Summary
In the rat, the pharmacokinetic behaviour of phenazone and aminophenazone (amidopyrine) is changed after administration of ethanol (3.2 ml/kg, p.o.). Urinary excretion studies show a biphasic effect on the elimination of certain metabolites formed by N-demethylation and C-hydroxylation.
There is a significant decrease of elimination of these metabolites during the first 5–6 hours after the administration of ethanol. This is followed by a compensatory increase after the ethanol has been metabolized. In contrast, elimination of unchanged phenazone remains unaffected during the first 5 hours after ethanol administration, but is increased later. Correspondingly, the blood level of unchanged phenazone initially shows no difference compared to control but decreases more slowly after ethanol administration. The blood level of the main metabolites of aminophenazone, determined as total aminoantipyrine, is diminished after ethanol and shows considerable delay in reaching its maximum. The observed changes in the pharmacokinetic behaviour of the drugs tested are due to reversible inhibition of microsomal N-demethylation and C-hydroxylation in the liver by ethanol. Such inhibition of microsomal drug metabolism by ethanol may alter the duration and intensity of action of certain drugs when they are given in combination with ethanol.
Similar content being viewed by others
Literatur
Braun, W., J. Hesse u. G. Malorny: Zur Bedeutung pH-abhängiger Diffusionsvorgänge für die Nierenfunktion. Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak.245, 457–470 (1963).
Brodie, B. B., and J. Axelrod: The fate of antipyrine in man. J. Pharmacol. exp. Ther.98, 97–104 (1950a).
— —: The fate of aminopyrine (Pyramidon) in man and methods for the estimation of aminopyrine and its metabolites in biological materials. J. Pharmacol. exp. Ther.99, 171–184 (1950b).
Bücher, Th., u. K. Redetzki: Eine spezifische photometrische Bestimmung von Äthylalkohol auf fermentativem Wege. Klin. Wschr.29, 615–616 (1951).
Butler, T. C.: Reduction and oxidation of chloral hydrate by isolated tissues in vitro. J. Pharmacol. exp. Ther.95, 360–362 (1949).
Cooper, D. Y., S. Levin, S. Narasimhulu, O. Rosenthal, and R. W. Estabrook: Photochemical action spectrum of the terminal oxidase of mixed function oxidase systems. Science147, 400–402 (1965).
Cooper, J. R., and P. J. Friedman: The enzymic oxidation of chloral hydrate to trichloroacetic acid. Biochem. Pharmacol.1, 76–82 (1958).
Coper, H., u. H. Selbach: Klassifikation sowie pharmakologische und klinische Grundlagen der Psychopharmakotherapie. Internist8, 313 (1967).
Dyke, H. B. van, and R. G. Ames: Alcohol diuresis. Acta endocr. (Kbh.)7, 110–121 (1951).
Editorial: Alcohol and barbiturates. Brit. Med. J.1953 1, 1269–1270.
Eggleton, M. G.: Urine acidity in alcohol diuresis in man. J. Physiol. (Lond.)104, 312–320 (1946).
Fischer, H. D., u. W. Oelssner: Der Einfluß von Barbituraten auf die Alkoholelimination bei Mäusen. Klin. Wschr.39, 1265 (1961).
Forney, R. B., and F. W. Hughes: Combined effects of alcohol and other drugs. Springfield, Ill.: Ch. C. Thomas 1968.
Gillette, J. R.: Metabolism of drugs and other foreign compounds by enzymatic mechanisms. Fortschr. Arzneimittelforsch.6, 11–74 (1963).
Goldberg, L.: Alcohol, CNS-active drugs and driving skill. IV. Internat. Kongreß der Internationalen Förderation für Hygiene und Präventivmedizin, Berichte Wien. Medizin. Akad. S. 369–371. Wien: 1965.
Graham, J. D. P.: Ethanol and the absorption of barbiturate. Toxicol. appl. Pharmacol.2, 14–22 (1960).
Halberkann, J., u. F. Fretwurst: Die Stoffwechselprodukte des Pyramidons und verwandter Verbindungen beim Menschen. Hoppe-Seylers Z. physiol. Chem.285, 97–127 (1950).
Kahn, B. S.: Amidopyrin bei Diabetes insipidus (Referat). Dtsch. med. Wschr.59, 1748 (1933).
Kaplan, H. L., N. C. Jain, R. B. Forney, and A. B. Richards: Chloral hydrateethanol interaction in the mouse and dog. Toxicol. appl. Pharmacol.14, 127 to 137 (1969).
Kielholz, P., L. Goldberg, J. Im. Obersteg, W. Pöldinger, A. Ramseyer u. P. Schmid: Fahrversuche zur Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit durch Alkohol, Tranquilizer und Hypnotika. Dtsch. med. Wschr.94, 301–306 (1969).
—, u. W. Pöldinger: Pharmaka, Drogenabhängigkeit und Verkehr. II. Schweiz. med. Wschr.97, 49–54 (1967).
Kopman, E., and F. W. Hughes: Potentiating effect of alcohol on tranquilizers and other central depressants. Arch. gen. Psychiat.1, 7–11 (1959).
Magnussen, M. P.: The effect of ethanol on the gastrointestinal absorption of drugs in the rat. Acta pharmacol. (Kbh.)26, 130–144 (1968).
Melville, K. J., G. E. Joron, and D. Douglas: Toxic and depressant effects of alcohol given orally in combination with Glutethimide or Secobarbital. Toxicol. appl. Pharmacol.9, 363–375 (1966).
Milne, M. D., B. H. Scribner, and M. A. Crawford: Non-ionic diffusion and the excretion of weak acids and bases. Amer. J. Med.24, 709–729 (1958).
Netter, K. J.: Prinzipien des Arzneimittel-Abbaus im Organismus. Arzneimittel-Forsch.12, 1042–1050 (1962).
Olszycka, L.: Étüde quantitative des phénomènes de synergie. Contribution á l'étude du mécanisme des phénomènes de potentialisation de Faction hypnotique chez le rat. C. R. Acad. Sci. (Paris)202, 1107–1109 (1936).
Ramsay, H., and H. B. Haag: The synergism between the barbiturates and ethylalcohol. J. Pharmacol. exp. Ther.88, 313–322 (1946).
Remmer, H.: The fate of drugs in the organism. Ann. Rev. Pharmacol.5, 405–428 (1965).
—, R. W. Estabrook, J. Schenkman, and H. Greim: Reaction of drugs with microsomal liver hydroxylase: its influence on drug action. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path.259, 98–115 (1968).
Rietbrock, N., K.-J. Freundt, and W. Herken: On methanol oxidation by microsomal enzymes. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path.260, 191 (1968).
Schleyer, F., u. U. Janitzki: Versuche über die Wirkung des Megaphens auf den Blutalkoholspiegel. Arch. int. Pharmacodyn.141, 254–261 (1963).
Schüppel, R.: Die N-Demethylierung am Phenazon (Antipyrin). Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path.255, 71 (1966).
—: Einfluß akuter Äthanoleinwirkung auf die N-Demethylierung zweier Arzneimittel bei der Ratte. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path.257, 60 (1967).
- Pharmakokmetische Untersuchungen an der alkoholisierten Ratte-Ein Beitrag zur Analyse der Kombinationswirkungen von Äthanol mit Arzneimitteln. Diss. Math.-Naturwiss. Fakultät, Univ. Tübingen (1968a).
- Alkoholgenuß bei Langzeitbehandlung-Toxikologische Probleme des Alltags. Referat Herbsttagung Deutsche Gesellschaft f. Verkehre-Medizin, Bad Oeynhausen, Nov. 1968 (1968b) (im Druck).
—: Alkohole als Inhibitoren der mikrosomalen N-Demethylierung in vitro. Nau-nyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path.264, 302–303 (1969a).
- Das Verhalten einiger Konjugationsreaktionen des Arznei-Stoffwechsel unter akuter Äthanolbelastung bei der Ratte. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak.265 (im Druck) (1969b).
Schüppel, R., J. Breyer, I. Streller u. K. Soehring: Weitere Untersuchungen zum Arzneistoffwechsel der Ratte unter Äthanolbelastung. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path.257, 329 (1967).
—, u. K. Soehring: Qualitative Untersuchungen über den Amidopyrinstoffwechsel beim Menschen. Pharm. Acta Helv.40, 105–124 (1965a).
— —: Vermehrte Ameisensäure-Ausscheidung: ein Maß für gesteigerte Demethylierungsvorgänge in vivo? Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak.251, 109 (1965b).
Seidel, G.: Verteilung von Pentobarbital, Barbital und Thiopental unter Äthanol. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path.257, 221–229 (1967).
—, u. K. Soehring: Zur Präge der Änderung der Blutalkoholwerte durch Medikamente. Arzneimittel-Forsch.15, 472–474 (1965).
Soehring, K., u. R. Schüppel: Wechselwirkungen zwischen Alkohol und Arzneimitteln. Dtsch. med. Wschr.91, 1892–1896 (1966).
—, u. H. G. Wolters: Pharmakologische Grundlagen der Wirkung von Arzneimitteln auf die Verkehrstüchtigkeit. Handbuch der Verkehrsmedizin, S. 854–883. Ed. K. Wagner u. H.-J. Wagner. Berlin-Heidelberg-New York: Springer 1968.
Tipton, D. L., V. C. Sutherland, T. N. Burbridge, and A. Simon: Effect of chlorpromazine on blood level af alcohol in rabbits. Amer. J. Physiol.200, 1007–1010 (1961).
Wagner, K., u. H.-J Wagner: Nil nocere-Die Gefahren einer medikamentösen Behandlung von alkoholbeeinflußten Unfallverletzten. Münch. med. Wschr.100, 1923–1925 (1958).
Whittlesey, P.: The effects of pentobarbital on the metabolism of ethylalcohol in dogs. Bull. Johns Hopk. Hosp.95, 81–88 (1954).
Zipf, H. F., u. J. Hamacher: Kombinationseffekte: 4. Mitteilung. Verkehrsmedizinische Probleme des Kombinationseffektes. Arzneimittel-Forsch.17, 70–79 (1967).
Author information
Authors and Affiliations
Rights and permissions
About this article
Cite this article
Schüppel, R. Hemmung der Hydroxylierung von Arzneimitteln in vivo unter Äthanolbelastung. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. 265, 156–169 (1969). https://doi.org/10.1007/BF00997148
Received:
Issue Date:
DOI: https://doi.org/10.1007/BF00997148