweren sich früh manifestierenden Formen des atopischen Ekzems mit allergischen Sensibilisierungen, hohem Gesamt-IgE und begleitendem Asthma. Darüber hinaus scheint die durch ein Filaggrin-Defizit hervorgerufene Barrierestörung auch das Risiko der Entwicklung allergischer und chronisch-irritativer Kontaktekzeme zu erhöhen.

Diese Erkenntnisse aus der Molekulargenetik stellen einen Durchbruch in der Erforschung der Ursachen des atopischen Ekzems dar und haben die Barrierestörung der Haut in das Zentrum pathophysiologischer Konzepte gerückt. Durch den Einsatz moderner molekulargenetischer Methoden hofft man, in naher Zukunft weitere bislang unbekannte Krankheitsgene für allergische Erkrankungen zu entdecken.

Summary

Profilaggrin is a key protein in the cornified layer of the skin. During differentiation of keratinocytes it is proteolytically cleaved into 10–12 filaggrin monomers, which aid in packing keratin intermediate filaments into macrofibril bundles leading to compaction of the keratinocytes into corneocytes. Thereafter they are released from the filaments and progressively degraded into hygroscopic amino acids and derivatives of amino acids which are believed to function as “natural moisturizers” of the skin.

Only recently sequencing of the highly complex filaggrin gene succeeded. Thereby a number of so-called loss-of-function mutations were identified, two of which (R501X and 2282del4) show a relatively high carrier frequency of approximately 8% in the European population. These mutations lead to a diminished or absent production of biologically active filaggrin. In the homozygous state they cause the rare monogenic cornification disorder ichthyosis vulgaris, whereas the presence of only one defect allele causes an ichthyosiform xerosis, which constitutes a remarkably strong risk factor for the development of atopic eczema. Filaggrin haploinsufficiency in particular predisposes to severe and early-onset forms of eczema with allergic sensitizations, elevated total IgE levels and concomitant asthma. Moreover, the barrier disruption caused by filaggrin insufficiency seems to increase the risk for the development of allergic and chronic irritative contact eczema.

These findings from molecular genetics are a major breakthrough in eczema research and have placed the impaired skin barrier into the focus of pathophysiological concepts. Hopefully, with the application of up-to-date molecular genetic methodsadditional yet unknown risk genes for allergic diseases will be discovered in the future.