Über den Zusammenhang zwischen positiv inotroper Wirkung von Digitoxigenin, Kaliumflux und intracellulären Ionenkonzentrationen im Herzmuskel

Zusammenfassung

Der wirkungsmechanismus der Herzglykoside wird von einer Reihe von Untersuchern über eine Hemmung des aktiven Ionentransportes, bzw. eine Veränderung der intracellulären Kalium- und Natriumkonzentration, erklärt. Hierdurch würden Bedingungen geschaffen, die einen positiv inotropen Effekt zur Folge hätten.

Zur Prüfung dieser Vorstellung wurde an isolierten, elektrisch gereizten Meerschweinchenvorhöfen die Wirkung verschiedener Digitoxigeninkonzentrationen auf das Mechanogramm, den K-Influx und -Efflux, die intracellulären K-, Na-, Ca-, Cl-Konzentrationen und den Wassergehalt untersucht. Es wurden vorwiegend zwei Digitoxigeninkonzentrationen geprüft: 3 · 10⁻⁷ g/ml, nur positiv inotrop wirkend (= „therapeutische“ Konzentration) und 10⁻⁶ g/ml, kontrakturerzeugend (= „toxische“ Konzentration).

Die Kontrollvorhöfe zeigten während der zweistündigen Versuchsperiode keine Veränderungen der intracellulären K-, Na- und Ca-Konzentrationen. Ebenso blieb der K-Influx konstant, während der K-Efflux allmählich abnahm. Die Cl-Konzentration stieg leicht an, der Wassergehalt blieb unverändert.

Die therapeutische Digitoxigeninkonzentration hatte keinen Einfluß auf den K-Efflux, der K-Influx wurde vorübergehend sogar gesteigert. Eine Veränderung der intracellulären K-Konzentration ließ sich jedoch nicht feststellen. Die intracelluläre Na- und Ca-Konzentration wurde deutlich erniedrigt.

Die toxische Digitoxigeninkonzentration hemmte den K-Influx beträchtlich und steigerte den K-Efflux auf etwa das Doppelte. Dadurch wurde der intracelluläre K-Gehalt stark vermindert, während der Na-Gehalt entsprechend anstieg. Der Ca-Gehalt schien leicht gesteigert zu sein. Vorübergehend wurden während der positiv inotropen Phase der toxischen Digitoxigeninkonzentration gleiche Effekte auf die transmembranen K-Bewegungen und die intracellulären Ionenkonzentrationen beobachtet wie bei der therapeutischen Konzentration während der gesamten Einwirkungszeit (gesteigerter K-Influx, verminderte Na- und Ca-Konzentration). Die Cl-Konzentration und der Wassergehalt wurden durch die verschiedenen Digitoxigeninkonzentrationen nicht beeinflußt.

Aus den Befunden wird geschlossen, daß die positiv inotrope Wirkung des Digitoxigenins nicht auf eine Hemmung des aktiven Ionentransportes bzw. eine Verminderung des intracellulären K-Gehaltes zurückzuführen ist. Diese Effekte charakterisieren vielmehr nur die toxischen Erscheinungen bei anwendung dieser Substanz. Zur Klärung der unter dem Einfluß therapeutischer Digitoxigeninkonzentrationen erfolgten Verminderung des intracellulären Na- und Ca-Gehaltes sind weitere Untersuchungen erforderlich.

Summary

One of the common conceptions concerning the mode of action of the heart glycosides considers that these substances act through inhibition of the active ion transport, producing a decrease in intracellular potassium and an increase in intracellular sodium concentrations. It is assumed that, thereby, conditions are created which improve the contraction of the heart muscle.

This theory was tested by measuring the action of a “therapeutic” concentration (3 · 10⁻⁷ g/ml, producing only a positive inotropic effect) and a “toxic” concentration (10⁻⁶ g/ml, producing contracture) of digitoxigenin on isolated electrically stimulated guinea pig auricles. The mechanical activity, K influx and efflux, intracellular K, Na, Ca and Cl concentrations and the water content were determined.

During control experiments, the intracellular K, Na and Ca concentrations remained constant. The K influx was unchanged, while the K efflux gradually decreased. The Cl concentration increased slightly, and the water content was unaltered.

Therapeutic digitoxigenin concentrations had no effect on the K efflux. The K influx was initially increased, but an increase in the intracellular K concentration could not be measured. The intracellular Na and Ca concentrations decreased markedly.

Toxic digitoxigenin concentrations produced substantial inhibition in K influx, and a twofold increase in K efflux. The intracellular K concentration was thereby reduced, while the Na concentration increased correspondingly. The Ca concentration seemed to be increased. During the initial positive inotropic phase of the toxic digitoxigenin effect changes in transmembrane K movements and intracellular ion concentrations identical to those occuring after therapeutic concentrations were observed (increased K influx, decreased Na and Ca concentrations). The Cl concentration and the water content were not influenced by the variou digitoxigenin concentrations.

The results presented here indicate that the therapeutic, positive inotropic effect of digitoxigenin cannot be due to an alteration in the intracellular K concentration or to an influence on transmembrane K exchange. Such changes occur only after application of toxic digitoxigenin concentrations, and are most probably caused by inhibition of active ion transport and an increase in membrane permeability. The signifigance of the decrease in Na and Ca concentrations after thereapeutic digitoxigenin doses can only be determined after closer investigation with measurement of the Na and Ca fluxes under these conditions.