Incidence and classification of adverse reactions to plasma substitutes

Summary

Anaphylactoid reactions have been observed after the infusion of all of the presently available colloid volume substitutes (plasma proteins, dextran, gelatin and hydroxyethyl starch (HES)). The clinical symptoms range from mild reactions with skin manifestation only to severe and life-threatening complications (shock, cardiac and/or respiratory arrest). Fatalities have been reported. The classification of the clinical symptoms into 4 grades of severity (I=skin reaction; IV=cardiac and/or respiratory arrest) proved to be very valuable. A critical review of the literature dealing with the incidence of these complications reveals divergent results: The reported incidences vary between 0.0004% in a retrospective study and 30.0% in a randomized clinical trial. Further analysis of these data shows an inverse relationship between the number of infusions registered and the frequency of adverse reactions reported. This can partly be explained by a more complete examination of the patients in prospective randomized trials with small numbers of patients. Mild reactions (grade I) might partly be missed in larger studies. In contrast, severe — or fatal — reactions are registered rarely in randomized trials. However, information about these complications is of highest interest for the clinicians. In a prospective multicentre study registering adverse reactions only we obtained the following incidences per number of infusion units delivered (total 200, 906): Plasma Protein: 0.014% (85, 630 units), dextran: 0.032% (85, 882 units), gelatin: 0.115% (12, 989 units), HES: 0.085% (16, 405 units).

Based on the experience of this study and a critical review of the literature we conclude that future studies should register the number of adverse reactions together with the number of infusions tolerated by single protocols for each application. This type of “prospective drug monitoring” is advised as a method to obtain informations about the incidence and the natural course of severe adverse reactions.

Zusammenfassung

Anaphylaktoide Reaktionen sind nach Infusion aller derzeit verfügbaren kollidalen Volumenersatzmittel (Plasmaproteine, Dextran, Gelatine, Hydroxyäthylstärke (HÄS)) beschrieben worden. Die klinischen Symptome reichen von milden Reaktionen bis zu lebensbedrohlichen Komplikationen (Schock, Herz- und/oder Atemstillstand). Todesfälle wurden berichtet. Eine Klässifizierung dieser Symptomatik in 4 Schweregrade (I=Hautreaktionen; IV=Herz- und/oder Atemstillstand) hat sich bewährt. Eine kritische Übersicht der Literatur zum Problem der Häufigkeit dieser Komplikationen ergab divergente Ergebnisse: Die angegebenen Zahlen schwanken zwischen 0,0004% in einer retrospektiven Studie bis 30,0% in einem randomisierten klinischen Versuch. Die Analyse der verschiedenen Studien zeigt, daß in der Regel die ermittelten Inzidenzen umso größer werden, je kleiner das beobachtete Patientenkollektiv ist. Dies ist hauptsächlich auf eine genauere Beobachtung der Patienten in randomisierten Studien bei kleinen Patientengruppen zurückzuführen. Leichte Reaktionen können bei großen Studien u.U. übersehen werden. Andererseits werden lebensbedrohliche Reaktionen selten innerhalb von randomisierten Studien berichtet. Gerade diese Komplikationen sind jedoch von eminentem praktisch-klinischem Interesse. In einer prospektiven, multizentrischen Studie, die die aufgeführten Nebenwirkungen allein registrierte, beobachteten wir folgende Inzidenzen (berechnet pro Anzahl angegebener Infusionseinheiten bei insgesamt 200 906 Infusionen): Plasmaproteine 0,014% (85 630 Infusionseinheiten), Dextran 0,032% (85 882 Infusionseinheiten), Gelatine: 0,115% (12 989 Infusionseinheiten), Hydroxyäthylstärke (HÄS) 0,085% (16 405 Infusionseinheiten).

Auf Grund der Erfahrungen mit dieser Studie und der Druchsicht der Literatur kommen wir zu dem Schluß, daß in zukünftigen Studien zur Berechnung der Nebenwirkungshäufigkeit die Anzahl der Nebenwirkungen zusammen mit der Anzahl der tolerierten Infusionen durch einzelne Protokolle für jede Applikation registriert werden sollte. Diese Art von „prospective drug monitoring“ scheint uns ein praktikabler Weg, um aussagekräftige Informationen über die Häufigkeit und den Verlauf von schweren Arzneimittelnebenwirkungen zu gewinnen.