Plasma concentrations of valproate during maintenance therapy in epileptic children

Summary

A total of 20 children with various types of epilepsy were treated with valproate, 11 with monotherapy and 9 with valproate in combination with phenobarbitone, phenytoin, or carbamazepine. Valproate was given either every 8 or 12 h. At least two different dose levels were tried in each patient. The pharmacokinetics of valproate during the interval between doses was determined using a gas chromatographic technique. The clinical effect of the treatment was assessed by interviewing the parents.

The plasma concentrations showed considerable fluctuation during the intervals between doses. The mean increase from pre-administration to peak level was 82% when the dose interval was 12 h, and 62% when it was 8 h. The mean plasma half-life of valproate, using a one-compartment model, was 10.9±1.3 h (mean±SD). The plasma half-life of valproate was decreased when the drug was combined with the other anti-epileptics. The calculated area under the concentration versus time curve was linearly related to dose, both in a single patient on four dose levels and when different patients were compared. The clinical effect of valproate monotherapy was best in patients with absences, usually good in myoclonus and less favourable in other types of epilepsy. For children with absences, the optimal dose range of valproate was between 20 and 40 mg/kg/24 h. In comparison, the myoclonic types of epilepsy needed a slightly higher dose level, between 30 and 60 mg/kg/24 h. In the latter group a “therapeutic window” seems to exist, since patients below and above the suggested dose levels were not well-controlled. Therapeutic monitoring of valproate does not appear meaningful when the drug is used as monotherapy. However, in combination therapy, determination of the plasma levels of all anti-convulsants used may be helpful. The large fluctuations of valproate during a dose interval must be taken into consideration when the clinical effects are analysed.

Zusammenfassung

Zwanzig Kinder mit verschiedenen Formen einer Epilepsie wurden mit Valproinat behandelt. 11 Kinder erhielten das Medikament als Monotherapie, während bei weiteren 9 Patienten Valproinat in Kombination mit Phenobarbital, Phenytoin oder Carbamazepin verabreicht wurde. Mindestens zwei verschiedene Dosisstufen wurden bei jedem Patienten getestet. Zur Bestimmung der Valproinat-Plasmakonzentrationen und der Pharmakokinetik während eines vollständigen Dosisintervalles wurde eine gaschromatografische Methode eingesetzt. Der klinische Erfolg der Behandlung wurde durch Befragen der Eltern bestimmt.

Die Valproinat-Plasmakonzentrationen wiesen während eines Dosisintervalles erhebliche Schwankungen auf. Betrug das Dosisintervall 12 h, so lag der Unterschied zwischen der Konzentration vor Medikamentengabe und der Maximalkonzentration im Durchschnitt bei 82%; bei einem Dosisintervall von 8 h fiel dieser Wert auf 62% ab.

Bei Verwendung eines Ein-Kompartimentmodelles war die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit 10.9±1.3 (S.D.) h. Bei Kombination mit anderen Substanzen sank dieser Wert ab.

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (AUC) zeigte eine lineare Korrelation zu der Dosis, sowohl bei einem einzelnen Patienten, der 4 verschiedene Dosisstufen erhalten hatte, wie auch bei einem Vergleich verschiedener Patienten. Die klinische Wirksamkeit des Valproinat war am besten bei der Behandlung von Absencen und Myoklonien, aber weniger günstig bei anderen Epilepsieformen. Bei Kindern mit Absencen erwies sich eine Valproinatdosis von 10–40 mg/kg/24 h als günstigste Dosis, während zur Therapie von Myoklonien in dieser Altersklasse etwas höhere Dosen, 30–60 mg/kg/24 h, eingesetzt werden sollten. Bei der Behandlung des letzten Krankheitsbildes scheint ein „therapeutischer Bereich“ für Valproinat zu existieren, da Patienten unterhalb und oberhalb der angegebenen Dosis sich als schlecht eingestellt erwiesen. Serumkonzentrationsbestimmungen im Sinne der Therapiekontrolle erscheinen bei Valproinat-Monotherapie nicht sinnovoll, während die Valproinatmessungen bei einer Kombinationstherapie eine gute Hilfe darstellen können.

Die starken Schwankungen der Valproinatkonzentrationen in den Dosisintervallen müssen bei der Beurteilung des klinischen Effektes in Betracht gezogen werden.