Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe durch Methylisoxazolcarbonsäuren

Summary

5-Methylisoxazole-3-carboxylic acid (5-MICA) and 3-methylisoxazole-5-carboxylic acid (3-MICA) are strong inhibitors of fatty acid mobilization, 5-MICA being somewhat more potent than 3-MICA. Low doses of 5-MICA (20 μg/kg s.c.) depress plasma levels of unesterified fatty acids (UFA) in rats and small concentrations (10⁻⁷ m) reduce lipolysis in adipose tissue of fasting rats in vitro. 5-MICA acts on triglyceride hydrolysis, because it affects the release of UFA and glycerol to an equal extent. The antilipolytic effect is not associated with an increased reesterification, as the ¹⁴C-incorporation from glucose-U-¹⁴C into triglyceride-glycerol is reduced. Other pathways of glucose metabolism, however, such as oxidation to CO₂ and fatty acid synthesis are stimulated. The incorporation of palmitate-1-¹⁴C into esterified fatty acids of isolated adipose tissue is also enhanced. Concentrations of 8·10⁻⁷ m 5-MICA totally prevent the lipolytic effects of caffeine and theophylline. On the other hand the lipolytic action of norepinephrine is only depressed to 70% by 8·10⁻⁵ m 5-MICA. The stronger inhibitory effect of 5-MICA on the lipolytic response evoked by a blockade of the phosphodiesterase suggests, that the antilipolytic action of 5-MICA could depend on an activation of the 3′,5′-AMP-phosphodiesterase.

Zusammenfassung

5-Methylisoxazol-3-carbonsäure (5-MICS) und 3-Methyl-isoxazol-5-carbonsäure (3-MICS) lösen eine starke Hemmung der Fettsäuremobilisation aus, wobei 5-MICS etwas wirksamer als 3-MICS ist. 5-MICS senkt den Plasmaspiegel der unveresterten Fettsäuren (UFS) in einer Dosis von 20 μg/kg s.c. und vermindert die Hungerlipolyse am Fettgewebe in vitro in einer Konzentration von 10⁻⁷ m. 5-MICS wirkt auf die Triglyceridspaltung im Fettgewebe, da nicht nur weniger UFS, sondern auch weniger Glycerin freigesetzt werden. Eine erhöhte Wiederveresterung von Fettsäuren ist nicht beteiligt, da der ¹⁴C-Einbau von Glucose-U¹⁴-C in das Triglycerid-Glycerin sogar etwas abnimmt. Andere Stoffwechselwege der Glucose, die Oxydation zu CO₂ und die Fettsäuresynthese werden dagegen durch 5-MICS gesteigert. Auch der Einbau von Palmitat-1-¹⁴C in die Fettsäureester des isolierten Fettgewebes nimmt zu. 5-MICS hebt die Coffein- und Theophyllinlipolyse in vitro schon in Konzentrationen von 8·10⁻⁷ m vollständig auf. Die Noradrenalinlipolyse wird jedoch durch 8·10⁻⁵ m 5-MICS nur um 70% reduziert. Der stärkere Effekt auf eine Lipolyse, die durch Phosphodiesterasehemmung ausgelöst wird, könnte ein Hinweis dafür sein, daß die antilipolytische Wirkung der 5-MICS auf einer Aktivierung der 3′,5′-AMP-Phosphodiesterase beruht.