Summary
The human salivary glands represent a functional system with manifold responsibilities and interactions to the organism. The major and minor salivary glands show a common construction schedule consisting of an acinar functional system for the production of an enzyme- and mucin-containing primary saliva and a ductal functional system with manifold secretory, resorptive and regulatory responsibilities for the transport and the definitive composition of the saliva. The cyclic AMP and calcium iones localized in the glandular acini have an exceptional importance for the course of the secretory process. The neurohormonal control of the salivary secretion results by adrenergic and cholinergic transmitter substances. Moreover the secretory process shows a daily cycle combined with morphological alterations of the glandular cells (so called circadian structures). The fluid secretion of the salivary duct system (the output of sodium-, potassium- and chlorine-iones) represents an active energy-consumed transport process which will be regulated by several factors (autonomic nervous system, quantity of perfusion, hydrostatic pressure in the blood capillaries, trans-epithelial active transport by ATP-consumed pump systems). The striated ducts are the functional most important sector of the duct system for a rapid fluid- and electrolyte excretion. The terminal axons of the postganglionic sympathic and parasympathic neurits are characterized by spindle-shaped enlargements (varicosities) which contain neurosecretory granules. In the region of the acinar and intercalated duct cells a direct synaptic contact exists for the stimulation transmission, in the course of which the terminal axon contacts immediately with the effector cell by penetration of the basement membrane. The salivary glands form a part of the stabil tissues with reversible postmitotic cells in regard of the tissue regeneration. Under pathological conditions (inflammations, impediment of secretion fluid, radiation effects etc.) metaplasias and proliferations of the duct system arise with development of indifferent duct formations analogous to the type of an embryonal salivary gland. The terminal zone between intercalated and striated ducts represents an indifferent zone with large regeneratory potency. A special behaviour shows the myoepithelial cells which are developed as well to the outside of primitive embryonic duct buds as differentiated intercalated and striated ducts. Morphologically three types of diseases can be classified in the salivary glands: sialadenosis, sialadenitis and tumours.
The sialadenosis is a “non-inflammatory disease of the salivary gland parenchyma, due to disorders in glandular metabolism and glandular secretion and usually associated with recurrent, painless bilateral enlargement of salivary glands, especially of the parotid”. Pathohistologically it is found an enlargement of the acini with filling of the cytoplasm by secretory granules. Ultrastructurally the alterations of the acinar cells correspond to a secretory stage characterized by a prolongated storage phase of the secretory granules as soon as an inhibition of protein synthesis and comparable to the findings after symphatolysis or food deprivation. The other ultrastructural changes (progressive transformations of myoepithelial cells, alterations of the vegetative nervous system) are reasons to believe that the sialadenosis represents a primary vegetative neuropathy with resulting disturbance of the secretory cycle.
In sialadenitis the following main types can be distinguished: 1. Bacterial sialadenitis, 2. Viral sialadenitis (Parotitis epidemica, Cytomegaly, Coxsackievirus infections), 3. Radiation sialadenitis, 4. Electrolyt sialadenitis, 5. Küttner's tumour of the submandibular gland and 6. Immunosialadenitis. The Küttner's tumor represents a progressive inflammation of the salivary ducts with distinct alterations of the duct epithelias, development of lymph follicles, atrophy of parenchyma and formation of a sclerosis or cirrhosis of the salivary glands. The inflammatory process proceeding in four section phases is formed particularly by immunopathological reactions. Within the scope of the immuno defense the salivary glands are a special secretory immunological system. The synthesis of the secretory component takes place in the striated ducts, the excretion in the duct lumens together with the immunoglobuline A. Experimentally an allergic sialadenitis of immuno complex type and an autoallergic sialadenitis can be produced. The importance of the “Myoepithelial sialadenitis” (Sjögren's syndrome) as an auto-immuno disease of the salivary glands based on morphological, serological and clinical findings. The morphological substrate is characterized by an extensive destruction of the glandular tissue with formation of myoepithelial islands. In the course of the disease alterations of the cell islands result with destruction of the cells of the intercalated ducts, proliferation of the myoepithelial cells, desintegration of the basement membrane and lymphocytic cell infiltration as soon as hyalinization. The inflammatory process must be distinguished to the epitheloid cellular sialadenitis in Heerfordt's syndrome differential diagnostically. In Sjögren's syndrome several observations are published about the development of malignant immunoblastic lymphomas in the last time.
In the salivary gland tumours four main categories — corresponding to the international classification of the W.H.O. — can be classified: adenomas, acinic cell tumours, mucoepidermoid tumours and carcinomas. Under 2 600 surgical specimens examinated in the salivary gland register from 1965 to 1974 1 067 tumour cases (41%) were found. 929 of these cases (87%) were epithelial tumours, 89 (8%) non-epithelial tumours (hemangiomas etc.) and 49 (5%) metastases or periglandular tumours. 71,5% of the epithelial tumours could be classified as benign (51,5% pleomorphic adenomas, 20% monomorphic adenomas), 28,5% as malignant (2,5% acinic cell tumours, 6% mucoepidermoid tumours, 20% carcinomas). For the carcinomas the following distribution of frequency was registrated: 6,5% adenoid cystic carcinomas, 2% other adenocarcinomas, 2% epidermoid carcinomas, 4% carcinomas in pleomorphic adenomas and 5,5% other carcinomas (salivary duct carcinomas, clear cell carcinomas, anaplastic carcinomas).
In regard of the cyto- and histogenesis a classification in two tumour groups is possible, namely in monomorphic and pleomorphic tumours. Monomorphic tumours are basal cell adenomas, onkocytomas, papillary cystadenolymphomas (Warthin's tumours), sebaceous gland tumours, clear cell tumours and acinic cell tumours. The morphological, especially ultrastructural characteristics are demonstrated. A subclassification of the pleomorphic adenomas is proposed which considers not only the differentiation of the epithelial cells (salivary duct and myoepithelial cells, epidermoid cells, basal cells etc.) but also the quality (mucoid, chondroid, hyaline, fibrous, fascicular) and quantity of the stroma. The classic type of the pleomorphic adenoma (type 1=30%) shows a colored epithelial cell picture and a mucoid stroma (quote to the complete tumour about 30–50%). The type 2 (55%) is stroma-rich (80% of the complete tumour) with predominant mucoid stroma structure (37,5%). The types 3 and 4 are stromapoor (20–30% quote of stroma) and particularly differentiated more monomorphic. As prototype of the tumour cells poorly differentiated duct and myoepithelial cells are considered (75–90% of all cell types). The ultrastructural signs are characterized. In regard of the malignancy three tumour types must be considered isolated: 1. Benign pleomorphic adenomas with metastases, 2. Primary malignant pleomorphic adenomas and 3. Carcinomas in pleomorphic adenomas. The characteristics of the other tumours with pleomorphic differentiation are presented. The localization of the tumours constitutes an important indication for the prognosis (higher percentage of malignant tumours in the submandibular gland than in the parotid gland). Observations of double or multiple tumours of the salivary glands are interesting for the pathogenesis and etiology. Experimentally salivary gland tumours can be produced by chemical cancerogens (cyclophosphamide, dimethylbenzanthracene), oncogenic viruses (Polyoma-virus, adeno-virus etc.) and radiation effects.
In infancy the diseases of the salivary glands show another spectrum as well in regard of the inflammations as the tumours. The acquirement of criterias for the prognosis and therapy, the analysis of interactions between salivary glands and immuno system as soon as the clarification of possible correlations between salivary glands, pancreas and endocrine system are main points of interest on the prospective research.
Zusammenfassung
Die Mundspeicheldrüsen des Menschen stellen ein funktionelles System mit vielfältigen Aufgaben und Wechselwirkungen zum Organismus dar. Die großen und kleinen Speicheldrüsen weisen ein gemeinsames Bauprinzip auf, welches aus einem acinären Funktionssystem zur Bildung eines enzym- und mucinhaltigen Primärspeichels und einem ductalen Funktionssystem mit vielfältigen sekretorischen, resorptiven und regulatorischen Aufgaben für den Transport und die endgültige Zusammensetzung des Speichels besteht. Das in den Drüsenacini lokalisierte cyclische AMP und Calcium-Ionen besitzen für den Ablauf des Sekretionsprozesses eine besondere Bedeutung. Die neurohormonale Steuerung der Speichelsekretion erfolgt durch adrenergische und cholinergische Überträgersubstanzen. Außerdem zeigt der Sekretionsprozeß eine Tagesrhythmik, die mit morphologischen Strukturveränderungen (sog. Circadianstrukturen) der Drüsenzellen einhergeht. Die Flüssigkeitssekretion im Speichelgangsystem (Abgabe von Natrium-, Kalium- und Chlor-Ionen) stellt einen aktiven, energieverbrauchenden Transportvorgang dar, welcher von mehreren Faktoren (autonomes Nervensystem, Durchblutungsgröße, hydrostatischer Druck in den Blutkapillaren, transepithelialer aktiver Stoffdurchtritt durch ATP-verbrauchende Pumpsysteme) gesteuert wird. Die Streifenstücke sind der funktionell wichtigste Abschnitt des Gangsystem für eine rasche Flüssigkeits- und Elektrolytausscheidung. Die terminalen Axone der postganglionären sympathischen und parasympathischen Neuriten sind durch spindelförmige Auftreibungen (Varicositäten) gekennzeichnet, welche Neurosekret-Granula enthalten. Im Bereich der Acinus- und Schaltstückzellen besteht ein unmittelbarer synaptischer Kontakt für die Reizübermittlung, wobei das terminale Axon unter Durchdringung der Basalmembran direkt mit der Effektorzelle in Verbindung tritt.
Die Speicheldrüsen gehören bezüglich der Gewebsregeneration zu den stabilen Geweben mit reversiblen postmitotischen Zellen. Unter pathologischen Bedingungen (Entzündungen, Sekretabflußbehinderung, Strahleneinwirkung u. a.) kommt es zu Metaplasien und Proliferationen des Gangsystems mit Ausbildung indifferenter Gangformationen vom Typus einer embryonalen Speicheldrüse. Die Grenzzone zwischen Schalt- und Streifenstücken stellt eine Indifferenzzone mit starker regeneratorischer Potenz dar. Ein besonderes Verhalten zeigen die Myoepithelzellen, die sowohl an der Außenseite primitiver embryonaler Gangknospen als auch differenzierten Schalt- und Streifenstücke entwickelt sind.
Morphologisch lassen sich in den Speicheldrüsen drei Krankheitsformen klassifizieren: Sialadenose, Sialadenitis und Tumoren.
Die Sialadenose ist eine „nicht-entzündliche, parenchymatöse Speicheldrüsenerkrankung, die auf Stoffwechsel- und Sekretionsstörungen des Drüsenparenchyms beruht und meist mit einer rezidivierenden, schmerzlosen doppelseitigen Speicheldrüsenschwellung, besonders der Parotis einhergeht“. Pathohistologisch findet sich eine Acinusvergrößerung mit Anfüllung des Cytoplasma durch Sekretgranula. Ultrastrukturell entsprechen die Veränderungen an den Drüsenacini einem Sekretionsstadium, das durch eine verlängerte Lagerungsphase der Sekretgranula und ein Sistieren der Proteinsynthese gekennzeichnet ist und experimentell mit Befunden nach Sympathicolyse oder Nahrungsentzug verglichen werden kann. Die übrigen ultrastrukturellen Veränderungen (regressive Umgestaltungen der Myoepithelzellen, Alterationen des vegetativen Nervensystems) sprechen dafür, daß bei der Sialadenose eine primäre vegetative Neuropathie mit einer daraus resultierenden Störung des Sekretionscyclus vorliegt.
Bei der Sialadenitis lassen sich folgende Hauptformen unterscheiden: 1. Bakterielle Sialadenitis, 2. Virus-Sialadenitis (Parotitis epidemica, Cytomegalie, Coxsackie-Virusinfektionen), 3. Strahlen-Sialadenitis, 4. Elektrolyt-Sialadenitis, 5. Küttner-Tumor der Submandibularis und 6. Immun-Sialadenitis. Beim Küttner-Tumor liegt eine progressive Speichelgangentzündung mit ausgeprägten Alterationen des Gangepithels, Ausbildung von Lymphfollikeln, Parenchymatrophie und Entwicklung einer Speicheldrüsensklerose oder Speicheldrüsencirrhose vor. Der in vier Teilphasen ablaufende Entzündungsprozeß wird durch immunpathologische Reaktionen mitgestaltet. Im Rahmen der Immunabwehr stellen die Speicheldrüsen ein spezielles sekretorisches immunologisches System dar. Die Synthese der sekretorischen Komponente erfolgt in den Streifenstücken, die Abgabe in die Ganglichtungen zusammen mit dem Immunglobulin A. Experimentell lassen sich eine allergische Sialadenitis vom Immunkomplextyp und eine autoallergische Sialadenitis erzeugen. Die Deutung der „Myoepithelialen Sialadenitis“ (Sjögren-Syndrom) als Auto-Immunkrankheit der Speicheldrüsen beruht auf morphologischen, serologischen und klinischen Befunden. Das morphologische Substrat ist durch eine weitgehende Zerstörung des Drüsengewebes unter Ausbildung von myoepithelialen Zellinseln gekennzeichnet. In den Zellinseln kommt es im Krankheitsablauf zu Strukturveränderungen mit Auflösung der Schaltstückzellen, Proliferation der Myoepithelzellen, Zerstörung der Basalmembran, lymphocytärer Zellinfiltration und Hyalinisierung. Differentialdiagnostisch muß dieser Entzündungsprozeß von der epithelopidzelligen Sialadenitis beim Heerfordt-Syndrom abgegrenzt werden. Beim Sjögren-Syndrom sind in letzter Zeit mehrere Beobachtungen über die Entwicklung von malignen immunoblastischen Lymphomen mitgeteilt worden.
Bei den Speicheldrüsentumoren lassen sich entsprechend der internationalen Klassifikation der WHO vier Hauptgruppen unterscheiden: Adenome, Acinuszelltumoren, Mucoepidermoidtumoren und Carcinome. Unter 2600 Operationspräparaten, die im Rahmen des Speicheldrüsen-Registers von 1965–1974 zur Untersuchung gelangten, befanden sich 1067 Tumorfälle (41%). Davon entfielen 929 Fälle (87%) auf die Gruppe der epithelialen Tumoren, 89 Fälle (8%) auf nicht-epitheliale Geschwülste (Haemangiome u. a.) und 49 Fälle (5%) auf Metastasen oder periglanduläre Tumoren. 71,5% der epithelialen Tumoren waren benigne (51,5% pleomorphe Adenome, 20% monomorphe Adenome), 28,5% maligne (2,5% Acinuszelltumoren, 6% Mucoepidermoidtumoren, 20% Carcinome). Für die Carcinome ergab sich folgende Häufigkeitsverteilung: 6,5% adenoidcystische Carcinome, 2% sonstige Adeno-Carcinome, 2% Plattenepithel-Carcinome, 4% Carcinome in pleomorphen Adenomen und 5,5% sonstige Carcinome (Speichelgang-Carcinome, hellzellige Carcinome, anaplastische Carcinome).
Nach der Cyto- und Histogenese läßt sich eine Klassifikation in zwei Tumorgruppen vornehmen, nämlich in monomorphe und pleomorphe Tumoren. Zu den monomorphen Tumoren gehören Basalzelladenome, Onkocytome, papilläre Cystadenolymphome (Warthin-Tumoren), Talgdrüsentumoren, hellzellige Tumoren und Acinuszelltumoren. Die morphologischen, insbesondere auch ultra-strukturellen Merkmale der einzelnen Tumoren werden dargelegt. Bei den pleomorphen Adenomen wird eine Subklassifikation vorgeschlagen, die sowohl die Differenzierung der Epithelzellen (Speichelgang- und Myoepithelzellen, Platten-epithelien, Basalzellen u. a.) als auch die Beschaffenheit (mucoid, chondroid, hyalin-fibrös, fasciculär) und Menge des Stromas berücksichtigt. Der klassische Typ des pleomorphen Adenoms (Typ 1=30%) zeigt ein buntes epitheliales Zellbild und besitzt ein mucoides Stroma (Anteil etwa 30–50% am Gesamttumor). Der Typ 2 (55%) ist stromareich (80% des Gesamttumors), wobei die mucoide Stromagestaltung (37,5%) überwiegt. Die Typen 3 und 4 sind stroma-arm (20–30% Stromaanteil) und stellenweise mehr monomorph differenziert. Als Prototyp der Tumorzellen sind wenig differenzierte Gang- und Myoepithelzellen anzusehen (75–90% aller Zellformen). Die ultrastrukturellen Merkmale werden dargelegt. Im Hinblick auf die Malignität müssen drei Tumorformen isoliert betracht werden: 1. Benigne pleomorphe Adenome mit Metastasen, 2. Primär maligne pleomorphe Adenome und 3. Carcinome in pleomorphen Adenomen. Die Charakteristica der sonstigen Tumoren mit pleomorpher Differenzierung (Mucoepidermoidtumoren, adenoid cystische Carcinome, Speichelgang-Carcinome u. a.) werden abgehandelt. Aus der Lokalisation ergeben sich wichtige Hinweise für die Prognose (höherer Prozentsatz an malignen Tumoren in der Submandibularis als in der Parotis). Beobachtungen über Doppel- oder Mehrfachtumoren im Bereich der Speicheldrüsen sind von Interesse für die Pathogenese und Ätiologie. Experimentell lassen sich Speicheldrüsentumoren durch chemische Cancerogene (Cyclophosphamid, Dimethylbenzanthrazen), onkogene Viren (Polyoma-Virus, Adeno-Viren u. a.) und Strahleneinwirkung erzeugen.
Im Kindesalter zeigen die Speicheldrüsenkrankheiten ein anderes Spektrum sowohl in Bezug auf die Entzündungen als auch Tumoren. Für die zukünftige Forschung stehen die Erarbeitung von Kriterien für die Prognose und Therapie, die Analyse der Wechselwirkungen zwischen Speicheldrüsen und Immunsystem sowie die Aufklärung möglicher Korrelationen zwischen Speicheldrüsen, Pankreas und endokrinem System im Mittelpunkt des Interesses.
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Mit Unterstützung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Speicheldrüsenregister)
Herrn Prof. Dr. H. Bredt zum 70. Geburtstag gewidmet
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Seifert, G., Donath, K. Die Morphologie der Speicheldrüsenerkrankungen. Arch Otorhinolaryngol 213, 111–208 (1976). https://doi.org/10.1007/BF00462777
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