Fehlende Toleranz bei chronischer Anwendung von kontrolliert-freigesetztem Isosorbid-5-Mononitrat

Zusammenfassung

An Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) wurde die Wirkung einer kontrolliert freisetzenden Formulierung von Isosorbid-5-Mononitrat (IS-5-MN) untersucht. Ziel der Studie war der Wirkungsvergleich des Arzneimittels zwischen akuter und chronischer Anwendung anhand von Ischämiezeichen. Um eine Toleranzentwicklung festzustellen, wurden veschiedene Parameter für die Ischämie beobachtet: EKG-Zeichen, klinische Parameter und linksventrikuläre Funktion. Fünfzehn Patienten mit angiographisch gesicherter KHK wurden mittels 12-Kanal-Belastungs-EKG vor, 2 Std und 4 Std nach der ersten Dosierung und nach 10 Tagen einmal täglicher Anwendung von 60 mg IS-5-MN (Coleb-Duriles®) untersucht. Nach 7 Tagen wurden drei Radionuklidventrikulographien (Kontrolle, 2 Std nach Nitratgabe und 2 Std nach Gabe von 75 mg Gallopamil) durchgeführt. Die Plasmakonzentrationen von IS-5-MN wurden vor jedem Belastungstest bestimmt. Die Ergebnisse zeigten eine Verminderung der Summe der ST-Streckensenkung am ersten Tage von 0,59 mV auf 0,29 mV nach 2 Std (ns) und nach 4 Std (P < 0,05) und von 0,48 mV auf 0,32 mV (P < 0,05) und 0,31 mV (ns) nach 10 Tagen. Der Schweregrad der ektanginösen Beschwerden war um etwa 50% verringert. Die Wirkung auf die Belastungsdauer und die Zeit bis zum Auftreten einer ST-Streckensenkung von mehr als 0,1 mV verblieb nach 10 Tagen unverändert, während der Effekt auf den Blutdruck, die Herzfrequenz und die Zeit bis zum Einsetzen der Angina vermindert war. Vor der Therapie änderte sich das Verhältnis zwischen Schlagvolumen und enddiastolischem Volumen (Auswurffraktion, EF) zwischen Ruhebedingungen und Belastung im Mittel um −5,9%. Dieser Wert war nach Nitratgabe auf −1,9% (P < 0,05) reduziert, während sogar ein Anstieg von + 1,4% nach Gallopamilgabe gesehen wurde (P < 0,01). Die Analyse der regionalen Herzwandbewegung ergab eine funktionelle Verbesserung vor allem in den ischämischen Segmenten des linken Ventrikels. Die Plasmakonzentrationen von IS-5-MN betrugen am ersten Behandlungstage 14,7, 317 und 359 ng/ml und nach 7 Tagen 94,2, 432 und 408 ng/ml. Nach 10 Tagen Therapie wurden Werte von 104, 420 und 420 ng/ml gemessen. Aus diesen Ergebnissen folgern wir, daß sich die ST-Streckensenkung und die Angina pectoris durch Gabe von 60 mg kontrolliert-freigesetztem IS-5-MN nach der ersten Dosierung und nach einmal täglicher Anwendung während 10 Tagen zu einem vergleichbaren Grad gebessert hatten. Die Analyse der globalen und regionalen Funktion nach 7 Tagen zeigte einen antiischämischen Effekt von IS-5-MN, wobei Gallopamil eine weitere Besserung hervorrief. Während der Therapie schwankten die Plasmakonzentrationen von IS-5-MN während 24 Std deutlich. Hierdurch wurde der Entwicklung einer Toleranz vorgebeugt. Die Plasmakonzentrationen 24 Std nach der letzten Nitratgabe scheinen dabei einen geringen antiischämischen Effekt zu bewirken.