Effects of verapamil on P-R-intervals in relation to verapamil plasma levels following single i.v. and oral administration and during chronic treatment

Zusammenfassung

Sowohl nach intravenöser und oraler Einzelgabe als auch während chronischer oraler Behandlung mit Verapamil ließ sich eine signifikante Beziehung zwischen Verapamil-Plasmakonzentration und der Wirkung auf die PQ-Zeit feststellen. Nach intravenöser Verabreichung fand sich eine lineare Beziehung zwischen Verapamil-Plasmaspiegel und Δ PQ (y=x (0,74) + 1,8), wobei die Variation der Steilheit der Konzentrationswirkungsbeziehung nur geringe interindividuelle Unterschiede aufwies. (Variationscoeffizient 18,7%; 0,71–1,10). Die Steilheit der nach oraler Gabe beobachteten Plasmakonzentrationswirkungsbeziehung (y=x (0,33)−3,0) unterschied sich statistisch signifikant (p<0,05) von der Steilheit der intravenösen Konzentrationswirkungsbeziehung. Erhebliche interindividuelle Schwankungen in der Steilheit dieser Konzentrationswirkungsbeziehung wurden nach oraler Gabe beobachtet (Bereich 0,13–0,47). Im Mittel waren nach oraler Gabe 2–3mal höhere Verapamil-Plasmaspiegel notwendig, um die gleiche Zunahme der PQ-Zeit wie nach intravenöser Applikation zu erzielen. Die plausibelste Erklärung für diese Unterschiede in der Steilheit der Plasmakonzentrations-wirkungsbeziehung dürfte in einem stereo-selektiven Firstpass Metabolismus nach oraler Gabe zu suchen sein. Da nach oraler Applikation die Steilheit der Plasmaspiegelwirkungsbeziehung wesentlich flacher als nach intravenöser Applikation verläuft, muß man annehmen, daß das pharmakologisch wesentlich wirksamere L-Isomer einen wesentlich stärkeren First-Pass Metabolismus als das D-Isomer unterliegt.

Summary

A close relationship between verapamil plasma concentration and effect on P–R interval could be established both after single i.v. and oral administration and during chronic oral treatment. After i.v. administration a linear relationship between verapamil plasma concentration and Δ P–R (y=x (0.74)+1.8) with a small between subject variation in the slope of the regression (%coefficient of variation 18.7, range 0.71–1.10) was observed. The slope of the oral plasma concentration response regression (y=x (0.33)−3.0) was statistically significantly (p<0.05) less than the slope of the i.v. plasma level response regression. Interindividual variation in the slope was most pronounced (range 0.13 to 0.47). On average two to three times higher verapamil plasma levels were required after oral administration in order to produce the same increase in Δ PR as after intravenous administration. The most plausible explanation for the different slopes of the plasma level response regression seems to be stereo-selective presystemic elimination. Since after oral administration the plasma level response curve is less steep than after i.v. administration this indicates that the more active l-isomer is preferentially metabolized during hepatic first-pass metabolism.