Lipid lowering and beyond: Results from the CARE study on lipoproteins and inflammation

Abstract

The plasma LDL concentration is firmly established as a cause of coronary heart disease. However, the efficacy of LDL lowering may reach a limit when it is brought well below average during treatment. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial compared pravastatin and placebo in patients who had experienced myocardial infarction who had average concentrations of total cholesterol <240 mg/dl (baseline mean 209 mg/dl) and LDL cholesterol (LDL) 115 to 174 mg/dl (mean 139 mg/dl).

Pravastatin reduced coronary death or recurrent myocardial infarction by 24%. In multivariate analysis, the LDL concentration achieved during follow-up was a significant predictor of the coronary event rate. The relationship was nonlinear since the coronary event rate declined as LDL decreased during follow-up from 174 to approximately 125 mg/dl, but no further decline was seen in the LDL range from 125 to 71 mg/dl.

A major ongoing effort in the CARE trial concerns the identification of non-LDL mediated mechanisms of coronary events. Chronic low-grade inflammation has recently been identified as an important new risk factor for coronary artery disease. Two markers of inflammation, C-reactive protein (CRP) and serum amyloid A (SAA), were measured in patients in the CARE trial who suffered a recurrent myocardial infarction or coronary death and in those who did not have these recurrent events. Levels of both inflammatory markers were significantly higher among post-myocardial infarction patients who subsequently developed recurrent coronary events. This association was significant in the patients who were treated with placebo but not in those in the pravastatin group.

In conclusion, attaining an LDL of <125 mg/dl may be sufficient treatment of LDL concentrations, removing the adverse effect of LDL on coronary events. These findings also raise the possibility that the efficacy of pravastatin may partly result from anti-inflammatory as well as lipid lowering properties.

Zusammenfassung

Erhöhte Plasma-LDL-Cholesterinspiegel sind für das Entstehung der koronaren Herzerankung verantwortlich. Der Nutzen einer notwendigen LDL-Senkung scheint an eine Grenze zu stoßen, wenn es unter Therapie zu sehr niedrigen Spiegeln kommt. Die Cholesterol And Recurrent Events- (CARE-) Studie verglich den Nutzen einer Lipidsenkung mit Pravastatin gegenüber Plazebo bei Patienten, die einen Herzinfarkt durchgemacht hatten und dabei einen mittleren Cholesterinspiegel von weniger als 240 mg/dl (Mittelwert 209 mg/dl) und einen LDL-Cholesterinspiegel zwischen 115 bis 174 mg/dl (Mittelwert 139 mg/dl) aufwiesen. Die Behandlung mit Pravastatin war in der Lage, die Zahl der Ereignisse von Herztod sowie erneutem Myokardinfarkt um 24% zu verringern. Der mittlere LDL-Spiegel über eine Behandlungsdauer von fünf Jahren konnte die Rate an koronaren Ereignisen vorhersagen, die Beziehung war jedoch nicht linear. Durch eine multivariate Datenanalyse wurde nachgewiesen, daß der erzielte LDL-Spiegel während der Studie in der Lage war, die Rate an koronaren Ereignissen mit hoher Signifikanz vorauszusagen (p=0,007). Dagegen zeigte das Ausmaß der erreichten LDL-Senkung keine signifikante Beziehung zum Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse— weder als absolute Senkung (p=0,97), noch als prozentuale Senkung (p=0,76). Die kardiovaskuläre Ereignisrate fiel durch die Senkung des LDL-Spiegels während der Beobachtungszeit, wenn das LDL in einem Bereich von 174 bis etwa 125 mg/dl gesenkt wurde. Dagegen war bei LDL-Werten zwischen 125 und 71 mg/dl kein weiterer Nutzen einer LDL-Senkung zu sehen. Eine multivariate Analyse zeigte für die Triglyceride eine schwache, aber signifikante Beziehung mit dem Auftreten kardiovaskulärer, Ereignise. Eine Beziehung für das HDL-Cholesterin ließ sich im Rahmen der CARE-Studie dagegen nicht nachweisen. Es ist ein Anliegen der CARE-Studie, neue Mechanismen, seien es lipidbezogene oder lipidunabhängige Mechanismen, zu identifizieren, die möglicherweise eine koronare Herzerkrankung beeinflussen können. Chronische Entzündungsreaktionen konnten vor kurzem als neue, wesentliche Risikofaktoren für die koronare Herzerkrankung identifiziert werden. Zwei Entzündungsmarker, das C-reaktive Protein (CRP) und Serumamyloid A (SAA) wurden bei Patienten der CARE-Studie gemessen, die einen erneuten Myokardinfarkt erlitten hatten oder an einem plötzlichen Herztod verstorben waren. Als Kontrollgruppe wurden diese Parameter bei Patienten bestimmt, die kein kardiovaskuläres Ereignis hatten. Bei den Patienten, die im Laufe der Studie ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis entwickelt hatten, waren beide Entzündungsmarker signifikant erhöht. Diese Beziehung war bei den Probanden unter Plazebo signifikant (RR=2,11, p<0,05). Dagegen zeigte sich bei den Personen aus der Pravastatingruppe keine signifikante Beziehung zwischen Entzündungsparametern und dem Auftreten eines erneuten kardiovaskulären Ereignisses (RR=1,29, p=0,5). Zudem hatten die Patienten mit hohem CRP und SAA (oberste 10%) im Vergleich zu den Studienteilnehmern ohne CRP-bzw. SAA-Erhöhung ein besonders hohes Risiko für ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis (2,8fach, p=0,007). Durch die Therapie mit Pravastatin konnte in der Gruppe mit hohen Entzündungsmarkern eine Risikoreduktion von 54% erreicht werden. Dagegen konnte in der Gruppe ohne Entzündungsmarker lediglich eine Risikoreduktion von 25% erzielt werden.

Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß ein LDL-Cholesterinspiegel unter 125 mg/dl ausreichend sein dürfte, um atherogene Effekte des LDL-Cholesterins für ein erneutes kardiovaskuläres Ereignis zu reduzieren. Diese Befunde werfen die Frage auf, ob Pravastatin—zumindest zum Teil — neben den rein lipidsenkenden Effekten auch noch über anti-inflammatorische Eigenschaften verfügt.