Expanded allogeneic stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn’s disease: a phase 3 randomised, double-blinded controlled trial

Résumé

Contexte

Les fistules anales complexes de maladie de Crohn sont difficiles à traiter. Les cellules souches allogéniques, avec expansion, dérivées du tissu adipeux (Cx601) sont une nouvelle approche thérapeutique prometteuse. Nous avons cherché à évaluer la sécurité et l’efficacité des Cx601 pour les fistules anales complexes réfractaires chez les patients ayant une maladie de Crohn.

Méthodes

Nous avons mené cette étude randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle et groupes parallèles, dans 49 hôpitaux de sept pays d’Europe et d’Israël, du 6 juillet 2012 au 27 juillet 2015. Les patients adultes (≥18 ans) ayant une maladie de Crohn et des fistules anales complexes résistantes au traitement médical, drainées, ont été assignés aléatoirement (1/1) selon une liste de randomisation préétablie à une injection intralésionnelle de 120 millions de cellules Cx601 ou 24 ml de solution salée (placebo), avec une stratification sur le traitement médical concomitant. Le traitement était administré par un chirurgien informé (non aveugle), avec un gastroentérologue et un radiologue en aveugle pour l’évaluation de l’effet thérapeutique. Le critère de jugement principal était la rémission combinée à 24 semaines (définie par une évaluation clinique de la fermeture de tous les orifices externes traités qui avaient été drainés au départ, et l’absence de collection >2 cm sur les trajets fistuleux traités confirmée par une IRM centralisée en aveugle). L’efficacité était évaluée en intention de traiter (ITT) et en ITT modifiée; la sécurité était évaluée dans la population dite de sécurité. Cette étude est enregistrée dans ClinicalTrials.gov, numéro NCT01541579.

Résultats

212 patients ont été assignés aléatoirement: 107 dans le groupe Cx601 et 105 dans le groupe placebo. Une proportion significativement supérieure de patients traités par Cx601 ont obtenu une rémission combinée par rapport aux patients sous placebo en ITT (53 sur 107 [50 %] vs 36 sur 105 [34 %]; différence 15,2 %; 97,5 % IC 0,2-30,3; p=0,024) et en ITT modifiée (53 sur 103 [51 %] vs 36 sur 101 [36 %]; 15,8 %; 0,5-31,2; p=0,021). Dix-huit (17 %) des 103 patients dans le groupe Cx601 contre 30 (29 %) sur 103 dans le groupe placebo ont eu un événement averse lié au traitement, dont les plus fréquents furent l’abcès anal (six dans le groupe Cx601 vs neuf dans le groupe placebo) et les douleurs anorectales (cinq vs neuf).

Interprétation

Le produit Cx601 est un traitement sûr et efficace pour les fistules anales complexes chez les patients ayant une maladie de Crohn n’ayant pas répondu aux traitements conventionnels et/ou biologiques.

Abstract

Background

Complex perianal fistulas in Crohn’s disease are challenging to treat. Allogeneic, expanded, adipose-derived stem cells (Cx601) are a promising new therapeutic approach. We aimed to assess the safety and efficacy of Cx601 for treatment-refractory complex perianal fistulas in patients with Crohn’s disease.

Methods

We did this randomised, double-blind, parallelgroup, placebo-controlled study at 49 hospitals in seven European countries and Israel from July 6, 2012, to July 27, 2015. Adult patients (≥18 years) with Crohn’s disease and treatment-refractory, draining complex perianal fistulas were randomly assigned (1:1) using a pre-established randomisation list to a single intralesional injection of 120 million Cx601 cells or 24 ml saline solution (placebo), with stratification according to concomitant baseline treatment. Treatment was administered by an unmasked surgeon, with a masked gastroenterologist and radiologist assessing the therapeutic effect. The primary endpoint was combined remission at week 24 (ie, clinical assessment of closure of all treated external openings that were draining at baseline, and absence of collections >2 cm of the treated perianal fistulas confirmed by masked central MRI). Efficacy was assessed in the intention-to-treat (ITT) and modified ITT populations; safety was assessed in the safety population. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01541579.

Findings

212 patients were randomly assigned: 107 to Cx601 and 105 to placebo. A significantly greater proportion of patients treated with Cx601 versus placebo achieved combined remission in the ITT (53 of 107 [50 %] vs 36 of 105 [34%]; difference 15,2 %, 97,5 % CI 0,2-30,3; p=0,024) and modified ITT populations (53 of 103 [51%] vs 36 of 101 [36 %]; 15,8%, 0,5-31,2; p=0,021). 18 (17%) of 103 patients in the Cx601 group versus 30 (29 %) of 103 in the placebo group experienced treatment-related adverse events, the most common of which were anal abscess (six in the Cx601 group vs nine in the placebo group) and proctalgia (five vs nine).

Interpretation

Cx601 is an effective and safe treatment for complex perianal fistulas in patients with Crohn’s disease who did not respond to conventional or biological treatments, or both.