Verbesserung der Resorption von Helveticosid und Helveticosol durch Substitution der Hydroxylwasserstoffe an der Digitoxose

Summary

The efficacy of several esters and ethers of Helveticosid and Helveticosol was assayed by intravenous and intraduodenal administration to cats and guinea-pigs.

1. In guinea-pigs, Helveticosol and its derivatives were approximately twice as active on intravenous infusion as the analogous derivatives of Helveticosid; in cats there was no significant difference. The monomethylethers Cymarin and Cymarol were equally or slightly more potent, all other derivatives were weaker than the original compound.

2. In guinea-pigs the lethal doses of some compounds on intraduodenal injection were equal to or even lower than those on intravenous infusion. This may partly be accounted for by a reduction of Helveticosid and its derivatives to the more potent Helveticosol analogues, partly by a hydrolysis of the esters, yielding compounds of higher activity.

3. On intraduodenal infusion in cats, all the investigated esters and ethers were more active than Helveticosid and Helveticosol. The relative enteral activity calculated from the ratio of the toxic doses on intravenous and intraduodenal infusion varied between 20 and 50%.

4. Due to a delayed absorption from the gastrointestinal tract, the toxic dose falls with a reduced speed of intraduodenal infusion. Assuming an exponential and complete absorption, the half time of absorption was calculated. For some of the compounds investigated, the speed of absorption was comparable to that of Digoxin and Digitoxin.

The difference between the relative enteral activities determined by comparing equiactive doses on enteral and parenteral administration and the percentages of the glycosides which are absorbed from the gastrointestinal tract is pointed out. The latter is of prime importance for obtaining reproducible effects after enteral administration.

Zusammenfassung

Es wurde die Wirksamkeit verschiedener Ester und Äther von Helveticosid und Helveticosol bei i.v. und intraduodenaler Zufuhr an Katzen und Meerschweinchen geprüft.

1. Bei i.v. Dauerinfusion waren Helveticosol und seine Derivate bei Meerschweinchen etwa doppelt so wirksam wie die analogen Helveticosidverbindungen. Bei der Katze bestand kein Unterschied. Die Monomethyläther Cymarin und Cymarol waren gleich oder sogar stärker wirksam, alle übrigen Derivate deutlich schwächer als die Ausgangssubstanzen.

2. Die tödlichen Dosen bei intraduodenaler Injektion lagen beim Meerschweinchen für einige Substanzen in gleicher Größenordnung oder niedriger als die Titer bei i.v. Infusion. Diese hohe enterale Wirksamkeit kann bei Helveticosid und seinen Derivaten durch eine Reduktion zu dem wirksameren Helveticosol, bei Estern außerdem durch eine Hydrolyse zu wirksameren Glykosiden vorgetäuscht werden.

3. Bei intraduodenaler Infusion an Katzen waren alle geprüften Ester und Äther wirksamer als Helveticosid und Helveticosol. Die aus dem Verhältnis der toxischen Dosen bei i.v. und intraduodenaler Infusion berechnete enterale Wirksamkeit lag zwischen 20 und 50%.

4. Unterschiede in der Dauer der intraduodenalen Infusion bei Katzen lassen sich berücksichtigen, wenn man von der theoretischen Annahme einer exponentiellen und vollständigen Resorption ausgeht und die Halbwertszeit für die Resorption berechnet. Die minimale Resorptionsgeschwindigkeit lag bei einigen Derivaten in gleicher Größenordnung wie bei Digoxin und Digitoxin.

Es wird auf den Unterschied zwischen der auf Grund der pharmakologischen Wirkung bestimmten relativen enteralen Wirksamkeit und der Resorptionsquote hingewiesen. Letztere ist für die Verläßlichkeit der therapeutischen Wirkung eines Glykosids bei oraler Gabe maßgebend.