Therapie des Typ-2-Diabetes

Anhang

Anamnese und klinische Untersuchungen

Die Anamnese und klinische Untersuchungen bei Menschen mit Typ-2-Diabetes sind in Tab. 6 dargestellt.

Tab. 6 Anamnese und klinische Untersuchungen bei Menschen mit Typ-2-Diabetes

Monitoring von Menschen mit Typ-2-Diabetes

Das Monitoring von Menschen mit Typ-2-Diabetes ist in Tab. 7 dargestellt.

Tab. 7 Monitoring von Menschen mit Typ-2-Diabetes

Körperliche Bewegung

Diese hat insbesondere für Menschen mit Typ-2-Diabetes bei regelmäßiger Durchführung einen hohen Stellenwert (Daten nach [1, 57, 58, 60, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127]).

Die Vorteile einer regelmäßigen körperlichen Aktivität sind in Tab. 8 dargestellt.

Tab. 8 Vorteile einer regelmäßigen körperlichen Aktivität

Das Stufenprogramm für körperliche Aktivität ist in Abb. 4 dargestellt.

Abb. 4

Stufenprogramm für körperliche Aktivität. (Daten nach [459])

Der Algorithmus zum Vorgehen beim Rauchen ist in Abb. 5 dargestellt.

Abb. 5

Algorithmus zum Vorgehen beim Rauchen. (Aus: Bundesärztekammer [BÄK], Kassenärztliche Bundesvereinigung [KBV], Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften [AWMF], Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung, 1. Auflage. Version 4. 2013, zuletzt geändert: November 2014. https://doi.org/10.6101/AZQ/000213 [rerif])

Kritische Darstellung der einzelnen antidiabetischen Pharmaka

Metformin

Aufgrund seiner guten Effektivität, den HbA_1c-Wert zu senken, des bekannten Sicherheitsprofils, der Zulassungsbedingungen mit anderen Substanzen mit positiven Effekten in kardiovaskulären Outcomestudien, der Hinweise auf seine möglicherweise positiven Effekte auf häufige Karzinome, der langen Erfahrung und der geringen Kosten ist Metformin weiterhin das Antidiabetikum der ersten Wahl zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes. Vorteilhaft sind zudem das geringe Hypoglykämierisiko (cave: gleichzeitiger Alkoholkonsum) und der vorteilhafte Effekt, das Gewicht leicht zu senken Die Indikation als Mono- und in Kombinationstherapie mit Metformin wurde aufgrund umfangreicher Publikationen im Februar 2017 erweitert [128]:

• Patienten können bis zu einer Nierenfunktionseinschränkung Grad 3b (eGFR bis 30 ml/min) mit Metformin behandelt werden, wenn keine anderen Kontraindikationen vorliegen.

• Maximale Tagesdosis ist 1000 mg (500-0-500 mg) bei einer eGFR von 30–44 ml/min Bei dieser eGFR sollte eine Metformintherapie möglichst nicht neu begonnen werden.

• Maximale Tagesdosis ist 2000 mg bei einer eGFR von 45–59 ml/min.

• Sicherheitshalber kann bei einer eGFR von 30–44 ml/min eine Dosisreduktion auf 500 mg täglich durchgeführt werden, da sich die eGFR gerade in diesem Bereich insbesondere bei älteren Menschen mit einer Exsikkose oder durch nierentoxische Pharmaka akut verschlechtern kann.

Für und Wider einer Metformintherapie bei der eGFR von 30–44 ml/min sollten dem Patienten unbedingt erläutert werden.

In der bevölkerungsbasierten großen Studie mit 75.413 Patienten des Geisinger-Health-Systems erfolgte eine Analyse aller Patienten in Bezug auf Hospitalisierung wegen einer Azidose. Es konnten 2335 Hospitalisierungen wegen einer Azidose im Zeitraum von 2004–2017 (mediane Follow-up-Zeit von 5,7 Jahren) gefunden werden. In diesem klinischen Real-World-Setting war Metformin im Vergleich zu anderen Antidiabetika (ausgenommen Insulin) nur dann mit einer Laktatazidose assoziiert, wenn die eGFR < 30 ml/min war [129].

Was klinische Endpunkte betrifft, ist die Datenlage trotz der häufigen Anwendung von Metformin nicht gesichert. Es finden sich positive Daten aus der UKPDS bei einer relativ kleinen Zahl übergewichtiger Patienten und aus mehreren kleinen Studien. In einer kürzlichen Metaanalyse wurden weder signifikante positive noch negative Effekte von Metformin auf kardiovaskuläre Endpunkte gefunden [130]; allerdings räumten die Autoren ein, dass auch für die Metaanalyse die Zahlen zu gering sind und eine große kontrollierte Studie nötig wäre (die sicherlich nicht zu erwarten ist), um die Frage zu klären. Entsprechend gibt es auch keine Hinweise für einen Vorteil von Metformin für eine bestimmte Kombinationstherapie im Hinblick auf kardiovaskuläre Endpunkte und Gesamtmortalität [130, 131, 132, 133]. Im Gegensatz zur NVL Typ-2-Diabetes und den aktuellen Konsensusstatements der ADA und EASD ersetzte die European Society of Cardiology in ihren Leitlinien die primäre Therapie mit Metformin durch SGLT-2-Hemmer und GLP-1-RA bei Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes und bereits arteriosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen, da es für Metformin bei diesem Kollektiv keine kardiovaskuläre Endpunktstudie gibt. Die ESC argumentierte, dass bei Patienten mit ASCVD usw. evidenzbasierte Therapiestrategien eingesetzt werden sollten (unabhängig/zusätzlich von/zu begleitenden glukosespiegelsenkenden Medikamenten). Daher sollte bei neudiagnostizierten oder „drug-naive“ Patienten ein Beginn der Behandlung mit GLP-1-RA oder SGLT-2-Hemmern (evtl. zugleich mit Metformin) erfolgen. Subanalysen von Endpunktstudien mit SGLT-2-Inhibitoren und/oder GLP-1-RA zeigten, dass die Einnahme von Metformin auf den kardioprotektiven Effekt dieser Substanzen keinen modulierenden Einfluss hat [134]. Entsprechend den Empfehlungen der NVL Typ-2-Diabetes [110] und dem ADA/EASD-Konsensus empfiehlt die DDG weiterhin, bei Verträglichkeit und Beachtung der Kontraindikationen für Metformin, mit Metformin als Primärtherapie zu beginnen und bei klinischer Indikation (manifeste kardiovaskuläre und renale Erkrankungen oder Patienten mit einem hohen kardialen oder kardiorenalen Risiko [Teil 1; Tab. 3 und 4]) frühzeitig/gleichzeitig eine Kombinationstherapie mit SGLT-2-Inhibitoren und/oder GLP1-RA zu starten. Eine aktuelle Metaanalyse zeigte, dass Metformin allein keinen signifikanten Vorteil gegenüber anderen glukosespiegelsenkenden Medikamenten oder Placebo in Hinblick auf mikrovaskuläre Komplikationen besitzt [135]. Bei einer medianen Beobachtungszeit von 21 Jahren fanden sich im Diabetes Prevention Program und der Diabetes Prevention Program Outcome Study keine positiven Effekte von Metformin auf Gesamt-, kardiovaskuläre und Krebssterblichkeit [135]. In Deutschland steht ein retardiertes Metforminpräparat (XR: „extended release“) zur Verfügung, das nur einmal, am besten abends, einzunehmen ist und daher offenbar mit einer besseren Verträglichkeit und Therapieadhärenz verbunden ist [136].

Metformin gewinnt derzeit aufgrund interessanter pleiotroper Effekte, die Änderungen des Epigenoms und der Genexpression beeinflussen und so potenziell protektiv u. a. gegen Karzinome wirken sollen, großes Interesse [137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148].

Eine aktuelle nationale prospektive Registerstudie aus Dänemark (Zeitraum 1997–2016) fand, dass eine präkonzeptionelle Metformintherapie bei Vätern mit einer signifikanten Häufung insbesondere von männlichen genitalen Geburtsfehlern assoziiert war. Eine Bestätigung aus anderen Ländern und insbesondere auch Daten zur Kausalität von diesen Defekten mit Metformin stehen aus [149].

Metformin und COVID-19

Eine Reihe von Analysen zeigte, dass bei Menschen mit Diabetes unter einer prästationären Metformintherapie eine stationär behandelte COVID-19-Infektion mit einer signifikant geringeren Mortalität assoziiert ist [150, 151, 152, 153]. Dies konnte in einer aktuellen Metaanalyse bestätigt werden, bei der eine signifikante Reduktion der „odds ratio“ für Mortalität bei COVID-19-Patienten mit Diabetes unter einer Therapie mit Metformin im Vergleich zu nicht mit Metformin Therapierten gefunden wurde: OR: 0,62; 95 %-KI: 0,43–0,89 [154]. In den Untersuchungen wurden die Confounder z. T. nicht oder nur unzureichend berücksichtigt. Solange keine kontrollierten Studien vorliegen, ist daher bei schwerkranken, mit COVID-19 infizierten stationären Patienten wegen der Gefahr von Azidosen größte Vorsicht geboten, Metformin einzusetzen bzw. eine Metforminbehandlung beizubehalten [155].

Zusammenfassung zur Therapie mit Metformin:

• Die Nierenfunktion muss regelmäßig kontrolliert werden (alle 3–6 Monate). Cave: Metformin muss sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR auf < 30 ml/min fällt.

• Vorsicht bei Erkrankungen, die das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen (z. B. akute Verschlechterung der Nierenfunktion infolge Gastroenteritis, respiratorische Insuffizienz, akute Erkrankungen und Infektionen oder nichtsteroidale Antiphlogistika).

• Vorsicht bei der Einleitung einer Therapie mit ACE-Hemmern oder AT-1-Rezeptor-Blockern, Diuretika, zu Beginn einer Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika.

• Bei Gabe von Röntgenkontrastmitteln vor interventionellen oder größeren chirurgischen Eingriffen sollte Metformin vorher abgesetzt und mit der Wiederaufnahme der Einnahme erst 48 h nach dem Eingriff begonnen werden, jedoch nur, wenn die eGFR postoperativ > 30 ml/min ist und der Patient wieder oral Nahrung aufnehmen kann.

• Bei kardiovaskulären und renalen Hochrisikopersonen oder Menschen mit manifesten kardiorenalen Erkrankungen ist größte Vorsicht geboten.

Sulfonylharnstoffe

Sulfonylharnstoffe werden seit Jahrzehnten eingesetzt, da sie die Blutglukose effektiv senken, gut verträglich und kostengünstig sind. Sulfonylharnstoffe führen meist zu einer moderaten Gewichtszunahme.

Aufgrund ihrer Eigenschaft, die Insulinsekretion durch Inhibierung der Kaliumkanäle der β‑Zellen glukoseunabhängig zu steigern, besitzen sie unter allen oralen Antidiabetika das höchste Hypoglykämiepotenzial mit der Gefahr z. T. schwerer und prolongierter Hypoglykämien, insbesondere bei älteren Menschen mit eingeschränkter Nierenfunktion und Polypharmazie. Sulfonylharnstoffe sind bei nachlassender Nierenfunktion (eGFR < 30 ml/min) mit der Ausnahme von Gliclazid und Gliquidon weitgehend kontraindiziert. Wegen der starken Gefährdung der Patienten insbesondere mit kardiovaskulären und renalen Komplikationen durch schwere Hypoglykämien sollten Sulfonylharnstoffe bei diesen Menschen nicht eingesetzt werden.

Günstige Effekte auf mikrovaskuläre Endpunkte fanden sich in der UKPDS mehr als 6 Jahre nach Therapiebeginn für Chlorpropamid und Glibenclamid (hauptsächlich reduzierte Rate an Photokoagulation bei Retinopathie). In der ADVANCE-Studie fanden sich für Gliclazid positive Effekte auf mikrovaskuläre Komplikationen vornehmlich durch Reduktion einer Nephropathie [156, 157].

In der prospektiven, randomisierten, kontrollierten CAROLINA-Studie (mittlere Beobachtungszeit 6,3 Jahre, in jeder Studiengruppe ca. 3000 Patienten; in beiden Studiengruppen litten bereits zu Studienbeginn 42 % der Teilnehmer an klinisch manifesten kardiovaskulären Komplikationen) erfolgte ein Vergleich zwischen Linagliptin (5 mg/Tag) und Glimepirid (1–4 mg/Tag) in Bezug auf kardiovaskuläre Endpunkte, Hypoglykämien und Gewichtsverlauf. Es zeigte sich kein Unterschied beim Vergleich der beiden Studiengruppen für 3P-MACE, 4P-MACE, Gesamt- und kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei insgesamt vergleichbarem HbA_1c-Wert [158]. Der Gewichtsverlauf war unter Linagliptin günstiger im Vergleich zu Glimepirid (−1,54 kg), und die Raten aller, der moderaten, schweren und hospitalisierungsnotwendigen Hypoglykämien, waren signifikant niedriger unter Linagliptin im Vergleich zu Glimepirid in allen Dosierungen zwischen 1 und 4 mg (1 mg: HR: 0,23; 95 %-KI: 0,21–0,26; p < 0,0001, 2 mg: HR: 0,18; 95 %-KI: 0,15–0,21; p < 0,0001, 3 mg: HR: 0,15; 95 %-KI: 0,08–0,29; p < 0,0001, 4 mg: HR: 0,07; 95 %-KI: 0,02–0,31; p = 0,0004). Die Autoren folgerten aus den Daten der CAROLINA-Studie, dass es außer den geringeren Kosten für Glimepirid keine Gründe gibt, Glimepirid bevorzugter als Linagliptin in der antidiabetischen Therapie einzusetzen [158].

In mehreren retrospektiven Beobachtungsstudien, in einer großen randomisierten, pragmatischen Studie, Analysen aus Registerdaten und deren Metaanalysen sowie Cochrane-Reviews zeigte sich, dass Sulfonylharnstoffe keine Vorteile im Hinblick auf makrovaskuläre Endpunkte haben, weder in der Mono- noch in einer Kombinationstherapie. Es wurden eher eine gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität beschrieben [159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168]. In einer krankenhausbasierten Beobachtungsstudie (Register der American Heart Association; Outcomedaten nach 12 Monaten) fand sich bei älteren Menschen mit Diabetes (Alter: 68–82 Jahre), die wegen einer Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden und entweder Metformin oder einen Sulfonylharnstoff (SH) erhielten, eine Assoziation der SH-Therapie mit einer höheren Mortalität und Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz. Dies galt insbesondere für Menschen mit einer EF ≤ 40 % [169]. In dem systematischen Review und der Metaanalyse von Volke et al. [170] wurden in 31 Studien mit 26.204 Patienten 11.711 Patienten unter Sulfonylharnstoffen mit 14.493 unter Vergleichsmedikationen, wie Gliptine, Metformin, SGLT-2-Hemmern und Liraglutid, verglichen. Sulfonylharnstoffe waren mit einer höheren „odds ratio“ für Gesamtmortalität (OR: 1,32, 95 %-KI: 1,00–1,75), MACE (OR: 1,32, 95 %-KI: 1,07–1,61), Myokardinfarkt (letal und nichtletal: OR: 1,67, 95 %-KI: 1,17–2,38) und Hypoglykämien (OR: 5,24, 95 %-KI: 4,20–6,55) assoziiert. Es zeigten sich Unterschiede zwischen den einzelnen SH, wobei Glimepirid das beste Risikoprofil aufwies. Dagegen fand sich in einer großen schottischen Kohortenstudie [171], dass SH als 2. Antidiabetikum bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, die unter Metformin schlecht eingestellt waren, im Vergleich zu DPP-4-Hemmern oder Pioglitazon keine höheren Raten für MACE, Herzinsuffizienz, ischämischen Schlaganfall, kardiovaskulären Tod und Gesamtmortalität aufwiesen. Diese Daten unterstützen den Konsensus der ADA/EASD, die SH als Zweitlinienmedikamente zur Blutglukosesenkung nach Metformin zu empfehlen, insbesondere in den Gesundheitssystemen, die sich teurere Antidiabetika nicht leisten können [172].

Repaglinid

Aufgrund eines Beschlusses des G‑BA erfolgte ab 01.07.2016 eine umfangreiche Verordnungseinschränkung für Glinide. Die Verordnungseinschränkung lautet: „Ausgenommen ist die Behandlung von niereninsuffizienten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 25 ml/min mit Repaglinid, soweit keine anderen oralen Antidiabetika infrage kommen und eine Insulintherapie nicht angezeigt ist.“ Trotz einer ausführlichen evidenzbasierten Stellungnahme (s. a. https://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/politik/stellungnahmen) gegenüber G‑BA und BMG hat der G‑BA-Beschluss leider ohne entsprechende Evidenz nach wie vor Bestand.

DPP-4-Hemmer

DPP-4-Hemmer ersetzen in zunehmendem Maße die Therapie mit Sulfonylharnstoffen. Die Gründe sind ein günstiges Sicherheitsprofil auch bei progredienter Niereninsuffizienz und die gute Verträglichkeit, was insbesondere bei älteren Menschen von großer Wichtigkeit ist. Die Therapieadhärenz und -persistenz der Therapie mit DDP-4-Hemmern (bei 594.138 Patienten) waren trotz der guten Verträglichkeit suboptimal: Nach 1 Jahr der Therapie betrug die Adhärenz 56,9 % (95 %-KI: 49,3–64,4) und nach 2 Jahren 44,2 % (95 %-KI: 36,4–52,1; [168]).

Bis auf Linagliptin müssen alle im Handel befindlichen DPP-4-Hemmer in der Dosierung an die Nierenfunktion angepasst werden. Zusätzlich zeigen DPP-4-Inhibitoren weitgehend gewichtsneutrale Effekte bei ähnlichem antihyperglykämischem Effekt und niedrigen Hypoglykämieraten. DPP-4-Hemmer scheinen länger eine bessere metabolische Kontrolle auszuüben als Sulfonylharnstoffe (Beobachtungszeitraum 104 Wochen, [173]).

Die Ergebnisse der CAROLINA-Studie ([158], s. Kapitel Sulfonylharnstoffe) wurden in einer Real-World-Studie mit Einschlusskriterien wie bei der CAROLINA-Studie in einem „propensity score matching“ (PSM) untersucht [174]. Es konnten 24.131 Studienpaare für Linagliptin und Glimepirid analysiert werden. Wie in der CAROLINA-Studie fanden sich keine Unterschiede im Hinblick auf die kardiovaskuläre Sicherheit.

Die Ergebnisse der RCT SAVOR TIMI 53® (Saxagliptin [175]), EXAMINE® (Alogliptin [176]), TECOS® (Sitagliptin [177]), CARMELINA (Linagliptin [178, 179]) zum Effekt von DPP-4-Inhibitoren auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte zeigten in ihrem primären Endpunkt jeweils eine kardiovaskuläre Sicherheit über alle eGFR-Bereiche (< 30 ml/min–> 60 ml/min) des untersuchten DPP-4-Inhibitors, was sich auch in umfangreichen Reviews und Metaanalysen bestätigte [180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187]. In einer großen US-Datenbank zeigte sich in einem 3‑Jahres-Follow-up, dass DDP-4-Hemmer das Risiko des zusammengesetzten klinischen Endpunktes (eGFR-Abnahme > 50 %, terminale Niereninsuffizienz oder Gesamtmortalität) im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen deutlicher reduzierten, aber weniger effektiv waren als GLP-1-RA und SGLT-2-Inhibitoren [188].

In einer aktuellen Cochrane-Analyse fanden sich für DDP-4-Inhibitoren keine Hinweise für eine signifikante Reduktion für kardiovaskuläre Mortalität (OR: 1,00, 95 %-KI: 0,91–1,09), Myokardinfarkt (OR: 0,97, 95 %-KI: 0,88–1,08), Schlaganfall (OR: 1,00, 95 %-KI: 0,87–1,14) und Gesamtmortalität (OR: 1,03, 95 %-KI: 0,96–1,11). Es zeigte sich auch keine Reduktion der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (OR: 0,99, 95 %-KI: 0,80–1,23). DPP-4-Inhibitoren waren nicht mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion (OR: 1,08, 95 %-KI: 0,88–1,33) assoziiert und führten nicht zu einem erhöhten Frakturrisiko (OR: 1,00, 95 %-KI: 0,83–1,19) oder zu Hypoglykämien (OR: 1,11, 95 %-KI: 0,95–1,29, [189]).

DPP-4-Inhibitoren sind dennoch nebenwirkungsarme, effektive Antidiabetika, die sehr gut als Mono- und Kombinationstherapie eingesetzt werden können, wenn Kontraindikationen zum Einsatz von Metformin vorliegen und eine entsprechende Patientenpräferenz besteht. Ein weiterer Vorteil ist, dass DPP-4-Hemmer weitgehend gewichtsneutral agieren, kaum Hypoglykämien induzieren und der Einsatz von Linagliptin auch bei (prä)terminaler Niereninsuffizienz nicht kontraindiziert ist.

Eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz war beim Einsatz von DPP-4-Inhibitoren nicht erhöht, außer für Saxagliptin (SAVOR TIMI 53®). In einer umfangreichen Metaanalyse zum Risiko von DPP-4-Inhibitoren im Hinblick auf eine Herzinsuffizienz oder eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz unter Einbeziehung von RCT und Beobachtungsstudien kamen die Autoren zu dem Schluss, dass der Effekt von DPP-4-Hemmern auf eine Herzinsuffizienz ungewiss bleibt (wegen relativ kurzer Beobachtungszeiten und insgesamt schwacher Datengrundlage, [182]). Eine neuere Metaanalyse über Alogliptin, Linagliptin, Saxagliptin und Sitagliptin zeigte einen neutralen Effekt in Bezug auf Myokardinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz (OR: 1,06; 95 %-KI: 0,96–1,18) und kardiovaskulären Tod [183].

In der GRADE-Studie, in die 5047 Menschen mit Typ-2-Diabetes unter Metformin eingeschlossen und im Mittel über 5 Jahre unter einem 2. Antidiabetikum (Sitagliptin, Glimepirid, Insulin Glargin, Liraglutid) weiterverfolgt wurden, zeigte sich, dass alle 4 Medikamente zu einer signifikanten Verbesserung des HbA_1c führten, wobei die Senkung unter Insulin Glargin und Liraglutid besser war als unter den beiden anderen Antidiabetika [190]. Die Effekte auf mikrovaskuläre Ereignisse (mäßig erhöhte oder stark erhöhte Albuminurie, Änderung der eGFR, periphere Neuropathie) und makrovaskuläre Effekte (MACE, andere kardiovaskuläre Erkrankungen, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, kardiovaskulärer Tod) waren zwischen den 4 Studiengruppen vergleichbar [191].

Studien zu NAFLD und NASH mit bildgebenden Verfahren und der Leberhistologie zeigten – im Gegensatz zu GLP-1-RA oder SGLT-2-Hemmern – dass DPP-4-Hemmer keinen signifikanten Benefit bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und NAFLD haben [192]. In einer Metaanalyse berichteten Kumar et al. [193] über Verbesserungen von Transaminasen und der Leberhistologie bei Patienten mit Diabetes und NAFDL v. a. unter Pioglitazon, aber auch unter DDP-4-Hemmern und weiteren neueren Antidiabetika. In der aktuellen S2k-Leitlinie nichtalkoholischer Fettlebererkrankungen bestehen keine Kontraindikation für die Therapie des Diabetes von modernen Antidiabetika und möglicherweise sogar ein günstiger Effekt auf den Verlauf der Lebererkrankung [109].

DPP-4-Hemmer bei stationären Patienten

Der Einsatz von DPP-4-Inhibitoren bei Menschen mit einem Typ-2-Diabetes und moderater, relativ stabiler Hyperglykämie zeigte in einer Reihe von RCT ein gutes Sicherheitsprofil, eine effektive Blutglukosesenkung und ein Einsparen von Insulin bei einer Komedikation mit Insulin [194]. DPP-4-Inhibitoren können möglicherweise das überaktivierte Immunsystem bei Menschen mit einer SARS-CoV-2-Infektion bremsen und so zu einem günstigeren kardiovaskulären Outcome beitragen [195]. Da bisher keine randomisierten Studien vorliegen, liefern die bisher vorliegenden Beobachtungsstudien jedoch keine belastbare Evidenz, DPP-4-Inhibitoren bei COVID-19-Infektionen einzusetzen [196]. In einer Metaanalyse fand sich unter DPP-4-Inhbitoren ein deutlich reduziertes Mortalitätsrisiko bei COVID-19-Infizierten („odds ratio“: 0,58; KI: 0,34–0,99, [197]). Dem widerspricht eine nationale Beobachtungsstudie bei 2.851.465 Menschen mit Typ-2-Diabetes. Es wurden in einem Beobachtungszeitraum von 16.02.–31.08.2020 aus UK die Todesfälle unter antidiabetischer Therapie analysiert: HR (95 %-KI) für Metformin war 0,77 (95 %-KI: 0,73–0,81), für Insulin 1,42 (1,35–1,49); für Meglitinid 0,75 (0,48–1,17); für SGLT-2-Hemmer 0,82 (0,74–0,91); für Thiazolidindione 0,94 (0,82–1,07); für Sulfonylharnstoffe 0,94 (0,89–0,99); für GLP-1-RA 0,94 (0,83–1,07); für DPP-4-Inhibitoren 1,07 (1,01–1,13) und für α‑Glukosidase-Hemmer 1,26 (0,76–2,09). Die Schlussfolgerung der Autoren war, dass aufgrund dieser Analysen keine klare Indikation besteht, die glukosesenkenden Medikamente unter COVID-19-Infektionen zu ändern [150]. Eine kürzlich erschienene Metanalyse zeigte jedoch, dass Metformin, GLP-1-RA und SGLT-2-Inhibitoren mit einem geringeren, DPP-4-Hemmer jedoch mit einem höheren Mortalitätsrisiko unter COVID-19 assoziiert waren. SH, Glitazone und α‑Glukosidase-Hemmer zeigten ein neutrales Verhalten [198].

Sicherheitsaspekte

In der Metaanalyse der 3 RCT über DPP-4-Inhibitoren (SAVOR TIMI 53®, EXAMINE® und TECOS®) fand sich eine erhöhte Inzidenz von akuter Pankreatitis im Vergleich zu entsprechenden Kontrollen („odds ratio“: 1,79; 95 %-KI: 1,13–2,82; p = 0,013), wobei das absolute Risiko einer akuten Pankreatitis insgesamt gering und unter DPP-4-Inhibitoren absolut nur um 0,13 % höher war [199]. In einer neueren Metaanalyse fand sich eine Assoziation zwischen DPP-4-Hemmern und dem Risiko für eine akute Pankreatitis (OR: 1,72; 95 %-KI: 1,18–2,53). Die Autoren gaben jedoch an, dass die Fallzahl zu gering war, um eine eindeutige Aussage zu machen [200]. Auch die neue Cochrane-Analyse berichtete über ein signifikant erhöhtes Risiko für Pankreatitiden (OR: 1,63, 95 %-KI: 1,12–2,37, [189]). Daher ist bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und einer Pankreatitis in der Anamnese oder einem entsprechenden Risiko beim Einsatz der DPP-4-Inhibitoren große Vorsicht geboten.

In einer Reihe von Fällen wurde eine eindeutige Assoziation zwischen einer DPP-4-Hemmer-Therapie und einem bullösen Pemphigoid gesehen [201].

Es konnte auch gezeigt werden, dass DPP-4-Inhibitoren nicht mit einer höheren Karzinomrate assoziiert sind [202, 203].

DPP-4-Hemmer waren in einer umfangreichen populationsbasierten Studie mit einer deutlich höheren Inzidenz entzündlicher Darmerkrankungen bei Typ-2-Diabetes assoziiert (HR: 1,75; 95 %-KI: 1,22–2,49, [204]). Diese Assoziation war 3–4 Jahre nach der Therapie mit DPP-4-Hemmern am höchsten, wurde danach aber deutlich geringer. Die Assoziation startete 2–4 Jahre nach Beginn der Therapie. In 2 Metaanalysen fanden sich jedoch keine Assoziationen zwischen DPP-4-Hemmern und entzündlichen Darmerkrankungen [205, 206].

In einer Metaanalyse von 82 klinischen Studien mit 104.833 Menschen mit Typ-2-Diabetes wurden die Effekte von Placebo mit Nicht-Inkretin-Substanzen verglichen. DPP-4-Hemmer waren signifikant assoziiert mit einem höheren Risiko für den zusammengesetzten Endpunkt Gallenblasen- und Gallenwegserkrankungen (OR: 1,22 [95 %-KI: 1,04–1,43]). Es fand sich unter DPP-4-Inhibitoren eine größere Assoziation für das Risiko für eine Cholezystitis (OR: 1,43 [1,14–1,79]), nicht jedoch für eine Cholelithiasis [207].

In Kombination mit Metformin wurde Sitagliptin vom G‑BA ein geringer Zusatznutzen bescheinigt (BAnz AT 29.04.2019). Weder in der Monotherapie noch in einer Kombinationstherapie wurde Saxagliptin jedoch ein Zusatznutzen zuerkannt (BAnz AT 18.01.2017, BAnz AT 13.03.2018 B2). Auch der Kombination von Linagliptin und Empagliflozin bescheinigte der G‑BA keinen Zusatznutzen (BAnz AT 24.12.2019 B3).

SGLT-2-Inhibitoren

SGLT-2-Inhibitoren (Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin, Ertugliflozin, Sotagliflozin) sind effektive antihyperglykämische Substanzen in der Therapie des Typ-2-Diabetes sowohl in der Mono- als auch in der Kombinationstherapie mit allen anderen glukosesenkenden Medikamenten.

Ihr Wirkungsprofil ist günstig, auch weil das Hypoglykämierisiko gering ist, die Patienten Gewicht reduzieren und es zu einer klinisch relevanten Absenkung des systolischen Blutdrucks kommt [182, 187, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222].

Welche SGLT-2-Hemmer in Deutschland mit welcher Indikation und welcher eGFR zugelassen sind zeigt Tab. 9.

Tab. 9 Zulassungen und Indikationen für SGLT-2-Inhibitoren in Deutschland

In Deutschland nicht zugelassen oder zurückgezogen ist Canagliflozin. Sotagliflozin wurde im März 2022 von der European Commission für die EU zurückgezogen: https://www.ema.europa.eu/en/documents/public-statement/public-statement-zynquista-withdrawal-marketing-authorisation-european-union_en.pdf. Am 26.05.2023 wurde von der FDA Sotagliflozin für die Herzinsuffizienz (HFrEF und HFpEF) zugelassen.

Sicherheitsaspekte

Es besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für Genitalinfektionen unter SGLT-2-Hemmern in RCT [223, 224]. Das relative Risiko der SGLT-2-Inhibitoren für Genitalinfektionen war mehr als 3fach höher gegenüber Placebo (RR: 3,37; 95 %-KI: 2,89–3,93) und fast 4fach höher als bei aktiver Vergleichsmedikation (RR: 3,89; 95 %-KI: 3,14–4,82). Das Risiko für Harnwegsinfekte hingegen wurde durch SGLT-2-Inhibitoren im Vergleich zu Placebo (RR: 1,03; 95 %-KI: 0,96–1,11) oder einer aktiven Vergleichstherapie (RR: 1,08; 95 %-KI: 0,93–1,25) nicht signifikant erhöht. In einer großen retrospektiven Kohortenstudie einer US-Datenbank fand sich ein etwa 3fach höheres Risiko für eine Genitalinfektion unter SGLT-2-Hemmern im Vergleich zu DPP-4-Inhibitoren, beginnend in den ersten 4 Wochen der Therapie und solange die Therapie fortgesetzt wurde [225]. Vergleichbare Ergebnisse zeigten sich auch in der Real-World-Analyse von Menschen mit Diabetes in relativ hohem Alter (71,8 ± 5 Jahre, [226]). Das 3‑ bis 4fach erhöhte Risiko für Genitalinfektionen ist ein Klasseneffekt der SGLT-2-Inhibitoren. Frauen und Menschen mit einer Genitalinfektionsanamnese hatten das höchste Risiko für diese Komplikation [227]. Die Sicherheit der SGLT-2-Hemmer-Therapie wurde in einer kürzlich publizierten Metaanalyse recherchiert. In 10 Studien mit über 76.000 Patienten wurde in Outcomedaten die „number needed to harm“ (NNTH) über einen Zeitraum von 2,35 Jahren berechnet. Dabei konnten folgende NNTH ermittelt werden: Ketoazidose 1014, Frakturen 522, Amputationen 418, Harnwegsinfekte 319, Volumendepletion 139 und Genitalinfektionen 41 [228].

Eine nekrotisierende Fasziitis des Perineums und des Genitales (Fournier-Gangrän) ist eine sehr seltene, schwere Infektion mit der Notwendigkeit einer sofortigen antibiotischen und meist chirurgischen Intervention. Diabetes ist einer der Risikofaktoren. Mit Einführung der SGLT-2-Hemmer-Therapie wurden einige wenige Fälle einer Fournier-Gangrän unter einer SGLT-2-Hemmer-Therapie beschrieben. In Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) wurde in einem Rote-Hand-Brief über das Risiko einer Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums) bei der Anwendung von SGLT-2-Inhibitoren (Natrium-Glukose-Kotransporter-2-Inhibitor) aufgeklärt.

In einer kürzlich publizierten Real-World-Studie wurde die Inzidenz einer Fournier-Gangrän bei Patienten nach Beginn einer Therapie mit SGLT-2-Hemmern (n = 93,197) oder mit DPP-4-Hemmern untersucht. Es fand sich kein erhöhtes Risiko für diese Gangrän bei einer SGLT-2-Hemmer-Therapie im Vergleich zu Personen mit einer DPP-4-Inhibitoren-Behandlung [229].

In einer aktuellen Metaanalyse aller randomisierten, kontrollierten SGLT-2-Hemmer-Studien (n = 84) von Patienten mit Typ-2-Diabetes fanden sich keine Unterschiede des Risikos für Fournier-Gangrän, Abszess, Zellulitis oder Erysipel unter SGLT-2-Inhibitoren vs. vergleichende Substanzen oder Placebo. Die Rate einer Fournier-Gangrän war mit 3,53 pro 100.000 Patientenjahre sehr niedrig [230].

Die Canagliflozinstudien CANVAS Program [231] zeigten ein größeres Risikos für Amputationen (vorwiegend im Zehen- und im Metatarsalbereich) unter Canagliflozin im Vergleich zu Placebo (Ereignisrate 6,3 vs. 3,4 Personen per 1000 Patientenjahre; HR: 1,97; 95 %-KI: 1,41–2,75; p < 0,001). Die Metaanalyse von Huang u. Lee [232] fand keine Hinweise dafür, dass SGLT-2-Hemmer mit einem erhöhten Amputationsrisiko assoziiert waren. In einer aktuellen Metaanalyse unter Einschluss des CANVAS-Progamms sowie der Studien CREDENCE, EMPA-REG OUTCOME, DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF und EMPA-REG RENAL fand sich auch kein höheres Risiko für Frakturen selbst bei verschiedenen Graden einer Niereninsuffizienz [233]. Die Centricity Electronic Medical Records aus den USA identifizierten 169.739 Menschen mit einer SGLT-2-Hemmer-Therapie. Die Analyse dieser Kohorte fand im Vergleich zu anderen Antidiabetika ebenfalls kein höheres Amputationsrisiko [234].

Die FDA gab eine Warnung vor einem erhöhten Frakturrisiko infolge reduzierter Knochendichte unter Canagliflozin heraus (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm461449.htm). In zahlreichen RCT und deren Metanalysen fanden sich jedoch keine Hinweise für höhere Frakturrisiken [235, 236, 237, 238, 239]. In der oben zitierten Metaanalyse fand sich eine NNTH von 522 [228].

Beim Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren wurden vereinzelt Ketoazidosen bei Menschen mit Typ-2-Diabetes beobachtet [228, 240, 241]. Die SGLT-2-Inhibitoren-Hersteller in Deutschland haben Ärzte und Apotheker bereits 2015 über den Sachverhalt informiert.

Eine umfangreiche Analyse aller Berichte über Ketoazidosen mit einem möglichen Zusammenhang mit SGLT-2-Inhibitoren, die in der Zeit von Januar 2014 bis Oktober 2016 im US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) gelistet wurden, wurde publiziert [242]. Dabei fand sich eine „proportional reporting ratio“ (PPR) von 7,9 (95 %-KI: 7,5–8,4). Die PRR ist das Verhältnis spontaner Berichte für ein bestimmtes Medikament (in diesem Fall SGLT-2-Inhibitoren), das mit einer spezifischen Nebenwirkung (hier Ketoazidose) verknüpft ist, dividiert durch das korrespondierende Verhältnis für alle oder einige andere Medikamente mit dieser Nebenwirkung. Die PPR beschreibt aber nicht ein relatives Risiko, d. h. das wirkliche Risiko für eine Ketoazidose. Die detaillierte Analyse von 2397 Berichten von Ketoazidosen im FAERS zeigte eine Dominanz bei Menschen mit Typ-1-Diabetes, bei Frauen, in einem großen Alters- und Körpergewichtsbereich und eine hohe Variabilität in der Dauer der SGLT-2-Inhibitor-Therapie. 37 Menschen (1,54 %) starben an einer Ketoazidose. In den großen randomisierten, kontrollierten Studien mit SGLT-2-Inhibitoren war das Risiko für eine Ketoazidose unter SGLT-2-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetes zwar signifikant erhöht, lag aber unter 1 %. Die im Jahr 2020 publizierte Metaanalyse (39 RCT mit 60.580 Patienten) bestätigte erneut eine statistisch signifikant erhöhte Ketoazidoserate unter SGLT-2-Hemmern (0,18 %) im Vergleich zu Kontrollen (0,09 %) mit einer OR von 2,13 (95 %-KI: 1,38–3,27). Dabei spielten höheres Alter und längere Einnahme von SGLT-2-Hemmern eine Rolle [243]. Auch in der aktuellen Metaanalyse war das Ketoazidoserisiko vergleichbar hoch: RR: 2,23, (95 %-KI: 1,36–3,63, [244]).

Eine Normo- oder leichte Hyperglykämie schließt eine Ketoazidose unter SGLT-2-Inhibitoren nicht aus. Risikofaktoren für die Entwicklung einer (euglykämischen) Ketoazidose unter SGLT-2-Inhibitoren waren u. a. eine rasche und deutliche Reduktion der Insulindosis, Exsikkose und Alkoholkonsum; beinahe alle Patienten mit Ketoazidose befanden sich in einem katabolen Zustand (Operationen, Myokardinfarkt, schwere Infektionen, langes Fasten, übermäßige körperliche Belastung, Kokainkonsum).

Daher empfiehlt die DDG, im Umgang mit SGLT-2-Inhibitoren Folgendes zu beachten:

• Absetzen von SGLT-2-Inhibitoren mindestens 3 Tage (entspricht ca. 5 Halbwertszeiten, entspricht 11–13 h) vor einer größeren elektiven Operation [245, 246], unmittelbares Pausieren der SGLT-2-Inhibitor-Therapie bei Notfällen und akuten Erkrankungen

• Vorsicht bei laufender Insulintherapie (Vermeiden einer signifikanten Reduktion oder des Absetzens einer Insulintherapie)

• Vermeidung bei längeren Fastenperioden, bei ketogenen/extrem kohlenhydratarmen Kostformen und einem exzessiven Alkoholkonsum

• Die Kombination von SGLT-2-Hemmern mit Metformin erhöht das Risiko für Ketoazidosen [247].

• Bei entsprechenden Symptomen an die Möglichkeit einer euglykämischen Ketoazidose denken und eine entsprechende Diagnostik einleiten (Plasmaglukose und Ketone im Blut ggf. auch venöse Blutgase)

Effekte auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte

In einer umfangreichen Metaanalyse von 816 Studien mit 471.038 Patienten wurden die Effekte von 13 verschiedenen Substanzklassen im Vergleich zu Standardbehandlungen geprüft [107]. SGLT-2-Hemmer, wie auch GLP-1-RA reduzierten die Gesamtmortalität um 12 %. Die Analyse bestätigte auch die Vorteile von SGLT-2-Inhibitoren und GLP-1-RA in der signifikanten Reduktion von kardiovaskulärem Tod, nichtletalem Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und terminaler Niereninsuffizienz. Nur GLP-1-RA verminderten die Anzahl nichtfataler Schlaganfälle, während SGLT-2-Hemmer allen anderen Substanzklassen in der Senkung der Fälle von terminaler Niereninsuffizienz überlegen waren. Die Behandlung mit GLP-1-RA und wohl auch SGLT-2-Inhibitoren und der GIP-/GLP-1-Rezeptor-Agonist Tirzepatid verbesserten die Lebensqualität. Bei der Komplexität der Therapiemöglichkeiten eines Typ-2-Diabetes sind regelmäßige kritische Analysen der verschiedenen Substanzklassen in Bezug auf Vor- und Nachteile und klare Indikationen/Kontraindikationen hilfreich und aus gesundheitsökonomischen Gründen erforderlich.

In einer weiteren aktuellen Metaanalyse zeigten SGLT-2-Inhibitoren signifikante Reduktionen von: MACE bei Patienten mit vorherigem Myokardinfarkt (OR: 0,83, 95 %-KI: 0,73–0,94, p = 0,004, ohne Myokardinfarkt OR: 0,82, 95 %-KI: 0,74–0,90, p < 0,0001), Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz mit vorausgegangenem Myokardinfarkt (OR: 0,69, 95 %-KI: 0,55–0,87, p = 0,001) und ohne Myokardinfarkt (OR: 0,63, 95 %-KI: 0,55–0,72, p < 0,00001), kardiovaskuläre und Gesamtmortalität waren reduziert und renale Ereignisse vermindert (OR: 0,73, 95 %-KI: 0,58–0,91, p = 0,004, [248]).

Eine Reihe weiterer Metaanalysen untersuchte den klinischen Endpunkt Herzinsuffizienz. In der Analyse von Aziri et al. [249] erfüllten 12 RCT mit insgesamt 83.878 Patienten die strengen Einschlusskriterien. Studiendaten der folgenden SGLT-2-Inhibitoren Cana‑, Empa‑, Dapa‑, Ertu- und Sotagliflozin (duale SGLT-2-Hemmer) wurden eingeschlossen. Die gepoolten metaanalytischen Daten waren: Vorhofflimmern: „odds ratio“ (OR): 0,83, 95 %-KI: 0,68–1,01; Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz: OR: 0,69, 95 %-KI: 0,60–0,78, kardiovaskulärer Tod: OR: 0,82, 95 %-KI: 0,58–1,15 und MACE: OR: 0,90, 95 %-KI: 0,77–1,06. SGLT-2-Inhibitoren verbesserten signifikant die Lebensqualität der Menschen mit Herzinsuffizienz. Der systematische Review und die Metaanalyse von Ahmad et al. [250] schlossen 4 Studien ein (Dapagliflozin n = 1; Sotagliflozin n = 1; Empagliflozin n = 2). Das Follow-up betrug 20 Monate, die Anzahl der Studienteilnehmer 15.684. Es zeigten sich folgende Reduktionen: Gesamtmortalität: „hazard ratio“ (HR): 0,91, 95 %-KI: 0,82–1,01, p = 0,071; kardiovaskuläre Mortalität: HR: 0,88, 95 %-KI: 0,79–0,97, p = 0,012; Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz: HR: 0,70, 95 %-KI: 0,64–0,77, p < 0,001. Die Metaanalyse der Studien DELIVER and EMPEROR-Preserved, DAPA-HF und EMPEROR-Reduced sowie SOLOIST-WHF untersuchte den primären Endpunkt (zusammengesetzter Endpunkt kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) unter einer Therapie mit SGLT-2-Hemmern [251]. Die SGLT-2-Hemmer reduzierten das Risiko für kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HI) um 23 % (HR: 0,77 [0,72–0,82]), kardiovaskulären Tod um 13 % (0,87 [HR: 0,79–0,95]), die 1. Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz um 28 % (HR: 0,72 [0,67–0,78]) und die Gesamtmortalität um 8 % (0,92 [0,86–0,99]; [251]). Vergleichbare kardiovaskuläre Outcomedaten berichteten die Autoren der Metaanalyse von Marilly et al. [252], wobei das Risiko als Inzidenzratenverhältnis (IRR) berechnet wurde: Risiko für Gesamtmortalität (IRR: 0,86 [95 %-KI: 0,78, 0,95]), MACE (IRR: 0,91 [95 %-KI: 0,86, 0,96]), HI (IRR: 0,69 [95 %-KI: 0,62, 0,76]) und terminale Niereninsuffizienz (IRR: 0,67 [95 %-KI: 0,53, 0,84]).

Patienten mit einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz profitierten von der Therapie mit SGLT-2-Inhibitoren: Der primäre klinische Endpunkt (Verschlechterung der Nierenfunktion, terminale Niereninsuffizienz oder renal bedingter Tod) reduzierte sich um 23 % (RR: 0,77, 95 %-KI: 0,61–0,98, p = 0,04, [253]). In der Metaanalyse von Mannucci et al. [254] berichteten die Autoren ebenfalls über vergleichbare Risikoreduktionen für kardiovaskuläre Endpunkte unter SGLT-2-Hemmern. Gleichzeitig fanden sie positive Effekte in Bezug auf eine Nephropathie: Verschlechterung einer Albuminurie: OR: 0,67 (0,55–0,80) und Verdoppelung des Serumkreatinins: OR: 0,58 (0,44–0,79).

Dapagliflozin

In die DECLARE-TIMI 58-Studie mit Dapagliflozin [255] wurden 6974 Patienten (40,6 %) mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen und 10.186 (59,4 %) mit multiplen Risikofaktoren für arteriosklerotische kardiovaskuläre Krankheiten eingeschlossen. Das Follow-up der Patienten betrug im Median 4,2 Jahre. Insgesamt stoppten 3962 Patienten vorzeitig die Studie (entspricht 5,7 % pro Jahr): 1811 der 8574 Patienten (21,1 %) unter Dapagliflozin und 2151 von 8569 (25,1 %) in der Kontrollgruppe. Dapagliflozin resultierte in einer signifikant niedrigeren Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo (HR: 0,73; 95 %-KI: 0,61–0,88). Es fand sich kein Unterschied zwischen der Dapagliflozin- und der Placebogruppe bei der Rate von 3P-MACE (8,8 vs. 9,4 %; HR: 0,93; 95 %-KI: 0,84–1,03; p = 0,17), der kardiovaskulären Mortalität (HR: 0,98, 95 %-KI: 0,82–1,17) und der Gesamtmortalität (HR: 0,93, 95 %-KI: 0,82–1,04). Beim renalen zusammengesetzten sekundären Endpunkt (≥ 40 % Verminderung der eGFR, neu entstandene terminale Niereninsuffizienz oder Tod renaler oder kardialer Genese) führte Dapagliflozin zu einer deutlichen Reduktion renaler Endpunkte (HR: 0,76; 95 %-KI: 0,67–0,87).

In umfangreichen Subanalysen der DECLARE-TIMI 58-Population wurden die günstigen Effekte von Dapagliflozin auf Entwicklung und Progression renaler [256, 257, 258] und kardiovaskulärer Endpunkte [259, 260] bestätigt.

In der ausführlichen Post-hoc-Analyse der DECLARE-TIMI 58-Studie zeigte sich bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und einem hohen kardiovaskulären Risiko und relativ niedrigem renalem Risiko, dass Dapaliflozin renale Outcomeparameter signifikant verbesserte: eGFR, chronischer und akuter Zeitverlauf des Abfalls der eGFR. Dapagliflozin zeigte somit einen günstigen Einfluss auf die Nierenfunktion bei den Patienten mit hohem kardialem, aber relativ niedrigem renalem Risiko [258].

In einer weiteren Post-hoc-Analyse der DECLARE-TIMI 58-Studie zeigte sich, dass Dapagliflozin das Risiko für erste und auch insgesamt nichtelektive Hospitalisierungen reduzierte, und zwar unabhängig von vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, renalen und metabolischen Ursachen. Diese Befunde sind von großer Bedeutung u. a. für die Lebensqualität der Studienteilnehmer wie auch für die Kosten im Gesundheitssystem [261].

In der DAPA-HF-Studie wurde bei einer mittleren Beobachtungszeit von 18,2 Monaten von 2373 Studienteilnehmern der primäre Kompositendpunkt, nämlich Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (Hospitalisierung oder i.v. Therapie einer Herzinsuffizienz) oder kardiovaskulärer Tod, in der Dapagliflozingruppe bei 386 (16,3 %) und in der Placebogruppe bei 502 (21,2 %) erreicht: HR: 0,74, 95 %-KI: 0,65–0,85; p < 0,001. Die primären Endpunkte waren zwischen Menschen mit (42 % der Studienpopulation) und ohne Diabetes vergleichbar (HR: 0,75, 95 %-KI: 0,63–0,90 vs. HR: 0,73, 95 %-KI: 0,60–0,88). Unter Dapagliflozin kam es zur Reduktion zahlreicher sekundärer Endpunkte wie Gesamtzahl der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz (erstmals und wiederholt), Senkung der Gesamtmortalität und Verbesserung der Lebensqualität [262]. In der RCT über den Einfluss einer Dapagliflozintherapie bei Menschen mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) kam es in dem Beobachtungszeitraum von 12 Wochen zu einer signifikanten Verbesserung der von Patienten beklagten Symptome und der körperlichen Leistungsfähigkeit gemäß international anerkannten Scores [263].

In der multizentrischen DAPA-CKD-Studie [264] wurden Patienten (n = 4304; 68 % der Patienten hatten einen Typ-2-Diabetes) mit einem Albumin-Kreatinin-Verhältnis von 200–5000 mg/g und einer eGFR von 25–75 ml/min 1:1 randomisiert auf Dapagliflozin (10 mg/Tag) oder Placebo. Der Median des Follow-ups betrug 2,4 Jahre. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus einer Abnahme der eGFR von mehr als 50 %, terminaler Niereninsuffizienz, renalem oder kardiovaskulärem Tod. Sekundäre Endpunkte waren der primäre Endpunkt außer kardiovaskulärem Tod, ein Kompositendpunkt aus kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität. Die relative Risikoreduktion des primären Endpunktes war mit Dapagliflozin konsistent zwischen Patienten mit Diabetes (HR: 0,64, 95 %-KI: 0,52–0,79) und Patienten ohne Diabetes (HR: 0,50, 0,35–0,72). Vergleichbare Ergebnisse zeigten sich bei dem nierenspezifischen sekundären Endpunkt (0,57 [0,45–0,73] vs. 0,51 [0,34–0,75]), kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (0,70 [0,53–0,92] vs. 0,79 [0,40–1,55]) und Gesamtmortalität (0,74 [0,56–0,98] vs. 0,52 [0,29–0,93]). In einer Post-hoc-Analyse der DAPA-CKD-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapagliflozin in den verschiedenen Stadien einer Niereninsuffizienz untersucht [265]. Von den 4304 Teilnehmern der Studie hatten gemäß der KDIGO-Stadien 14,4 % ein moderat hohes, 31,3 % ein hohes und 54,3 % ein sehr hohes Risiko. Dapagliflozin reduzierte das relative Risiko für eine Verschlechterung der Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz, kardiovaskulären und Gesamtmortalität über alle 3 Schweregrade der Nierenerkrankung. Dies konnte gleichermaßen für Menschen mit und ohne Diabetes beobachtet werden.

In der DELIVER-Studie mit 6263 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF) > 40 % wurden unter 10 mg Dapagliflozin über einen Median von 2,3 Jahre verfolgt. Der primäre Endpunkt der Studie (Verschlechterung der Herzinsuffizienz [HI] oder kardiovaskulärer Tod) wurde in der Placebogruppe in 19,5 % und in der DAPA-Gruppe in 16,4 % erreicht: HR: 0,82; 95 %-KI: 0,73–0,92; p < 0,001. Eine Verschlechterung der HI war unter DAPA ebenfalls signifikant geringer (11,8 % vs. 14,5 %: HR: 0,79; 95 %). Es wurden auch weniger kardiovaskuläre Todesfälle registriert (7,4 % vs. 8,3 %; NS). Diese Ergebnisse waren zwischen Patienten mit einer EF von > 60 % vergleichbar mit denen mit einer EF < 60 % [267].

Weitere Ergebnisse der DELIVER-Studie zeigten bei Patienten mit Herzinsuffizienz und geringer oder keiner Einschränkung der EF, dass DAPA das kombinierte Risiko (Verschlechterung der HI oder kardiovaskulärer Tod) signifikant verminderte, unabhängig vom Alter [268] und ob die Patienten vorher schon wegen einer HI hospitalisiert waren [269]. Auch die Patienten, die eine Verbesserung der EF ≤ 40 % nach > 40 % (HFimpEF) aufwiesen, profitierten von 10 mg DAPA gemessen an klinischen Endpunkten wie HI und kardiovaskulärem Tod [270].

Die DELIVER-Studie zeigte auch, dass die Ausgangsnierenfunktion den Benefit von DAPA in Bezug zu kardiovaskulären Endpunkten nicht schmälerte und dass DAPA den Abfall der eGFR in dem Zeitraum von 36 Monaten verlangsamte [271].

Bei der Metaanalyse der beiden großen RCTS DAPA-HF und DELIVER fanden die Autoren Jhund et al. [272] bei den insgesamt eingeschlossenen Studienteilnehmern (n = 11.007) mit einer mittleren EF von 44 %, dass sich das Risiko für kardiovaskulären Tod (HR: 0,86, 95 %-KI: 0,76–0,97; p = 0,01), Tod durch andere Ursachen (HR: 0,90, 95 %-KI: 0,82–0,99; p  = 0,03), Hospitalisierung wegen HI (RR: 0,71, 95 %-KI: 0,65–0,78; p  < 0,001) und MACE (HR: 0,90, 95 %-KI: 0,81–1,00; p  = 0,045) unter DAPA deutlich verbesserte [272].

Die Metaanalyse von Kawai et al. [273] zeigte im Vergleich zu GLP1-RA, dass SGLT-2-Hemmer mit einem signifikant niedrigeren renalen Risiko bei Menschen mit und ohne Albuminurie assoziiert waren: RR (95 %-KI): 0,75 (0,63–0,89) und 0,59 (0,44–0,79).

Die 3 SGLT-2-Hemmer Empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME), Canagliflozin (CANVAS Program und CREDENCE-Studie) und Dapagliflozin (DECLARE-TIMI 58) führten bei insgesamt 38.723 Studienteilnehmern in der Metaanalyse von Neuen et al. [102] zu einer deutlichen Risikoreduktion für Dialyse, Nierentransplantation oder Mortalität wegen Niereninsuffizienz (RR: 0,67, 95 %-KI: 0,52–0,86, p = 0,0019). SGLT-2-Inhibitoren reduzierten auch das Risiko für eine terminale Niereninsuffizienz (RR: 0,65, 95 %-KI: 0,53–0,81, p < 0,0001) sowie ein akutes Nierenversagen (RR: 0,75, 95 %-KI: 0,66–0,85, p < 0,0001) über alle Studien hinweg. Es zeigte sich ein klarer Vorteil aller 3 SGLT-2-Hemmer über alle eGFR-Subgruppen hinweg und auch unabhängig vom Grad der Albuminurie zu Beginn der Studien. Eine neue Metaanalyse von 11 Studien mit 93.502 Patienten zeigte ähnlich positive Effekte der SGLT-2-Inhibitoren bei älteren Menschen mit Typ-2-Diabetes (> 65 Jahre) auf MACE (HR: 0,90; 95 %-KI: 0,83–0,98), Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HR: 0,62; 95 %-KI: 0,51–0,76) und den zusammengesetzten renalen Endpunkt (HR: 0,57; 95 %-KI: 0,43–0,77, [274]). In der Metaanalyse von Bae et al. [275] von 17 Studien mit 87.263 Patienten reduzierten SGLT-2-Hemmer signifikant renale Risiken wie Mikroalbuminurie (OR: 0,64; 95 %-KI: 0,41–0,93), Makroalbuminurie (OR: 0,48; 95 %-KI: 0,24–0,72), Verschlechterung der Nierenfunktion (OR: 0,65; 95 %-KI: 0,44–0,91) und terminale Niereninsuffizienz (OR: 0,65; 95 %-KI: 0,46–0,98) verglichen mit Placebo. In der umfangreichsten Metaanalyse von 736 Studien mit insgesamt 421.346 Patienten führten SGLT-Hemmer zu einer belastbaren signifikanten Senkung der Gesamt- und kardiovaskulären Mortalität, nichttödlicher Herzinfarkte und der Niereninsuffizienz, aber auch, wie zu erwarten, zu vermehrten Genitalinfektionen. SGLT-2-Inhibitoren hatten eine weniger belastbare Evidenz in Bezug auf eine Gewichtsreduktion. Eine schwache oder keine Evidenz fand sich für positive Effekte von SGLT-1-Hemmern für Amputationen, Retinopathie oder Erblindung, neuropathische Schmerzen und gesundheitsrelevante Lebensqualität. Der absolute Benefit von SGLT-2-Inhibitoren fand sich in einem breiten Spektrum bei Patienten mit niedrigem und hohem kardiovaskulärem und renalem Outcome [276].

Der Cochrane Review aus dem Jahr 2021 zeigte, dass SGLT-2-Hemmer das Risiko für kardiovaskuläre Mortalität (OR: 0,82, 95 %-KI: 0,70–0,95), Gesamtmortalität (OR: 0,84, 95 %-KI: 0,74–0,96), die Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (OR: 0,65, 95 %-KI: 0,59–0,71) und die Inzidenz für eine Verschlechterung der Niereninsuffizienz (OR: 0,59, 95 %-KI: 0,43–0,82) reduzierten. Das Risiko für Myokardinfarkt (OR: 0,97, 95 %-KI: 0,84–1,12) und für Schlaganfall (OR: 1,12, 95 %-KI: 0,92–1,36) wurde jedoch nicht vermindert [189]. Kaze et al. [266] werteten (Metaanalyse) bei Menschen mit einer Niereninsuffizienz die Sicherheit von SGLT-2-Inhibitoren aus. Das Risikoprofil von SGLT-2-Inhibitoren wurde in Tab. 10 zusammengestellt.

Tab. 10 Metaanalyse über die Sicherheit von SGLT-2-Inhibitoren bei Menschen mit Niereninsuffizienz. (Nach [266])

Empagliflozin

Die Auswirkungen einer SGLT-2-Inhibitor-Therapie auf klinische Endpunkte wurden für Empagliflozin in einer großen, 2015 publizierten RCT untersucht (EMPA-REG OUTCOME-Studie [277]). Patienten mit einem Typ-2-Diabetes und bereits manifesten kardiovaskulären Erkrankungen zeigten in einem Beobachtungszeitraum von im Mittel 3,1 Jahren unter Empagliflozin im Vergleich zu Placebo weniger kardiovaskuläre Ereignisse (10,5 vs. 12,1 %; HR: 0,86; 95 %-KI: 0,74–0,99; p < 0,04 für Überlegenheit). Es gab keinen Unterschied in der Rate von Myokardinfarkten und Schlaganfällen, aber eine signifikant niedrigere Ereignisrate für kardiovaskuläre Mortalität (3,7 vs. 4,1 %; HR: 0,62; 95 %-KI: 0,49–0,77; p < 0,001), für Gesamtmortalität (5,7 vs. 8,3 %; HR: 0,68; 95 %-KI: 0,57–0,82; p < 0,001) und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (2,7 vs. 4,1 %; HR: 0,65; 95 %-KI: 0,50–0,85; p = 0,002). Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse war größer, wenn die kardiovaskulären Risikofaktoren zu Beginn der Studie weniger gut kontrolliert waren. Der kardioprotektive Effekt von Empagliflozin war konsistent, unabhängig vom Grad der Risikofaktorkontrolle [278]. Bei der Analyse von rekurrierenden Ereignissen (u. a. Outcome von koronaren Ereignissen, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, Hospitalisierung aus anderen Gründen) und kardiovaskulärer Mortalität zeigten sich signifikante Reduktionen unter Empagliflozin im Vergleich zu Placebo [279].

In zusätzlichen Analysen der EMPA-REG OUTCOME-Studie [280] konnte gezeigt werden, dass Empagliflozin die Entwicklung und Progression einer Nephropathie bei Patienten mit einer eGFR initial von ≥ 30 ml/min verlangsamt: Beginn oder Progression der Nephropathie unter Empagliflozin im Vergleich zur Standardtherapie (12,7 vs. 18,8 %; HR: 0,61; 95 %-KI: 0,53–0,70; p < 0,001).

Der post-hoc renale Endpunkt (Verdopplung des S‑Kreatinins, Nierenersatztherapie oder Tod durch Nierenerkrankung) war signifikant niedriger unter Empagliflozin im Vergleich zu Placebo (HR: 0,54; 95 %-KI: 0,40–0,75; p < 0,001). In einer Analyse der kurzzeitigen und langfristigen Effekte (164 Wochen) von Empagliflozin auf die Albuminausscheidung zeigte sich unabhängig von der Höhe der Ausgangsalbuminurie eine signifikante Senkung in der Mikroalbuminuriegruppe im Mittel um 22 % und in der Makroalbuminuriekohorte um 29 % [281]. Basierend auf 1738 Teilnehmern der EMPA-REG OUTCOME-Studie mit einer koronaren Bypassanamnese zu Beginn der Studie reduzierte Empagliflozin das Risiko für Gesamtmortalität um 43 %, für kardiovaskuläre Mortalität um 48 %, die Hospitalisierungsrate wegen Herzinsuffizienz um 50 % und für eine Nephropathie (beginnend oder verschlechternd) um 35 % [282].

In die EMPEROR-Reduced-Studie [283] wurden 3730 Patienten (50 % mit Diabetes) mit einer Herzinsuffizienz der funktionellen Klassen II, III oder IV und einer Ejektionsfraktion ≤ 40 % eingeschlossen und neben der leitliniengerechten Therapie einer Herzinsuffizienz entweder mit Empagliflozin (10 mg/Tag) oder Placebo (1:1) behandelt. Der Median der Studie betrug 16 Monate. Unter Empagliflozin trat der primäre zusammengefasste Endpunkt (kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz) bei 19,4 % der Patienten vs. 24,7 % unter Placebo auf. Die „hazard ratio“ betrug 0,75 (95 %-KI: 0,65–0,86; p < 0,001). Die Wirkung von Empagliflozin auf den primären Endpunkt war unabhängig davon, ob Patienten einen oder keinen Diabetes hatten. Die Gesamtzahl von Krankenhausaufenthalten war niedriger in der Empagliflozin- im Vergleich zur Placebogruppe (HR: 0,70; 95 %-KI: 0,58–0,85; p < 0,001). Die jährliche Abnahme der eGFR war niedriger in der Empagliflozin- vs. der Placebogruppe (−0,55 vs. −2,28 ml/min/Jahr; p < 0,001). Die Rate schwerwiegender renaler Komplikationen war mit Empagliflozin ebenfalls geringer: HR: 0,50 (0,32–0,77). In den prospektiv gesammelten präspezifizierten Informationen über die Patienten in der EMPEROR-Reduced-Studie reduzierte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo das kombinierte Risiko von Mortalität, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HI) oder akuter Verschlechterung einer HI um 24 % (HR: 0,76; 95 %-KI: 0,67–0,87; p < 0,0001). Nach weiteren Analysen kamen die Autoren zu dem Schluss, dass Empagliflozin das Risiko und die Gesamtzahl von stationären und nichtstationären HI-Ereignissen signifikant reduzierte und dies bereits nach wenigen Tagen und anhaltend über den gesamten Beobachtungszeitraum von 16 Monaten [284, 285].

In der Post-hoc-Analyse der EMPEROR-Reduced-Studie [286] wurden die positiven Effekte von Empagliflozin auf den Verlauf einer deutlich eingeschränkten Herzinsuffizienz (HFrEF) erneut bestätigt, und zwar unabhängig von der präexistierenden Medikation. Daher kommen die Autoren zu dem Schluss, Empagliflozin als Basistherapie („foundational therapy“) einzusetzen.

In der EMPEROR-Preserved-Studie wurden 5988 Studienpatienten mit einer Herzinsuffizienz (HI) von II–IV und einer Ejektionsfraktion (EF) von > 40 % untersucht. Diese erhielten in einer Randomisierung von 1:1 Placebo oder 10 mg/Tag Empagliflozin zusätzlich zur üblichen Behandlung. Das Follow-up betrug im Mittel 26,2 Monate. Der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) wurde in der Empagliflozingruppe bei 13,8 % und in der Placebogruppe bei 17,1 % dokumentiert (HR: 0,79; 95 %-KI: 0,69–0,90; p < 0,001). Diese Effekte wurden bei Patienten mit und ohne Diabetes beobachtet. Die Gesamtzahl von Hospitalisierungen wegen HI waren unter Empagliflozin um 27 % niedriger als unter Placebo (HR: 0,73; 95 %-KI: 0,61–0,88; p < 0001, [287]). Empagliflozin zeigte ähnlich positive Wirkungen auf eine HI mit einer HFpEF bei Frauen und Männern [288].

Im Gegensatz zur EMPEROR-Reduced-Studie fanden sich jedoch in der EMPEROR-Preserved-Studie keine positiven renalen Outcomedaten unter Empagliflozin [289]. Bei einer weiteren Analyse der EMPEROR-Preserved-Studie fanden sich vergleichbare Outcomedaten für eine Herzinsuffizienz unter Empagliflozin unabhängig von der Ejektionsfraktion zwischen 25 % bis < 65 % [290]. Eine aktuelle Auswertung fand in der EMPEROR-Preserved-Studie, dass Empagliflozin sicher und effektiv eingesetzt werden kann, ohne dass der Blutdruck einen wesentlichen Einfluss auf die empagliflozininduzierten Effekte auf die HI hatte [291]. In der gleichen Studie hatte Empagliflozin vergleichbare Effekte auf die kardiovaskulären Endpunkte unabhängig vom Grad der Nierenfunktionseinschränkung bis zu einer eGFR von 20 ml/min und 1,73 m² [292].

Patienten (n = 530; Randomisierung 1:1 Empagliflozin vs. Placebo) mit einer akuten Herzinsuffizienz wurden direkt nach Hospitalisierung (EMPULSE-Studie) mit einer Initiierung von Empagliflozin bzw. Placebo behandelt. Dabei führte die Empagliflozintherapie zu einem signifikanten Benefit für die Patienten unabhängig vom Ausgangsgrad der HI in Bezug auf klinische Symptome, physische Belastbarkeit und Lebensqualität. Die Wirkung ließ sich bereits nach ca. 15 Tagen und über den Studienzeitraum von 90 Tagen nachweisen [293, 294].

In der EMPA-KIDNEY-Studie wurden 6609 Patienten mit einer eGFR von ≥ 20–45 ml/min und 1,73 m² oder Patienten mit einer eGFR von ≥ 45–< 90 ml/min und 1,73 m² und einem Urinalbumin-Urinkreatinin-Verhältnis von mindestens 200 randomisiert und entweder mit Placebo oder mit 10 mg Empagliflozin täglich behandelt und im Mittel über 2 Jahre beobachtet. Der primäre Endpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt (terminale Niereninsuffizienz, ein stetiger Abfall der eGFR nach < 10 ml/min und 1,73 m², ein stetiger Abfall der eGFR auf ≥ 40 10 ml/min und 1,73 m² vom Ausgangswert oder Tod durch renale Ereignisse) oder kardiovaskulärer Tod. Der genannte Endpunkt wurde in 13,1 % in der Empagliflozin- und 16,9 % in der Placebogruppe erreicht (HR: 0,72; 95 %-KI: 0,64–0,82; p < 0,001). Die Ergebnisse waren konsistent bei Menschen mit oder ohne Diabetes. Die Hospitalisierungsrate war unter Empagliflozin um 14 % signifikant niedriger. Es fanden sich jedoch keine signifikanten Unterschiede im Outcome in Bezug auf Hospitalisierung wegen HI, kardiovaskulärem Tod oder Gesamtmortalität [295].

In einem kürzlich publizierten Vergleich analysierten Alnsasra et al. [296] die Effekte von Dapagliflozin vs. Empagliflozin in Bezug auf kardiovaskulären Tod bei Patienten mit Herzinsuffizienz über die ganzen Stadien der Ejektionsfraktionseinschränkungen hinweg. Die NNT, um ein Ereignis eines kardiovaskulären Endpunkts zu erreichen, betrug 100 (95 %-KI: 58–∞) für DAPA in der gepoolten Analyse der Studien DAPA-HF und DELIVER vs. 204 (95 %-KI: 71–∞) für Empagliflozin in der Analyse der Studien EMPEROR-Reduced und EMPEROR-Preserved.

Ertugliflozin

Die kardiovaskuläre Sicherheit von Ertugliflozin wurde in der VERTIS-CV-Studie untersucht. In jedem der 3 Studiengrupen (Standardtherapie/Placebo; 5 mg Ertugliflozin, 15 mg Ertugliflozin tgl.) waren ca. 2750 Patienten eingeschlossen und wurden über ca. 3,5 Jahre beobachtet. Der MACE war in Ertugliflozingruppen etwas niedriger im Vergleich zur Placebogruppe (HR: 0,97; 95,6 %-KI: 0,85–1,11; p < 0,001 für Nichtunterlegenheit). Auch die Daten zu kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (Ertugliflozin vs. Placebo: 8,1 % vs. 9,1 % [HR: 0,88; 95,8 %-KI: 0,75–1,03; p = 0,11 für Überlegenheit]), die Analysen zu kardiovaskulärem Tod (0,92 [95,8 %-KI: 0,77–1,11]), Tod aus renaler Ursache, Nierenersatztherapie oder Verdoppelung des Serumkreatinins (0,81 [95,8 %-KI: 0,63–1,04]) waren nicht signifikant. Amputationen wurden unter Ertugliflozin (5 mg) bei 2 % und bei 15-mg-Dosierung bei 1,6 % berichtet. Die Amputationsrate bei Placebo betrug ebenfalls 1,6 % [297]. In einer Post-hoc-Analyse der Studien VERTIS MET [298] und VERTIS SU [299] reduzierte Ertugliflozin die eGFR in den ersten 6 Wochen, kehrte aber nach 104 Wochen wieder zum Ausgangswert zurück und führte daher zu einer Konservierung der Nierenfunktion. Die eGFR war unter den beiden Ertugliflozindosierungen (5 und 15 mg) etwas höher als bei Patienten, die kein Ertugliflozin erhielten. Ertugliflozin reduzierte bei Menschen, die zu Beginn der Studie eine Albuminurie hatten (21 %), die Albuminexkretionsrate signifikant um 30 % bzw. 38 % [300]. In einer weiteren Analyse der VERTIS-CV-Studie konnte gezeigt werden, dass bei einem Follow-up von im Mittel 3,5 Jahren der explorative kompositrenale Endpunkt (Zeit bis zur Verdoppelung des Serumkreatinins, Dialyse [Nierentransplantation oder renaler Tod]) unter Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo signifikant gesenkt wurde (HR: 0,66; 95 %-KI: 0,50–0,88). Die Nierenfunktion und die Albuminexkretionsraten konnten stabilisiert werden [301].

Im VERTIS-Programm wurde eine Reihe von Studien mit Ertugliflozin publiziert, die Kombinationstherapien mit Metformin, Metformin plus Sitagliptin, Insulin oder Sulfonylharnstoffen analysiert hatten, die kürzlich in einem Review zusammengefasst wurden [302].

In einer Subanalyse der VERTIS-CV-Studie, in der Patienten mit einer Niereninsuffizienz (CKD 3a + 3b) analysiert wurden, blieb die Nierenfunktion zu Beginn der Studie nach 18 Wochen Therapie mit Ertugliflozin stabil [303]. In einer aktuellen Sekundäranalyse der VERTIS-CV-Studie fanden sich keine Unterschiede in den klinischen Endpunkten, wenn die Outcomedaten insgesamt mit denen der verschiedenen Altersgruppen aufgeschlüsselt wurden. Demnach erhöhte Ertugliflozin nicht das Risiko für MACE, kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierung wegen HI, kardiovaskulären Tod allein oder den zusammengesetzten renalen Endpunkt (Verdoppelung des Serumkreatinins, Dialyse oder Transplantation oder renal bedingten Tod). Im Vergleich zu Placebo reduzierte Ertugliflozin das Risiko für Hospitalisierung wegen HI und den renalen Kompositendpunkt (40 % stetiger Abfall der eGFR, Dialyse oder Transplantation oder renal bedingter Tod) in den verschiedenen Altersgruppen (50 % der Studienteilnehmer waren ≥ 65 Jahre, 11 % ≥ 75 Jahre). Diese Daten sind insbesondere bedeutsam in Hinblick auf die wachsende Population betagter Menschen mit Typ-2-Diabetes und kardiorenalen Erkrankungen [304]. Die Metaanalyse von Cheng et al. [305] fand nicht signifikante positive kardiovaskuläre Outcomedaten von Ertugliflozin für Myokardinfarkt (RR: 1,00, 95 %-KI: 0,83–1,20, p = 0,333) und Angina pectoris (RR: 0,85, 95 %-KI: 0,69–1,05, p = 0,497). Bei einer Ertugliflozintherapie über mehr als 52 Wochen zeigte sich ein Abfall der eGFR von 0,60 ml/min und 1,73 m² (95 %-KI: −1,02–0,17, p = 0,006). In einer Metanalyse der Wirksamkeit von SGLT-2-Hemmern bei Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz zeigte sich, dass nur Sotagliflozin das Risiko für Schlaganfälle bei dieser Kohorte signifikant reduzierte (HR: 0,73, 95 %-KI: 0,54–0,98, [306]).

Canagliflozin

Outcome-RCT-Daten zu Canagliflozin ([231], CANVAS Program) zeigten eine signifikante Senkung des Kompositendpunkts (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt und Schlaganfall) durch Canagliflozin im Vergleich zu Placebo um 14 % (HR: 0,86; 95 %-KI: 0,75–0,97), Rückgang der Hospitalisierungsrate aufgrund einer Herzinsuffizienz um 33 % (HR: 0,67; 95 %-KI: 0,52–0,87) und renaler Outcomedaten mit einer Reduktion der Progression einer Albuminurie um 27 % (HR: 0,73; 95 %-KI: 0,67–0,79) und des Kompositendpunktes (40 % Reduktion der eGFR, Nierenersatztherapie, renaler Tod) um 40 % (HR: 0,60; 95 %-KI: 0,47–0,77). Eine weitere große RCT (CREDENCE-Studie) wurde mit Canagliflozin in Bezug auf einen primären kombinierten renalen Endpunkt durchgeführt [307]. Die Patienten hatten bereits bei Randomisierung eine Niereninsuffizienz, eine signifikante Proteinurie und mussten bereits mit einem ACE-Hemmer oder AT-Blocker behandelt sein. Es zeigte sich, dass Canagliflozin (100 mg pro Tag) das relative Risiko für den Kompositendpunkt (Dialyse, Transplantation oder eine dauerhafte eGFR < 15 ml/min), eine Verdoppelung des Serumkreatinins, Tod durch renale oder kardiovaskuläre Gründe signifikant reduzierte (HR: 0,70, 95 %-KI: 0,59–0,82; p = 0,00001). Die Canagliflozingruppe hatte auch ein geringeres Risiko für kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall (HR: 0,80, 95 %-KI: 0,67–0,95) und auch ein reduziertes Risiko für Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz (HR: 0,61; 95 %-KI: 0,47–0,80). In der kürzlich publizierten Post-hoc-Analyse von CANVAS-Program und der CREDENCE-Studie zeigte sich, dass Canagliflozin nicht mit einer Reduktion von Myokardinfarkten in den Studienpopulationen assoziiert war [308].

Canagliflozin ist trotz positiver patientenrelevanter Endpunkte derzeit auf dem deutschen Markt nicht erhältlich. Es wurde daher auch keine Aktualisierung der Canagliflozinstudiendaten vorgenommen.

Sotagliflozin

Sotagliflozin ist ein dualer SGLT-1- und SGLT-2-Inhibitor. In einer Metaanalyse zur Sicherheit und zu Nebenwirkungen von Sotagliflozin unter einer Therapie von Menschen mit Typ-2-Diabetes fand sich für SGLT-2-Hemmer das bereits bekannte stark erhöhte Risiko für Genitalinfektionen in einer dosisabhängigen Weise (200 und 400 mg/Tag, RR: 2,83, 95 %-Kl: 2,04–3,93, p < 0,001). Sotagliflozin kann das Risiko für Ketoazidosen erhöhen (RR: 1,30, 95 %-Kl: 0,34–4,99, p = 0,70). Es fanden sich weitere Risiken für Nebenwirkungen wie Diarrhöen und ein Volumenmangel (RR: 1,44, 95 %-Kl: 1,26–1,64, p < 0,001; RR: 1,25, 95 %-Kl: 1,07–1,45, p < 0,01; resp.; [309]).

Für die Therapie des Typ-2-Diabetes wurden bisher 2 große Studien publiziert. In der SOLOIST-WHF-Studie wurde bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und dekompensierter Herzinsuffizienz Sotagliflozin (n = 608) oder Placebo (n = 614) über einen Median von 9 Monaten untersucht. Die mittlere Ejektionsfraktion (EF) betrug 35 %, und die Basistherapie der Herzinsuffizienz war in beiden Gruppen gleich. Unter Sotagliflozin kam es im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Reduktion des zusammengesetzten primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod und Hospitalisierung oder akute stationäre Behandlung wegen Herzinsuffizienz. „hazard ratio“ [HR]: 0,67, 95 %-KI: 0,52–0,85, p < 0,001). Die „hazard ratios“ betrugen für kardiovaskulären Tod 0,84 (95 %-KI: 0,58–1,22) und für die Gesamtmortalität 0,82 (95 %-KI: 0,59–1,14) und waren damit etwas geringer unter Sotagliflozin im Vergleich zu Placebo. Da die Studie wegen COVID-19 und mangelnder finanzieller Unterstützung abgebrochen werden musste, wurden die berechneten Ereignisraten nicht erreicht, sodass die Daten dieser Studie insgesamt nicht ausreichend belastbar sind [310].

In der randomisierten, kontrollierten SCORED-Studie [311] wurden 10.584 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer Niereninsuffizienz (eGFR von 25–60 ml/min) und kardiovaskulären Risikofaktoren 1:1 randomisiert (Sotagliflozin:Placebo). Das mediane Follow-up betrug 16 Monate. Der primäre Endpunkt wurde im Verlauf der Studie geändert zu einem zusammengesetzten Endpunkt (kardiovaskuläre Gesamtmortalität, Hospitalisierung wegen oder akute Betreuung wegen Herzinsuffizienz). Der primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, notfallmäßige Betreuung wegen Herzinsuffizienz) war unter Sotagliflozin deutlich geringer im Vergleich zu Placebo (HR: 0,74; 95 %-KI: 0,63–0,88; p < 0,001). Auch diese Studie musste aus finanziellen Gründen vorzeitig beendet werden. In einer aktuellen Metaanalyse mit 11 RCT und 16.441 Patienten fand sich im Vergleich zu Placebo eine Reduktion von Myokardinfarkten (OR: 0,72, 95 %-KI: 0,54–0,97) und Herzinsuffizienz (OR: 0,68, 95 %-KI: 0,58–0,79). Sotagliflozin zeigte jedoch neutrale Wirkungen auf die Gesamtmortalität, kardiovaskulären Tod und Schlaganfall [312].

Effekte von SGLT-2-Inhibitoren auf die Leber

In 3 aktuell erschienenen systematischen Reviews mit Metaanalysen wurden verschiedene Parameter der Lebermorphologie und -funktion untersucht. Zhou et al. [313] analysierten Studien zur Leberfibrose und Steifheit mithilfe des FibroScans. Beide Messparameter verbesserten sich unter SGLT-2-Inhibitoren im Vergleich zu anderen Antidiabetika signifikant, wobei längerfristige RCT fehlen. In der umfangreichen Analyse von Gu et al. bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und NAFLD [314] fanden sich positive Effekte auf die Leberfunktion (Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, γ‑Glutamyltransferase) und auf morphologische Parameter der Lebersteatose (LSM, CAP) unter der Therapie mit Dapagliflozin und GLP-1-RA. Zu vergleichbaren Ergebnissen in Bezug auf SGLT-2-Hemmer kamen die Autoren auch in einem weiteren systematischen Review, wobei die Daten aufgrund der Kürze der Untersuchungen und den Studiengrößen noch keine endgültigen Schlüsse zulassen [315].

Zusammenfassung der Effekte von SGLT-2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte

Für die SGLT-2-Inhibitoren sind klinisch relevante Wirkungen auf die Gesamtmortalität sowie auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte bei entsprechenden Risikopopulationen belegt und in zahlreichen Metaanalysen bestätigt [221, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328]. Auch die neuesten Metaanalysen zur Wirkung der SGLT-2-Inhibitoren auf kardiorenale Endpunkte bestätigten die vorherigen umfangreichen Auswertungen [101, 248, 254, 329, 330].

Ein systematischer Review mit Metanalyse von Real-World-Studien (34 Studien aus 15 Ländern; Studienteilnehmer gesamt n = 1.494.373) zeigte, dass SGLT-2-Inhibitoren mit einem um 46 % niedrigerem Risiko für eine Niereninsuffizienz verbunden war (HR: 0,54, 95 %-KI: 0,47–0,63). SGLT-2-Hemmer waren mit einem niedrigeren Risiko für eine Niereninsuffizienz assoziiert, wenn diese mit DPP-4-Inhibitoren und anderen glukosespiegelsenkenden Antidiabetika verglichen wurden (HR: 0,50, 95 %-KI: 0,38–0,67 und HR: 0,51, 95 %-KI: 0,44–0,59, resp.). Wenn die positiven Effekte der SGLT-2-Inhibitoren mit der Wirkung von GLP-1-RA verglichen wurden, fanden sich keine signifikanten Differenzen (HR: 0,93, 95 %-KI: 0,80–1,09, [331]).

Ein ebenfalls systematischer Review mit Metanalyse unter Einschluss von 76 Studien mit insgesamt 116.375 Teilnehmern zeigte weder eine Risikoreduktion noch eine -Häufung von Karzinomen (RR: 1,03; 95 %-KI: 0,96–1,10) und der Krebsmortalität (RR: 0,99; 95 %-KI: 0,85–1,16, [331]).

Die zugrunde liegenden Mechanismen der kardialen und renalen Protektion von SGLT-2-Hemmern sind Gegenstand umfangreicher Studien [332, 333, 334, 335, 336].

GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA)

Sie sind Antidiabetika zur subkutanen oder oralen Therapie des Typ-2-Diabetes. Sie können die Plasmaglukose im Mittel stärker senken als die klassischen oralen Antidiabetika und weisen zudem blutdrucksenkende (gering), gewichtsreduzierende [337] und spezifische kardio- und renoprotektive (s. unten) Effekte auf. Bei Nichterreichen des individuellen Therapieziels sind GLP-1-RA sinnvolle Kombinationspartner zu Metformin, anderen OAD (außer DPP-4-Hemmern) und/oder Basalinsulinen. GLP-1-RA selbst haben zudem ein geringes Hypoglykämierisiko. Es stellte sich als sinnvoll heraus, zwischen kurz und lang wirksamen GLP-1-RA zu unterscheiden. Kurz wirksame GLP-1-RA haben eine relativ kurze Eliminationshalbwertszeit und werden mindestens 1‑mal täglich injiziert. Dennoch gibt es Perioden im Laufe eines 24-h-Tags, die durch unwirksame, sehr niedrige zirkulierende Konzentrationen des Wirkstoffs gekennzeichnet sind. Die Konzentrationen schwanken also rasch zwischen vernachlässigbar niedrig und hochwirksam. Lang wirksame GLP-1-RA sind hingegen durch relativ geringe Schwankungen im Tages- (oder Wochen‑)Verlauf gekennzeichnet. Das führt nach wenigen Stunden zur Abschwächung der Wirkung auf die Magenentleerung (Tachyphylaxie, [338]), die nach wenigen Wochen nur noch unwesentlich beeinflusst wird, während dieser Effekt bei kurz wirksamen GLP-1-RA immer erhalten bleibt [338, 339]. Die Bedeutung der Unterscheidung von kurz und lang wirksamen GLP-1-RA liegt in der unterschiedlichen Beeinflussung postprandialer Glukoseanstiege, die entweder durch eine bleibende Verzögerung der Magenentleerung (kurz wirksame GLP-1-RA) oder – weniger ausgeprägt – durch Stimulation der Insulinsekretion und Suppression der Glukagonsekretion (lang wirksame GLP-1-RA) gesenkt werden.

Kurz wirksame GLP-1-RA

In Deutschland zugelassen: Exenatid, Lixisenatid (nur in der Fixkombination mit Insulin Glargin).

Lang wirksame GLP-1-RA

In Deutschland zugelassen: Dulaglutid, Exenatid LAR, Liraglutid, Semaglutid. In Deutschland nicht erhältlich: Albiglutid, Efpeglenatid.

Kurz wirksame GLP-1-RA

Exenatid

In der EXSCEL-Studie mit 14.752 Patienten (73,1 % mit kardiovaskulärer Erkrankung) wurde im Median 3,2 Jahre mit 2,0 mg Exenatid 1‑mal wöchentlich therapiert. Patienten mit oder ohne kardiovaskuläre Erkrankung zeigten keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz von MACE im Vergleich zu denen, die Exenatid oder Placebo erhielten. Kritisch für die Auswertung der Effekte in der EXSCEL-Studie ist die sehr hohe Abbruchrate von über 40 %. Im Vergleich zur Kontrollgruppe ergaben sich ferner keine Unterschiede bei der kardiovaskulären Mortalität, beim nichttödlichen oder tödlichen Herzinfarkt oder Schlaganfall, bei der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz sowie der Inzidenz von akuter Pankreatitis, Pankreaskarzinom, medullärem Schilddrüsenkarzinom oder anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen [340].

In der EXSCEL-Studie konnten die Vorteile von Exenatid, nämlich Risikoreduktion der Gesamtmortalität (−14 %) und der Ersthospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz (−11 %), nur bei den Studienteilnehmern gesehen werden, die zu Beginn der Studie keine Herzinsuffizienz hatten [341, 342]. Die Risikoreduktion für die Gesamtmortalität ließ sich in einer kürzlich erschienenen Metaanalyse bestätigen [343].

Die Kombination von Exenatid (1-mal wöchentlich) plus Dapagliflozin führte im Vergleich zu Exenatid plus Placebo zu einer signifikanten Senkung des HbA_1c-Werts (−1,7 % vs. −1,29 %); bei Dapagliflozin plus Placebo sank der HbA_1c-Wert im gleichen Zeitraum von 104 Wochen um −1,06 %. Es zeigten sich auch klinisch relevante positive Änderungen für Nüchternglukose, 2‑h-postprandiale Glukose, Körpergewicht und systolischen Blutdruck. Schwere Hypoglykämien wurden in keiner der Therapiegruppen beobachtet [344].

In der Metaanalyse von Bethel et al. [345] wurden die 4 großen RCT ELIXA (Lixisenatid), LEADER (Liraglutid), EXSCEL (Exenatid 1‑mal wöchentlich) und SUSTAIN 6 (Semaglutid) ausgewertet. Verglichen mit Placebo zeigten die GLP-1-RA eine signifikante Risikoreduktion (HR: 0,90; 95 %-KI: 0,82–0,99; p = 0,033) beim primären Endpunkt (kardiovaskuläre Mortalität, nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall), eine relative Risikoreduktion (RRR) von 13 % für die kardiovaskuläre Mortalität (HR: 0,87; 95 %-KI: 0,79–0,96; p = 0,007) und für die Gesamtmortalität von 12 % (HR: 0,88; 95 %-KI: 0,81–0,95; p = 0,002). Die statistische Heterogenität zwischen den Studien war jedoch groß. Es fanden sich keine signifikanten Reduktionen durch GLP-1-RA für nichttödlichen oder tödlichen Myokardinfarkt, für Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina oder Herzinsuffizienz.

Exenatid 1‑mal wöchentlich führte im Vergleich mit einer Vergleichsgruppe zu einer signifikanten Senkung der Albuminausscheidung um 26 rel.% (95 %-KI: −39,5–−10). Im Vergleich zu oralen Antidiabetika betrug die Senkung der Albuminurie −29,6 % (95 %-KI: −47,6–−5,3), bei Insulintherapie betrug der Wert −23,8 rel.% (95 %-KI: −41,8–−0,2; [346]).

In einer Studie bei Kindern und Jugendlichen (Alter 10–< 18 Jahre; n = 83, Beobachtungszeitraum: 24 Wochen) mit Typ-2-Diabetes erhielten diese in einer Randomisierung (5:2) Exenatid 2 mg 1‑mal/Woche oder Placebo, nachdem die bisherige Therapie unzureichend war. Das HbA_1c sank in der Exenatidgruppe um 0,36 % und stieg um 0,49 % in der Placebogruppe. Die Gruppendifferenz betrug −0,85 %; 95 %-KI: −1,51–−0,19; p = 0,012. Das Körpergewicht sank um 1,22 kg (−3,59–1,15; p = 0,307). Nebenwirkungen waren unter Exenatid geringer als unter Placebo: 36 (61,0 %) und 17 (73,9 %, [347]).

In einem aktuellen ausführlichen Review wurden die Daten zu den Studien DURATION 1–8 und zu EXSCEL sehr gut zusammengefasst [348], denn obgleich die Therapie mit Exenatid 1‑mal wöchentlich (2 mg) sicher ist, besteht eine stark eingeschränkte Indikation bei Patienten mit hohem kardiorenalem Risiko, zumal andere GLP-1-RA deutlich positive Effekte auf die genannten Risiken zeigten.

Lixisenatid

Nachdem dieser GLP-1-RA in der ELIXA-Studie nur nichtinferiore Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte gezeigt hatte [349] und damit anderen GLP-1-RA unterlegen ist, wurde jetzt die Kombination aus Insulin Glargin mit Lixisenatid (iGlarLixi) untersucht [350]. Es wurden in einer Metaanalyse 8 Studien (Studiendauer: 24–30 Wochen) mit 3538 Teilnehmern ausgewertet. Dabei war iGlarLixi einer Therapie mit Kombinationsinsulin: −0,50 %-Units (95 %-KI: −0,93–−0,06), einer Basal-Bolus-Therapie −0,35 % (−0,89–+0,13) und einer Basal-plus-Therapie −0,68 % (−1,18–−0,17) überlegen. Beim Vergleich mit einer Therapie mit Kombinationsinsulin zeigten sich weniger symptomatische Hypoglykämien und weniger Gewichtszunahmen. Analysen zu kardiovaskulären oder renalen Endpunkten wurden nicht berichtet.

In einer RCT wurde die Kombination iGlarLixi verglichen mit einer GLP-1-RA-Therapie (Lira‑, Dula‑, Albiglutid oder Exenatid) über 26 Wochen nach Randomisierung beendet. HbA_1c sank deutlicher in der iGlarLixi-Gruppe im Vergleich zur GLP-1-RA-Gruppe, obgleich das Körpergewicht unter iGlarLixi-anstieg (+ 1,7 ± 3,9 kg). Nüchtern- und postprandiales Insulin sanken signifikant mit einer 35 %igen Verbesserung der β‑Zell-Sensitivität für Glukose [351].

In der SoliMix-Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von iGlarLixi vs. BIAsp 30 bei Menschen mit einem Typ-2-Diabetes untersucht. In der offenen Studie über 26 Wochen wurden 887 Studienteilnehmer 1:1 randomisiert. Das HbA_1c der eingeschlossenen Patienten sollte ≥ 7,5 %–≤ 10,0 % (≥ 58–≤ 86 mmol/mol) betragen. Patienten unter einer Behandlung mit Basalinsulin plus OAD wurden über 26 Wochen verglichen mit denen, die eine Therapie mit iGlarLixi (1-mal/Tag) oder mit BIAsp 30 2‑mal/Tag erhielten. PRO („patient related outcomes“) wurden mit spezifischen Fragebögen ermittelt: TRIM-D- („treatment-related impact measure diabetes“) und GTEE-Fragebögen (GTEE: „global treatment effectiveness evaluation“). Die Untersuchung zeigte, dass neben einer besseren metabolischen Kontrolle das Körpergewicht günstigerer verlief und weniger Hypoglykämien unter iGlarLixi auftraten. Auch die PRO waren besser unter iGlarLixi im Vergleich zu einer Therapie mit BIAsp 30 [352].

Lang wirksame GLP-1-RA

Liraglutid

In einer randomisierten Studie bei adipösen Patienten führte Liraglutid bei allen intensiv behandelten Patienten zu einem größeren Gewichtsverlust als Placebo: Liraglutid (3 mg/Tag) im Vergleich zu körperlicher Aktivität allein: 8 Wochen nach einer Niedrigkaloriendiät zu einem Gewichtsverlust von 13,1 kg. Zum Ende der Studie (nach 1 Jahr) betrug der Gewichtsverlust bei vermehrter körperlicher Bewegung 4,1 kg (95 %-KI: −7,8–−0,4; p = 0,03); in der Liraglutidgruppe 6,8 kg (95 %-KI: −10,4–−3,1; p < 0,001); in der Kombination körperliche Aktivität plus Liraglutid 9,5 kg (95 %-KI: −13,1–−5,9; p < 0,001). Die Kombinationstherapie führte auch zu einer Reduktion der Körperfettmasse um 3,9 %, was ca. 2-mal höher war als in der körperlichen Aktivitätsgruppe (−1,7 %; 95 %-KI: −3,2–−0,2; p = 0,02) und in der Liraglutidgruppe allein (−1,9 %; 95 %-KI: −3,3–−0,5; p = 0,009, [353]). Für den GLP-1-Rezeptor-Agonisten (RA) Liraglutid zeigte die RCT (LEADER-Studie) positive Effekte auf klinisch relevante Endpunkte [354]. Das Follow-up der 9340 Patienten betrug im Median 3,8 Jahre. Der zusammengefasste primäre Endpunkt (Erstereignis für kardiovaskulären Tod, nichttödlichen Myokardinfarkt, nichttödlichen Schlaganfall) war unter Liraglutid im Vergleich zu Placebo signifikant niedriger (13 vs. 14,9 %; HR: 0,87; 95 %-KI: 0,78–0,97; p < 0,001 für Nichtunterlegenheit und p = 0,01 für Überlegenheit). Weniger Patienten starben aus kardiovaskulären Gründen (4,7 vs. 6,0 %; HR: 0,78; 95 %-KI: 0,66–0,93; p = 0,007). Die Gesamtmortalität war unter Liraglutid ebenfalls geringer (8,2 vs. 9,6 %; HR: 0,85; 95 %-KI: 0,74–0,97; p = 0,02). Damit konnte erstmals auch für einen GLP-1-RA in einer RCT ein positiver Effekt auf patientenrelevante Endpunkte nachgewiesen werden.

In einer Subanalyse der LEADER-Studienpopulation zeigte sich, dass 72 % der Patienten eine Gefäßerkrankung zu Beginn der Studie hatten. 23 % dieser Subpopulation hatten eine polyvaskuläre und 77 % eine monovaskuläre Erkrankung. Liraglutid führte im 54-monatigen Follow-up zu einer Reduktion von MACE bei polyvaskulärer Krankheit (HR: 0,82; 95 %-KI: 0,66–1,02) und bei monovaskulärer Erkrankung (HR: 0,82; 95 %-KI: 0,71–0,95) im Vergleich zu Placebo. Bei Patienten ohne Gefäßkomplikationen fanden sich keine positiven Effekte von Liraglutid [355]. In die gleiche Richtung deutete die Analyse von Marso et al. [356], die bei Patienten mit hohem vaskulärem Risiko eine Reduktion von Myokardinfarkten unter Liraglutid nachweisen konnte. In der von Duan et al. 2019 publizierten Metaanalyse [357] fanden sich bei Patienten in der Liraglutidgruppe im Vergleich zu den Kontrollgruppen niedrigere Risiken für: MACE (RR: 0,89, 95 %-KI: 0,82–0,96, p = 0,002), akuten Myokardinfarkt (RR = 0,85, 95 %-KI: 0,74–0,99, p = 0,036), Gesamtmortalität (RR: 0,84, 95 %-KI: 0,74–0,96, p = 0,009) und kardiovaskulären Tod (RR: 0,77, 95 %-KI: 0,65–0,91, p = 0,002). Die Schlaganfallinzidenz konnte in der Liraglutidgruppe jedoch nicht reduziert werden (RR: 0,86, 95 %-KI: 0,70–1,04, p = 0,124).

In der Analyse sekundärer renaler Endpunkte in der LEADER-Studie war Liraglutid im Vergleich zu Placebo mit einer niedrigeren Rate der Entwicklung und Progression des renalen Kompositendpunkts (HR: 0,78; 95 %-KI: 0,67–0,92; p = 0,003) und der Persistenz einer Makroalbuminurie (HR: 0,74; 95 %-KI: 0,60–0,91; p = 0,004) assoziiert [358].

Eine gepoolte Analyse der Daten aus der SUSTAIN 6- (Semaglutid s.c.; Laufzeit 2,1 Jahre) und der LEADER-Studie (Liraglutid; 3,8 Jahre) zeigte eine signifikante Reduktion der Albuminurie von 24 % (95 %-KI: 20–27 %) im Vergleich zu Placebo im Zeitraum von 2 Jahren. Mit Semaglutid (1 mg) und Liraglutid wurde der Verlust der eGFR deutlich verlangsamt, wobei der Effekt größer war, wenn die eGFR < 60 ml/min vs. > 60 ml/min war. Der protektive Effekt beider GLP-1-RA war demnach größer bei Menschen mit einer präexistierenden chronischen Niereninsuffizienz [359].

In einer Post-hoc-Analyse der LEADER-Studie wurde untersucht, ob eine höhere jährliche Rate von Hypoglykämien (definiert als selbstgemessene Plasmaglukose von < 3,1 mmol/l; 56 mg/dl; Hypoglykämie Grad 1) zu häufigen schweren Hypoglykämien (Zustand, der einer Fremdhilfe bedurfte; Hypoglykämie Grad 2) führt. Gleichzeitig wurde die Assoziation von Hypoglykämien mit kardiovaskulärem Outcome geprüft. Es fand sich ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Häufigkeit von Hypoglykämien Grad 1 (2–11 pro Jahr vs. 12 pro Jahr) und von Hypoglykämien Grad 2: adjustierte HR: 5,01 (95 %-KI: 2,84–8,84). Bei Patienten mit Hypoglykämien Grad 1 (> 12 Episoden jährlich) fand sich eine klare Assoziation mit MACE (HR: 1,50 [95 %-KI: 1,01–2,23]), kardiovaskulärem Tod (HR: 2,08 [95 %-KI: 1,17–3,70]) und Gesamtmortalität (HR: 1,80 [95 %-KI: 1,11–2,92]). Es muss daher das Ziel sein, schwere Hypoglykämien nicht nur zu registrieren, sondern auch zu dokumentieren und zu vermeiden [360].

In der LIRA-PRIME-Studie wurden unter Real-World-Bedingungen Patienten, die unter Metformin eine unzureichende metabolische Kontrolle aufwiesen (HbA_1c im Mittel 8,2 %), randomisiert. Eine Gruppe wurde zu Liraglutid, die Kontrollgruppe zu einem OAD randomisiert. Je nach Präferenz des behandelnden Arztes wurden folgende OAD verordnet: SGLT-2-Inhibitor (48 %), DPP-4-Hemmer (40 %), Sulfonylharnstoff (11 %), Thiazolidindion (1,1 %) oder α‑Glukosidase-Hemmer (0,5 %). Der Beobachtungszeitraum war unter Liraglutid länger als unter OAD (109 vs. 65 Wochen). Die Änderungen von HbA_1c und Körpergewicht waren unter Liraglutid signifikant besser als unter OAD. Die Hypoglykämieraten waren in beiden Gruppen vergleichbar [361].

Die Metaanalyse von Kristensen et al. [362] zeigte eine signifikante Reduktion von MACE von 12 % (HR: 0,88; 95 %-KI: 0,82–0,94; p < 0,0001) unter GLP-1-RA. Die „hazard ratios“ waren für Tod durch kardiovaskuläre Ereignisse 0,88 (95 %-KI: 0,81–0,96; p = 0,003), für tödlichen und nichttödlichen Schlaganfall 0,84 (95 %-KI: 0,76–0,93; p < 0,0001) und 0,91 (95 %-KI: 0,84–1,00; p = 0,043) für nichttödlichen und tödlichen Myokardinfarkt. GLP-1-RA führten zu einer Senkung der Gesamtmortalität von 12 % (HR: 0,88; 95 %-KI: 0,83–0,95; p = 0,001) und zur Reduktion der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz von 9 % (HR: 0,91; 95 %-KI: 0,83–0,99; p = 0,028). Der zusammengesetzte renale Endpunkt (Entwicklung einer neuen Makroalbuminurie, Reduktion der eGFR, Progression zur terminalen Niereninsuffizienz) verringerte sich um 17 % (HR: 0,83; 95 %-KI: 0,78–0,89; p < 0,0001), hauptsächlich durch die Reduktion der Albuminurie. Es wurde unter GLP-1-RA nicht über ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien, Pankreatitis oder Pankreaskarzinome berichtet.

Zu einem vergleichbaren Ergebnis kam auch die sehr ausführliche und kritische Metaanalyse von Liu et al. [363]. Die Gesamtmortalität war etwas geringer unter GLP-1-RA im Vergleich zu Kontrolltherapien: OR: 0,89 (95 %-KI: 0,80–0,98).

Die Assoziation von GLP-2-RA mit renalen Ereignissen unter Real-World-Bedingungen wurde in einer großen skandinavischen Studie analysiert [364]. 38.731 Nutzer von GLP-1-RA (Liraglutid 92,5 %, Exenatid 6,2 %, Lixisenatid 0,7 %, Dulaglutid 0,6 %) wurden 1:1 in einer „propensity matched“ Kontrollgruppe unter DPP-4-Hemmern untersucht. Der primäre Kompositendpunkt (Nierenersatztherapie, renal bedingter Tod und Hospitalisierung wegen renaler Komplikationen) war unter GLP-1-RA- deutlich niedriger als unter DPP-4-Inhibitor-Therapie: HR: 0,76 (95 %-KI: 0,68–0,85). Insbesondere die Nierenersatztherapie (HR: 0,73, 95 %-KI: 0,62–0,87) und die Hospitalisierungsrate (HR: 0,73, 95 %-KI: 0,65–0,83) waren mit GLP-1-RA signifikant niedriger.

Die GRADE Study Group verglich in einer großen Studie 4 Antidiabetika (Insulin Glargin U‑100, Glimepirid, Liraglutid, Sitagliptin) bei Menschen mit Typ-2-Diabetes unter einer unzureichenden Metforminbehandlung (basales HbA_1c im Mittel 7,5 % [6,8–8,5 %], n = 5047; Diabetesdauer < 10 Jahre; Beobachtungszeit 5 Jahre). Der primäre Endpunkt war ein HbA_1c von ≥ 7,0 %. Die kumulative Inzidenzrate unterschied sich innerhalb der Studiengruppen: für Insulin Glargin 26,5/100 Patientenjahre; für Liraglutid 26,1; für Glimepirid 30,4 und für Sitagliptin 38,1. Für Patienten mit höheren Baseline-HbA_1c-Werten war der Benefit wesentlich größer für alle 4 Studiengruppen. Schwere Hypoglykämien waren selten, aber deutlich höher unter Glimepirid und Insulin Glargin (2,2 % vs. 1,3 %) und deutlich geringer mit Liraglutid (1,0 %) und Sitagliptin (0,7 %). Insgesamt waren die metabolischen Vorteile für Liraglutid am höchsten [365]. In der gleichen Studie wurden mikrovaskuläre und kardiovaskuläre Endpunkte analysiert. Dabei fanden sich keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz bei den Parametern in Bezug auf arterielle Hypertonie und Dyslipidämie und mikrovaskulären Parametern (Albuminurie, eGFR und periphere Neuropathie). Die Therapiegruppen unterschieden sich auch nicht in der Rate für MACE, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulären Tod. Es zeigten sich aber diskrete Unterschiede im Bereich kardiovaskulärer Erkrankungen mit einer Rate von 1,9; 1,9; 1,4 und 2,0 in den Studiengruppen für Insulin Glargin, Glimepirid, Liraglutid und Sitagliptin, resp. [366]. SGLT-2-Hemmer und neuere GLP-1-RA wurden in dieser umfangreichen RCT jedoch nicht geprüft.

Effekte von Liraglutid auf die Leber.

Ein aktueller systematischer Review mit Metaanalyse aus 16 RCT mit 845 Patienten zeigte, dass Liraglutid zu einer signifikanten und sicheren Reduktion des viszeralen und ektopen Leberfetts führt [367].

Dulaglutid

Im AWARD-Studienprogramm zeigten sich für Dulaglutid eine effektive Blutglukose- und Gewichtssenkung sowie eine niedrige Hypoglykämieinzidenz, wenn Dulaglutid als Mono- und Kombinationstherapie mit prandialem und basalem Insulin eingesetzt wurde. Eingeschlossen waren auch Patienten mit verschiedenen Graden einer chronischen Niereninsuffizienz [368]. Die multizentrische (371 Studienzentren in 24 Ländern), randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie über die kardiorenalen Effekte einer Dulaglutidtherapie (REWIND-Studie; 1,5 mg s.c. wöchentlich) wurde kürzlich publiziert [369, 370]. Eingeschlossen wurden 9901 Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittleres Alter 66 Jahre, HbA_1c-Wert im Mittel 7,2 %). Diese Untersuchung unterscheidet sich von den bisher veröffentlichten Studien zum kardiovaskulären und renalen Outcome unter GLP-1-RA durch folgende wichtige Punkte: längere Beobachtungsdauer (im Median 5,4 Jahre); 69 % der Studienteilnehmer hatten zwar kardiovaskuläre Risikofaktoren, aber keine klinisch manifesten kardiovaskulären Vorerkrankungen; und das Verhältnis zwischen Frauen und Männern war ziemlich ausgewogen (46 % Frauen). Im Vergleich zu Placebo konnte Dulaglutid den medianen HbA_1c-Ausgangswert von 7,2 % über die gesamte Studie senken (HbA_1c: −0,46 % für Dulaglutid, +0,16 % für Placebo; Körpergewicht: −2,95 kg Dulaglutid, −1,49 kg Placebo). Darüber hinaus zeigte Dulaglutid eine Reduktion des sekundären kombinierten mikrovaskulären Endpunktes (HR: 0,87; 95 %-KI: 0,79–0,95), wobei diese Reduktion vorwiegend das renale Outcome betraf (HR: 0,85; 95 %-KI: 0,77–0,93; p = 0,0004). Der primäre Endpunkt 3P-MACE wurde unter Dulaglutid signifikant gesenkt (HR: 0,88; 95 %-KI: 0,79–0,99; p = 0,026), ebenso wie das Risiko eines nichttödlichen Schlaganfalls (HR: 0,76; 95 %-KI: 0,61–0,95; p = 0,017). Es fanden sich keine Risikoreduktionen für folgende Endpunkte: nichttödlicher und tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, Gesamtmortalität sowie Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Im Vergleich zu Placebo gab es unter Dulaglutid keine Unterschiede in Bezug auf relevante Nebenwirkungen: Krebserkrankungen (Pankreas, medulläres Schilddrüsenkarzinom, andere Schilddrüsenkarzinome), akute Pankreatitis oder Pankreasenzymerhöhungen, Lebererkrankungen, Herzrhythmusstörungen und Hypoglykämierate.

In einer explorativen Analyse der REWIND-Daten [370], renale Outcomedaten betreffend, fand sich unter Dulaglutid eine signifikante Risikoreduktion für den zusammengefassten renalen Endpunkt (neu aufgetretene Makroalbuminurie, eGFR-Senkung von ≥ 30 % oder chronische Nierenersatztherapie; HR: 0,85; 95 %-KI: 0,77–0,93; p = 0,0004) mit dem eindeutigsten Effekt in Bezug auf die Makroalbuminuriekomponente (HR: 0,77; 95 %-KI: 0,68–0,87; p < 0,0001).

In einer Post-hoc-Analyse der REWIND-Studie betrug die Inzidenz von MACE (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt oder nichttödlicher Schlaganfall) oder nichtkardiovaskulärem Tod in der Dulaglutidgruppe 35,8 und in der Placebogruppe 40,3/1000 Personenjahre (HR: 0,90, 95 %-KI: 0,82–0,98, p = 0,020). Die Inzidenzdaten zu einem komplexeren MACE (MACE plus Herzinsuffizienz, instabile Angina oder Revaskularisierung) waren eindrücklicher: Dulaglutid vs. Placebo 67,1 vs. 74,7/1000 Personenjahre: HR: 0,93 (95 %-KI: 0,87–0,99) p = 0,023 [322].

Das Outcome der REWIND-Studie in Bezug auf die kardiovaskulären Endpunkte war vergleichbar, unabhängig, ob die Patienten zu Beginn eine Metformintherapie hatten: Der zusammengesetzte Endpunkt aus nichttödlichem Myokardinfarkt, nichttödlichem Schlaganfall, kardiovaskulärem Tod oder Tod unbekannter Ursache zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede: mit Metformin vs. ohne Metformin: HR: 0,92 (95 %-KI: 0,81–1,05) vs. mit Metformin 0,78 (0,61–0,99; Interaktion: p = 0,18, [371]).

In einer Post-hoc-Analyse der REWIND-Studie mit einem Follow-up von im Mittel 5,4 Jahren fand sich unter Dulaglutid keine Reduktion von Herzinsuffizienz(HF)-Ereignissen im Vergleich zu Placebo (4,3 % vs. 4,6 %; HR: 0,93, 95 %-KI: 0,77–1,12; p = 0,456). Bei den Studienteilnehmern mit einer Herzinsuffizienz zu Beginn der Studie (8,6 %) fanden sich keine Änderungen von MACE und HF-Ereignissen unter Dulaglutid bei Patienten mit und ohne HF. Dulaglutid führte demnach zu keiner Reduktion von HF-Ereignissen unabhängig vom Status der HF zu Beginn der Studie [372].

Die AWARD-PEDS-Studie untersuchte doppelblind über 24 Wochen junge Menschen (Alter: 10–< 18 Jahre; BMI > 85. Perzentile; n = 154) mit einem Typ-2-Diabetes in einer Randomisierung 1:1:1 (Lebensstilmodifikation allein oder mit Metformin: mit oder ohne Basalinsulin: 1‑mal wöchentlich Dulaglutid 0,75 oder 1,5 mg s.c.). Das Sicherheitsprofil von Dulaglutid war mit dem bei Erwachsenen vergleichbar. Dulaglutid führte in beiden Dosierungen zu einer besseren metabolischen Kontrolle: In den 26 Wochen hatten in der DULA-Gruppe mehr Studienteilnehmer einen HbA_1c < 7,0 % (51 % vs. 14 %, p < 0001), und die Fastenglukose sank um 18,9 mg/dl und stieg in den Vergleichsgruppen um 17,1 mg/dl; (p < 0,001). Der BMI-Verlauf zeigte keine Unterschiede zwischen den Studiengruppen [373].

Semaglutid

Semaglutid s.c.

Semaglutid 1‑mal wöchentlich s.c. zeigte im Vergleich zu anderen GLP-1-RA eine stärkere HbA_1c-Wert-Senkung (−0,4 %) und einen größeren Gewichtsverlust (−2,5 kg, [374]).

In der STEP-1-Studie mit Semaglutid (1-mal wöchentlich s.c.) wurde in dem Beobachtungszeitraum von 68 Wochen eine mittlere Gewichtsabnahme von 14,9 % im Vergleich zu Placebo von nur 2,4 % beobachtet. Die Differenz der Gewichtabnahme von 12,4 % war hochsignifikant. Mehr Patienten in der Semaglutid-als in der Placebogruppe erzielten Gewichtsabnahmen von ≥ 5 % (86,4 % vs. 31,5 %), ≥ 10 % (69,1 % vs. 12,0 %) und ≥ 15 % (50,5 % vs. 4,9 %), wobei die Werte alle mit einem p = 0,001 hochsignifikant waren [375]. In den Studien STEP 3 und STEP 4 zeigten sich ähnlich günstige Effekte von Semaglutid auf den Gewichtsverlauf [376, 377].

In der SUSTAIN 6-Studie wurde der kardiovaskuläre Nutzen durch signifikante Reduzierung des primären Endpunkts 3P-MACE gegenüber der Kontrollgruppe belegt. Bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko fand sich in der Semaglutidgruppe im Vergleich zu Placebo für den primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder nichttödlicher Schlaganfall) eine signifikante Risikoreduktion (HR: 0,74; 95 %-KI: 0,58–0,95, [378]). In der kürzlich erschienenen Post-hoc-Analyse der SUSTAIN 6-Studie fand sich für Semaglutid 1‑mal wöchentlich s.c. vs. Placebo eine Risikoreduktion von MACE in allen Studienteilnehmern unabhängig von Geschlecht, Alter oder dem zu Studienbeginn vorhandenen kardiovaskulären Risikoprofil [379].

Die subkutane Applikation von Semaglutid zeigte bei der Analyse eines systematischen Reviews im Vergleich mit Liraglutid, Exenatid und Dulaglutid deutlich bessere Gewichtsabnahmen: 1 mg Semaglutid führte zu einer größeren Gewichtsdifferenz als 2 mg Exenatid (−3,78 kg [95 %-KI: −4,58–−2,98], p < 0,0001), 1,2 mg Liraglutid (−3,83 kg [95 %-KI: −4,57–−3,09], p < 0,0001) und 1,5 mg Dulaglutid (−3,55 kg [95 %-KI: −4,32–−2,78], p < 0,0001). Dagegen war Tirzepatid (dualer GIP-/GLP-1-Rezeptor-Koagonist) in allen Dosierungen gegenüber 1 mg Semaglutid mit signifikanteren Gewichtsdifferenzen assoziiert: 5 mg −1,9 kg (95 %-KI: −2,8–−1,0, p < 0001), 10 mg −3,6 kg (95 %-KI: −4,5–−2,7, p < 0001), 15 mg −5,5 kg (95 %-KI: −6,4–−4,6, p < 0001, [380]).

Semaglutid oral

In der PIONEER 6-Studie mit oralem Semaglutid 1‑mal tägl. (n = 3183 Patienten, 84,7 % > 50 Jahre mit kardiovaskulären oder chronischen renalen Komplikationen; Beobachtungszeit im Mittel 15,9 Monate) fanden sich folgende Ergebnisse: MACE wurden bei 3,8 % in der oralen Semaglutid- und 4,8 % in der Placebogruppe gefunden (HR: 0,79; 95 %-KI: 0,57–1,11; p < 0,001 für Nichtunterlegenheit); kardiovaskulärer Tod (HR: 0,49; 95 %-KI: 0,27–0,92); nichttödlicher Herzinfarkt (HR: 1,18; 95 %-KI: 0,73–1,90); nichttödlicher Schlaganfall (HR: 0,74; 95 %-KI: 0,35–1,57); Gesamtmortalität (HR: 0,51; 95 %-KI: 0,31–0,84, [381]). In der 2020 publizierten Metaanalyse zeigte sich, dass oral appliziertes Semaglutid gegenüber Placebo zu einer Risikoreduktion der Gesamt- (OR: 0,58, 95 %-KI: 0,37–0,92) und der kardiovaskulären Mortalität (OR: 0,55, 95 %-KI: 0,31–0,98) führte. Es zeigte aber einen neutralen Effekt im Hinblick auf Myokardinfarkt, Schlaganfall und schwere Hypoglykämien [382].

Im SUSTAIN-Programm (Semaglutid 1,0 mg 1‑mal wöchentlich s.c.) sank das HbA_1c um 1,0–1,8 % deutlicher als mit Sitagliptin, Liraglutid, Exenatid („extended release“), Dulaglutid, Canagliflozin und Insulin Glargin. Im PIONEER-Programm senkte Semaglutid 14 mg 1‑mal wöchentlich oral um 1,0–1,4 % stärker als Sitagliptin, Empagliflozin und vergleichbar zu Liraglutid im Beobachtungszeitraum von 26 Wochen. Während Semaglutid s.c. das Körpergewicht deutlicher senkte als alle Vergleichssubstanzen, zeigte Semaglutid oral einen Vorteil gegenüber Sitagliptin und Liraglutid, aber nicht gegenüber Empagliflozin [74].

In einer neuen Analyse wurde berichtet, dass im PIONEER-Programm (PIONEER 1–5, 7 und 8) die Änderungen von HbA_1c und Körpergewicht gegenüber der Baseline signifikant größer unter Semaglutid oral und die „odds ratio“ für das Ziel HbA_1c-< 7,0 % für Semaglutid (14 mg flex) vergleichbar zu Semaglutid 7 mg und günstiger zu den Vergleichstherapien (Empagliflozin, Liraglutid, Sitagliptin) waren. Bei asiatischen Patienten war die Senkung des HbA_1c stärker als bei anderen ethnischen Gruppen (−1,5 %–−1,8 % vs. −0,6 %–−1,6 %). Die gastrointestinalen Nebenwirkungen waren signifikant häufiger unter Semaglutid oral im Vergleich zu allen anderen Vergleichssubstanzen [383]. In einer kombinierten Post-hoc-Analyse der beiden kardiovaskulären Outcomestudien SUSTAIN 6 und PIONEER 6 wurde der Effekt von Semaglutid bei Patienten mit einem Kontinuum des anfänglichen kardiovaskulären Risikos analysiert. Dabei zeigte Semaglutid im Vergleich zu Vergleichstherapien eine signifikante absolute und relative Risikoreduktion von MACE (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall) über das gesamte Spektrum des kardiovaskulären Risikos. Dies fand sich auch bei den einzelnen Komponenten von MACE [384].

In der kürzlich erschienenen erneuten Analyse der Studien SUSTAIN 6 und PIONEER 6 [385] stellten die Autoren die Analysen jedoch in einem breiteren Kontext zu den Ergebnissen der anderen Studien SUSTAIN 1–5 und PIONEER 1–5, 7–8 dar. Die „hazard ratio“ für MACE betrug 0,85 mit einem großen Konfidenzintervall (95 %-KI: 0,55–1,33) wegen der geringen Eventraten in den meisten Studien.

Die Behandlung mit GLP-1-RA oder SGLT-2-Hemmern war im Vergleich zu DPP-4-Inhibitoren oder anderen Antidiabetika oder keiner Therapie in der Metaanalyse von Zheng et al. mit einer signifikant niedrigeren Gesamtmortalität verbunden (HR: 0,88; 95 %-KI: 0,81–0,94 bzw. HR: 0,80; 95 %-KI: 0,71–0,89). Ähnliche Daten fand man auch für die kardiovaskuläre Mortalität sowie für den Myokardinfarkt und die Herzinsuffizienz im Vergleich zu den Kontrollgruppen [182].

In der 2017 erschienenen Metaanalyse der GLP-1-RA Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid, Albiglutid, Dulaglutid und Semaglutid ergab sich eine signifikante Reduktion der Inzidenz einer Nephropathie im Vergleich zu anderen Antidiabetika (OR: 0,74; 95 %-KI: 0,60–0,92; p = 0,005, [386]). Die Post-hoc-Analyse von Mann et al. [387] der Studien SUSTAIN 1–7 zeigte, dass Semaglutid initial zu einer Verminderung der eGFR bei normaler und leicht eingeschränkter Nierenfunktion (in der SUSTAIN 6-Studie mit 1,0 mg Semaglutid) führte. Ab der Woche 30 fand sich in den Studien SUSTAIN 1–5 und in SUSTAIN 7 und in Woche 104 für SUSTAIN 6 kein Unterschied der eGFR zwischen den Semaglutid- vs. den Placebogruppen. In den Studien SUSTAIN 1–6 sank die Albuminurie bei Patienten mit Mikro- und Makroalbuminurie. Bei Patienten mit Normoalbuminurie fand sich kein Unterschied der Albuminurie vom Beginn der Studie bis zu deren Ende.

Empagliflozin und Semaglutid oral zeigten vergleichbare kardiovaskuläre Mortalitätsrisiken. Die jährlichen NNT („number needed to treat“) für Empagliflozin in der EMPA-REG OUTCOME Studie betrug 141 (95 %-KI: 104–230) und für Semaglutid oral in der PIONEER 6-Studie ebenfalls 141 (95 %-KI: 95–879). Die Kosten für die 2 Therapieoptionen sind aber deutlich günstiger für Empagliflozin, sodass diese Tatsache bei der Therapieentscheidung sicherlich eine Rolle spielen sollte [388].

Verglichen mit Placebo führte Semaglutid oral (7 und 14 mg) in einer aktuellen Metaanalyse von 11 RCT mit 9821 Patienten zu einer Reduktion des HbA_1c um 1,06 % (95 %-KI: 0,81–1,30) und 1,10 % (95 %-KI: 0,88–1,31) resp. Im Vergleich mit anderen Antidiabetika führte Semaglutid zu einer Verringerung des HbA_1c um 0,26 % (95 %-KI: 0,15–0,38) und 0,38 % (95 %-KI: 0,31–0,45) resp. Die höhere Dosierung von Semaglutid (14 mg) erhöhte nicht die Inzidenz des Absetzens der Medikation wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen [389].

Die Effekte von Semaglutid nach s.c. und oraler Applikation auf ischämische zentralnervöse Komplikationen wurde in den Studien SUSTAIN 6 und PIONEER 6 untersucht. Von einer Gesamtzahl von Studienteilnehmern (n = 6480) hatten 106 einen Schlaganfall (1 Ereignis/100 Patientenjahre der Beobachtungszeit [PYO]). Semaglutid reduzierte die Schlaganfallinzidenz im Vergleich zu Placebo (0,8 vs. 1,1 Ereignis/100 PYO; HR: 0,68 [95 %-KI: 0,46–1,00]; p = 0,048) bedingt vorwiegend durch die Verminderung des Risikos für eine „small vessel occlusion“ (0,3 vs. 0,7 Ereignisse/100 PYO; HR: 0,51 [95 %-KI: 0,29–0,89]; p = 0017). Die „hazard ratio“ für das Risiko für jede Form der Ischämie betrug unter der Semaglutidtherapie im Vergleich zu Placebo 0,60 (95 %-KI: 0,37–0,99, [390]). In einer Metanalyse von 28 RCT mit 74.148 Patienten fanden die Autoren, dass es insbesondere für Dulaglutid und Semaglutid (s.c. und oral) im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Risikoreduktion von ischämischen Schlaganfällen kam (RR: 0,83; 95 %-KI: 0,76–0,91; I2 = 0 %). Dies war insbesondere bei den Menschen mit kürzerer Diabetesdauer und einer höheren eGFR zu beobachten [391].

Semaglutid und G-BA

In einer ausführlich begründeten Stellungnahme der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG), der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), der Deutschen Gesellschaft für Atheroskleroseforschung (DGAF), der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft (DOG), der Retinologischen Gesellschaft (RG), des Berufsverbands der Augenärzte (BVA), der Forschergruppe Diabetes e. V. am Helmholtz-Zentrum München und des Bundesverbands der Niedergelassenen Diabetologen (BVND) zur Dosierbewertung (A20–93, Version 1.0, Stand 28.01.2021) des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zur Nutzenbewertung von Semaglutid in Form einer subkutanen Applikation sowie in einer oralen Darreichungsform für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 kamen die Experten der Fachgesellschaften zu dem Schluss, dass die negative Bewertung von Semaglutid (oral und s.c.) des IQWiG unberechtigt ist (www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/politik/stellungnahmen/). Dennoch wurde mit dem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses vom 15.04.2021 Semaglutid kein Zusatznutzen zuerkannt (BAnz AT 02.06.2021 B5).

Albiglutid

Sicherheits- und kardiorenale Outcomedaten wurden für Albiglutid publiziert [392, 393]. Die kardiovaskulären Endpunktdaten zu Albiglutid (HARMONY-Outcomes-Trial [394]) wurden im Jahr 2018 analysiert und publiziert. Zu diesem Zeitpunkt war Albiglutid weltweit bereits aus dem Handel genommen worden (Juli 2017). In die HARMONY-Studie wurden 9463 Patienten eingeschlossen und randomisiert (Albiglutid 30–50 mg, n = 4731; Placebo n = 4732). Der Beobachtungszeitraum betrug im Median lediglich 1,6 Jahre. Es fanden sich keine Hinweise für einen Unterschied in den beiden Studiengruppen bezüglich wichtiger Nebenwirkungen. Im 3P-MACE zeigte sich bereits nach dieser kurzen Studiendauer eine signifikante Risikoreduktion mit Albiglutid (HR: 0,78; 95 %-KI: 0,68–0,90; Nichtunterlegenheit p = 0,0001, Überlegenheit p = 0,0006).

In einer kürzlich erschienenen Publikation berichteten die Autoren, dass Albiglutid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes unter einer Basis-Bolus-Insulintherapie in 54 % der Studienteilnehmer prandiales Insulin vollständig ersetzen konnte mit gleichzeitiger Verbesserung der Stoffwechseleinstellung, Reduktion von Hypoglykämien und des Körpergewichts [395].

Da Albiglutid in Deutschland nicht im Handel ist, wurde keine Aktualisierung der Studien durchgeführt.

Efpeglenatid

Efpeglenatid ist ein exendinbasierter GLP-1-RA, der kürzlich in großen RCT (multizentrisch und international) bei 4076 Patienten mit Typ-2-Diabetes und einer kardiovaskulären Krankengeschichte oder einer Niereninsuffizienz (eGFR von 25,0–59,9 ml/min) und einem anderen kardiovaskulären Risikofaktor untersucht wurde. Die Patienten wurden 1:1:1 (Efpeglenatid 4 mg:Efpeglenatid 6 mg:Placebo) randomisiert und nach einer medianen Beobachtungszeit von 1,8 Jahren analysiert. Der primäre Endpunkt war MACE. Dieser wurde bei 7,0 % mit Efpeglenatid und 9,2 % mit Placebo gefunden: HR: 0,73; 95 %-KI: 0,58–0,92; p < 0,001 für Nichtunterlegenheit; p = 0,007 für Überlegenheit. Der zusammengesetzte renale Endpunkt (Verminderung der eGFR oder Makroalbuminurie) fand sich bei 13 % in der Efpeglenatid- und 18,4 % in der Placebogruppe (HR: 0,68; 95 %-KI: 0,57–0,79; p < 0,001, [396]).

Die Analyse der Wirkung von Efpeglenatid in einer Kombination mit einem SGLT-2-Hemmer (zu Beginn keinem vs. einem SGLT-2-Hemmer) im Vergleich zu Placebo ergab einen deutlich reduzierten MACE (HR: 0,74 [95 %-KI: 0,58–0,94] vs. 0,70 [0,37–1,30]), renalen zusammengesetzten Endpunkt (HR: 0,70 [0,59–0,83] vs. 0,52 [0,33–0,83]) und MACE oder Tod (HR: 0,74 [0,59–0,93] vs. 0,65 [0,36–1,19]). Die Schlussfolgerung der AMPLITUDE-O-Studie ist, dass die Wirksamkeit und Sicherheit von Efpeglenatid unabhängig von der Begleitmedikation zu sein scheinen und damit die Kombination beider Wirkprinzipien sinnvoll ist [397].

In der AMPLITUDE-O-Studie fanden Gerstein et al. [398], dass bei einem Follow-up im Mittel von 1,8 Jahren, Efpeglenatid im Vergleich zu Placebo dosisabhängig den MACE signifikant reduzierte: bei 6 mg Efpeglenatid um35 % (HR: 0,65 [95 %-KI: 0,5–0,86]; p = 0,0027), und bei 4 mg um 18 % (HR, 0,82 [95 %-KI: 0,63–1,06]; p = 0,14). Unter der höheren Efpeglenatiddosis kam es ebenfalls zu einer Verbesserung des sekundären Endpunktes MACE, koronare Revaskularisierung, Hospitalisierung wegen instabiler Angina mit einer HR: von 0,73 (p = 0,011). Der renale zusammengesetzte Endpunkt (neu entwickelte Makroalbuminurie, ≥ 40 % Reduktion der eGFR oder terminale Niereninsuffizienz) verbesserte sich ebenfalls (HR: 0,63 für 6 mg, p < 0,0001; HR: 0,73 für 4 mg, p = 0,0009).

Kombinationspeptide in der nahen Zukunft (duale oder Triagonisten, die mehrere Rezeptoren aktivieren können)

Tirzepatid (dualer GIP-/GLP-1-Rezeptor-Koagonist)

Tirzepatid ist ein dualer Rezeptoragonist (RA), der sowohl GIP-Rezeptoren (bevorzugt) als auch GLP-1-Rezeptoren binden und aktivieren kann [399]. Tirzepatid ist ein lineares Peptid mit 39 Aminosäuren, die entweder (bevorzugt) der Sequenz des glukoseabhängigen insulinotropen Peptids (GIP), dem glukagonähnlichen Peptid 1 (GLP-1) oder dem Exendin‑4 (Carboxyterminus) entlehnt sind [400]. Einige wenige Positionen sind mit Alpha-Aminobuttersäure oder frei gewählten Aminosäuren besetzt. Tirzepatid besitzt eine Seitenkette aus einer Difettsäure mit 20 C-Atomen, die ähnlich wie bei Liraglutid und Semaglutid die Bindung an Albumin vermittelt. Tirzepatid vereint die Wirkungen beider Herkunftspeptide in einem neuen Molekül [401, 402]. In den kürzlich publizierten Ergebnissen der RCT SURPASS 1 war Tirzepatid in allen Dosierungen (5 mg, n = 121; 10 mg, n = 121; 15 mg, n = 121) im Vergleich zu Placebo (n = 115) am Ende der Studie (40 Wochen) überlegen: Der mittlere HbA_1c-Wert sank vom Ausgangspunkt um 1,87 % (20 mmol/mol), 1,89 % (21 mmol/mol) bzw. 2,07 % (23 mmol/mol Hb) ab. Es fand sich kein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien. Unter Placebo stieg der Wert um 0,04 % (+0,4 mmol/mol Hb). Tirzepatid führte dosisabhängig zu einem Gewichtsverlust von 7,0–9,5 kg [403]. Beim Vergleich der metabolischen Effekte war Tirzepatid Semaglutid nicht unterlegen, sondern überlegen in Bezug auf Reduktion des HbA_1c-Werts und des Körpergewichts [404]. Als erstes Peptid einer neuen Substanzklasse steht bald eine weitere Therapieoption zur Therapie des Typ-2-Diabetes, der Adipositas und der Fettleber zur Verfügung [405, 406].

In einer vorab festgelegten („pre-specified“) kardiovaskulären Metaanalyse unter Einschluss aller 7 RCT (SURPASS-Programm) mit Daten über eine Intervention von > 26 Wochen wurde die Zeit bis zum 1. Ereignis von MACE‑4 (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris) zwischen Tirzepatid und den Vergleichssubstanzen (Insulin Degludec, Insulin Glargin, Semaglutid [1 mg] oder Dulaglutid [1,5 oder 0,75 mg]) berechnet. Die HR waren für Tirzepatid vs. Vergleichssubstanzen: MACE‑4 0,80 (95 %-KI: 0,57–1,11), kardiovaskulärer Tod 0,90 (95 %-KI: 0,50–0,61) und für Gesamtmortalität 0,80 (95 %-KI: 0,51–1,25, [407]). In den 7 RCT, die für eine weitere Metaanalyse verwendet wurden, zeigte Tirzepatid im Vergleich zu den Vergleichstherapien eine wenn auch relativ geringe Reduktion der mittleren Plasmaglukose, eine deutlich bessere Gewichtsabnahme im Vergleich zu GLP-1-RA zwischen 1,7 kg (Tirzepatid 5 mg) und 7,2 kg (Tirzepatid 15 mg). Die Hypoglykämieraten waren vergleichbar mit Placebo, aber deutlich geringer als unter Basalinsulin. Speziell mit einer Tirzepatiddosis von 15 mg kam es zu vermehrter Übelkeit (OR: 5,60 [95 %-KI: 3,12–10,06]), Erbrechen (OR: 5,50 [95 %-KI: 2,40–12,59]) und Durchfällen (OR: 3,31 [95 %-KI: 0,40–7,85]). Eine vorzeitige Beendigung der Tirzepatidtherapie war daher häufiger [2316?.

In die erste Cochrane-Analyse von Tirzepatid wurden 6 RCT (n = 3484 Patienten) eingeschlossen [408]. Tirzepatid hatte in dieser Analyse signifikant günstigere Effekte auf Plasmaglukose (prandial und postprandial), HbA_1c, Lipidprofil und besonders eindrücklich auf die Gewichtsentwicklung im Vergleich zu Dulaglutid, Semaglutid, Insulin Degludec und Insulin Glargin im Zeitraum von 1 Jahr. Wegen der Datenheterogenität und des Publikationsbias stuften die Autoren aber die bisherigen Daten im Grading auf moderat bis niedrig ein.

Nutzen einer Therapie mit GLP-1-RA und SGLT-2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre und renale Endpunkte

Ein aktueller systematischer Review mit Metanalyse und Metaregression untersuchte den kardiovaskulären und renalen Nutzen von GLP-1-RA mit Ausnahme von Tirzepatid [409]. Dazu wurden 34 Berichte von 22 RCT analysiert (9 GLP-RA-, 13 SGLT-2-Inhibitoren-Studien). Diese schlossen 154.649 Studienteilnehmer ein (mittleres Alter 62–72 Jahre). Alle RCT hatten ein niedriges Biasrisiko. Die Ergebnisse sind in der Tab. 11 zusammengefasst, in der der absolute Nutzen der GLP-1-RA und der SGLT-2-Inhibitoren abhängig vom anfänglichen kardiovaskulären Risiko dargestellt ist. Die „number needed to treat“ ist nach Berechnungen der Autoren bei hohem vaskulärem Risiko 9 und die höchste absolute 5‑Jahres-Risikoreduktion für die Herzinsuffizienz zeigte sich bei den Patienten mit dem höchsten kardiovaskulären Risiko unter SGLT-2-Hemmern und betrug 11,6 % [409].

Tab. 11 Kardiovaskulärer und renaler Nutzen unter einer Therapie mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT-2-Inhibitoren im Vergleich zu Placebo in einer aktuellen umfangreichen Metaanalyse. (Nach [409])

Sicherheitsaspekte von GLP-1-RA

Eine Retinopathie blieb unter GLP-1-RA unverändert bis auf Semaglutid, das einen negativen Einfluss auf Augenhintergrundveränderungen aufwies (OR: 1,75; 95 %-KI: 1,10–2,78; p = 0,018, [410]). Ob dies mit der raschen Optimierung des Stoffwechsels im Zusammenhang steht, wird diskutiert [411]. Im Übrigen waren nur Patienten mit vorbestehender Retinopathie betroffen. Eine entsprechende Studie zur Klärung des Retinopathierisikos unter Semaglutid wurde aufgelegt (ClinicalTrials.gov, NCT03 811 561). Die Metaanalyse von Avgerinos et al. über orales Semaglutid zeigte jedoch keinen Hinweis auf eine höhere Rate von Retinopathien [382]. Die Metaanalysen von Sattar et al. [411], von Bethel et al. [412] und Wang et al. [413] fanden auch kein höheres Risiko für eine Retinopathie unter GLP-1-RA. Auch in der AngioSafe T2D-Studie bekräftigen die Autoren, dass GLP-1-RA keinen Effekt auf die Angiogenese und keine Assoziation von GLP-1-RA-Exposition auf eine schwere Retinopathie zeigten [414].

Eine kürzlich publizierte Metaanalyse mit 13 RCT fand, dass GLP-1-RA (eingeschlossen waren Liraglutid, Semaglutid und Dulaglutid) mit einem erhöhten Risiko für eine rasche Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie assoziiert waren: OR: 1,23, 95 %-KI: 1,05–1,44. Die Assoziation war in Subgruppen von RCT mit einen längeren Studiendauer (52 Wochen; OR: 1,2, 1,00–1,43) signifikant. Bei Studienteilnehmern in RCT aus verschiedenen Ländern (OR: 1,2, 0,99–1,46) oder Patienten mit einer Diabetesdauer ≥ 10 Jahre (OR: 1,19, 0,99–1,42) war die Assoziation nicht signifikant [415].

Pankreatitis und Cholezystolithiasis sowie Neoplasien: Von 113 Studien, die in die Analyse von Monami et al. [416] eingeschlossen wurden, fanden sich in 13 Studien keine Angaben zu einer Pankreatitis. In 72 Studien wurden keine Pankreatitis- und Pankreaskarzinomereignisse berichtet. Bei den verbliebenen Studien (n = 28) war die Inzidenz von Pankreatitis und Pankreaskarzinomen unter GLP-1-RA vergleichbar mit den Vergleichsmedikationen (Pankreatitis OR: 0,93; 95 %-KI: 0,65–1,34; p = 0,71; Pankreaskarzinome OR: 0,94; 95 %-KI: 0,52–1,70; p = 0,84). Das Risiko für Gallensteine war jedoch erhöht (OR: 1,30; 95 %-KI: 1,01–1,68; p = 0,041). In der 2020 publizierten umfangreichen Analyse von RCT mit inkretinbasierten Therapien (SAVOR TIMI 53® [Saxagliptin], EXAMINE® [Alogliptin], TECOS® [Sitagliptin], ELIXA [Lixisenatid] sowie Liraglutid in LEADER und Semaglutid in SUSTAIN 6) konnte im Gegensatz zu Therapien mit DPP-4-Inhibitoren keine signifikante Risikosteigerung für Pankreatitis und Pankreaskarzinome für GLP-1-RA gefunden werden [417]. In der Metaanalyse von Cao et al. fand sich ebenfalls kein Hinweis für ein erhöhtes Krebsrisiko unter der Therapie mit GLP-1-RA [418]. In der 2018 publizierten Metaanalyse von Bethel et al. [412] wurden keine Unterschiede in Bezug auf Pankreatitis, Pankreaskarzinom und medulläres Schilddrüsenkarzinom bei Patienten unter GLP-1-RA-Therapie im Vergleich zu mit Placebo behandelten Studienteilnehmern berichtet. Auch die große multinationale populationsbasierte Kohortenstudie mit 1.532.513 Patienten, die vom 01.01.2007–30.06.2013 eingeschlossen und bis 30.06.2014 nachverfolgt wurden, zeigte keine Assoziation mit einem höheren Risiko für eine Pankreatitis unter inkretinbasierten Therapien im Vergleich mit anderen OAD [419]. Diese Daten passen zu den Ergebnissen einer Metaanalyse von Real-World-Daten, die ebenfalls keinen Hinweis für ein höheres Risiko für eine Pankreatitis unter inkretinbasierten Therapien fand [420].

Die Rate von Cholangiokarzinomen war unter inkretinbasierter Therapie in einer großen kürzlich erschienenen Kohortenstudie nicht erhöht [421]. Auch in einer aktuellen Metaanalyse fand sich kein Hinweis für ein höheres Risiko für Mammaneoplasien unter GLP-1-RA-Therapie [422].

In der Metaanalyse von 14 Beobachtungsstudien zeigten Hidayat et al. [423] keine Assoziation zwischen GLP-1-RA-Therapien und einem erhöhten Karzinomrisiko. So konnte beim Zusammenschluss aller Daten auch kein erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko nachgewiesen werden (RR: 1,04, 95 %-KI: 0,87, 1,24). Die besonderen Probleme der eingeschlossenen Studien sind kurze Beobachtungszeiten (≤ 5 Jahre) und ein hohes Biasrisiko aufgrund von Confoundingfaktoren.

Inkretinbasierte Therapien und Fettleber

Nichtalkoholische Fettleber (NASH) ist ein Risikofaktor für die Manifestation eines Typ-2-Diabetes, ist häufig bei Menschen mit Typ-2-Diabetes vorhanden und ist mit einer höheren Morbidität und Mortalität assoziiert. In einer kürzlich erschienenen Studie mit einer Beobachtungsdauer von 72 Wochen wurden 380 Patienten mit NASH und einer Fibrose F2 und F3 randomisiert und erhielten Semaglutid s.c. (0,1 mg; n = 80 oder 0,2 mg; n = 78 oder 0,4 mg; n = 82) oder Placebo (n = 80). Im Gegensatz zu Placebo fand sich eine Rückbildung der Fettleber ohne Progredienz der Fibrose bei Semaglutid: 40 % in der 0,1-mg-Gruppe, 36 % in der 0,2-mg-Gruppe und 59 % in der 0,4-mg-Gruppe. In der Placebogruppe betrug die Verbesserung nur 17 % (p < 0,001 für Semaglutid 0,4 mg vs. Placebo). Neoplasien (benigne, maligne oder nicht spezifiziert) wurden jedoch bei 15 % der Patienten in der Semaglutid- und bei 8 % in der Placebogruppe gefunden, wobei keine spezifischen Organmanifestationen beobachtet wurden [424].

In einer Substudie der SURPASS 3-Studie wurden 296 Patienten randomisiert für eine Therapie mit Tirzepatid 5 mg, n = 71; Tirzepatid 10 mg, n = 79; Tirzepatid 15 mg, n = 72; und Insulin Degludec, n = 74. Die Ausgangsdaten (demografisch und klinisch) waren ähnlich. Der Ausgangsfettgehalt der Leber (LFC) betrug 15,7 %. Nach 52 Wochen wurden die Daten der Patienten mit Tirzepatid 10 und 15 mg gepoolt (LFC: −8,1 %) und mit der Gruppe unter Insulin Degludec (LFC: 3,4 %) verglichen. Der Unterschied von −4,7 % war signifikant (95 %-KI: −6,72–−2,70; p < 0,0001). Es fand sich unter Tirzepatid auch eine Reduktion des viszeralen Fetts, des abdominalen subkutanen Fetts und des Körpergewichts. Diese Änderungen waren jedoch nicht signifikant [425].

In der kürzlich aktualisierten S2k-Leitlinie zur nichtalkoholischen Fettlebererkrankung der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten wurde Folgendes mit starkem Konsens empfohlen [109]:

• Aufgrund der günstigen Effekte auf die NASH sollten bei nichtzirrhotischen NAFLD-Patienten mit Typ-2-Diabetes (Metformin plus) Analoga des „glucagon-like peptide 1“ (GLP-1), z. B. Liraglutid oder Semaglutid, eingesetzt werden.

• Der Einsatz von Inhibitoren des„sodium-glucose linked transporter 2“ (SGLT-2), z. B. Empagliflozin und Dapagliflozin, oder des Thiazolidindions Pioglitazon kann bei diesen Patienten erwogen werden.

• Patienten mit NASH-assoziierter Leberzirrhose und Typ-2-Diabetes können bei kompensierter Leberzirrhose im Stadium Child A und normaler Nierenfunktion Metformin erhalten.

Aktuellere Information zu den einzelnen GLP-1-RA im Zusammenhang mit einer NAFLD finden sich bei der Diskussion der einzelnen GLP-1-RA.

Kombination von GLP-1-Rezeptor-Agonisten und SGLT-2-Inhibitoren

Verglichen mit einer GLP-1-RA-Monotherapie war bei 7 analysierten Studien mit einer Kombinationstherapie von GLP-1-RA/SGLT-2-Hemmern (n = 1913 Patienten) der HbA_1c-Wert um 0,61 % (95 %-KI: −1,09–−0,14 %, 4 Studien) niedriger, die Körpergewichtsreduktion betrug 2,59 kg (−3,68–−1,51 kg, 3 Studien) und die Senkung des systolischen Blutdrucks 4,13 mm Hg (−7,28–−0,99 mm Hg, 4 Studien). Verglichen mit einer Monotherapie mit SGLT-2-Hemmern zeigte die Kombination von GLP-1-RA/SGLT-2-Hemmern eine Reduktion des HbA_1c-Werts um 0,85 % (−1,19–−0,52 %, 6 Studien) und des systolischen Blutdrucks (−2,66 mm Hg, −5,26–−0,06 mm Hg, 6 Studien). Das Körpergewicht war in 5 analysierbaren Studien unverändert (−1,46 kg, −2,94–0,03 kg). Die Kombinationstherapie führte nicht zu vermehrten schweren Hypoglykämien. Daten zu klinischen Endpunkten waren unzureichend [426]. In 3 Fall-Kontroll-Studien wurde die Assoziation einer Therapie mit SGLT-2-Hemmer, GLP-1-RA und deren Kombination mit dem Risiko für MACCE (schwere kardiovaskuläre, Herzinsuffizienz und zerebrale Ereignisse) untersucht. Die Daten stammen aus England und Wales („primary care data from the Clinical Practice Research Datalink and Secure Anonymised Information Linkage Databank with linkage to hospital and mortality records”). Jeder Patient mit einem MACCE wurde mit bis zu 20 Kontrollpersonen „matched“. Von den 336.334 Personen mit Typ-2-Diabetes ohne kardiovaskuläre Erkrankungen entwickelten 5,5 % einen MACCE. In einer Typ-2-Diabetes-Kohorte mit 411.206 Personen ohne Herzinsuffizienz (HF) hatten 4,4 % eine HF. Verglichen mit anderen Therapieregimen fanden sich adjustierte gepoolte OR (95 %-KI) für MACCE mit SGLT-2-Hemmer von 0,82 (0,73–0,92), mit GLP-1-RA von 0,93 (0,81–1,06) und mit der Kombination aus SGLT-2-Inhibitoren plus GLP-1-RA von 0,70 (0,50–0,98). Vergleichbare Daten erhielt man für die HF: SGLT-2-Inhibitoren: 0,49 (0,42–0,58), GLP-1-RA: 0,82 (0,71–0,95) und SGLT-2i/GLP-1-RA: 0,43 (0,28–0,64, [427]).

Insuline

Bei den vielfältigen Möglichkeiten der oralen antidiabetischen Therapie mit oder ohne Kombination mit GLP-1-RA kann eine Insulintherapie in vielen Fällen in spätere Erkrankungsphasen verschoben werden. Eine notwendige Insulingabe sollte dann jedoch nicht – wie teilweise zu beobachten – um Jahre verzögert werden [428]. Dabei ist die Insulintherapie gut mit anderen Antidiabetika kombinierbar, und die Vielzahl der Insuline und Injektionshilfen erleichtert eine Individualisierung der Therapie.

Eine umfangreiche Diskussion über neue Insuline würde jedoch den Rahmen dieser Praxisempfehlungen bei Weitem sprengen. Aber als Beitrag zu 100 Jahre Insulin wurden umfangreiche Reviews publiziert [429, 430, 431].

In den Praxisempfehlungen konzentrierten sich die Autoren auf wenige Aspekte neuer Insulinpräparationen.

Basalinsulinanaloga

Insulin Degludec (n = 3818) ist Insulin Glargin 100 (n = 3819) in der Therapie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes mit hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse im Hinblick auf MACE nicht unterlegen. Die HbA_1c-Werte waren in beiden Gruppen über den Beobachtungszeitraum von 2 Jahren identisch (7,5 ± 1,2 %), die Nüchternplasmaglukosewerte waren aber unter Insulin Degludec signifikant niedriger. Die „hazard ratio“ betrug 0,91 (95 %-KI: 0,78–1,06) für den primären Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall). Dagegen war die Rate schwerer Hypoglykämien (sekundärer Endpunkt) unter Insulin Degludec (4,9 %) signifikant niedriger als unter Insulin Glargin 100 (6,6 %; HR: 0,60; 95 %-KI: 0,48–0,76; p < 0,001). Die Rate schwerer Nebenwirkungen wie benigne und maligne Neoplasien war vergleichbar (DEVOTE-Study [432]). In der DEVOTE-Studie konnte erneut gezeigt werden, dass nachgewiesene schwere Hypoglykämien in einem Zeitraum von 15–365 Tagen vor dem klinischen Endpunkt mit einer erhöhten Rate der Gesamtmortalität assoziiert waren [433].

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien zeigten, dass Insulin Glargin 300 ein flacheres Wirkprofil besitzt, dass die Wirkung etwas länger anhält und die Tag-zu-Tag-Variabilität geringer ist als unter Insulin Glargin 100. Die metabolischen Kontrollen waren unter beiden Insulinen vergleichbar, während die Rate nächtlicher Hypoglykämien unter Insulin Glargin 300 signifikant niedriger war als unter Insulin Glargin 100 [434, 435, 436].

Im DELIVER-Programm wurden die elektronischen Gesundheitsdaten (Real-World-Daten) von Menschen mit Typ-2-Diabetes, die Insulin Glargin 300 erhielten, verglichen mit denen, die mit Insulin Glargin 100, Insulin Detemir oder Insulin Degludec behandelt wurden [437]. Gla-300 zeigte wie Insulin Degludec eine bessere blutglukosesenkende Effektivität im Vergleich zu Gla-100 oder Insulin Detemir und signifikant niedrigere Hypoglykämieraten. Damit fanden sich unter Real-World-Bedingungen die gleichen positiven metabolischen Effekte wie bei RCT.

Insulin Glargin 100-Biosimilar: Pharmakokinetik und -dynamik sind für Insulin Glargin 100 und Insulin Glargin 100-Biosimilar bei Menschen ohne und mit Typ-2-Diabetes vergleichbar [438, 439]. In der Metaanalyse von Yamada et al. [440] fanden sich keine Unterschiede zwischen Biosimilarinsulinen und den Originalinsulinen in Bezug auf HbA_1c-Wert, Fastenplasmaglukose, Hypoglykämien, Injektionsstellenreaktionen, Insulinantikörper, allergische Reaktionen und Mortalität.

Beim Vergleich verschiedener Insulinanaloga (Insulin Glargin und Insulin Degludec) mit Humaninsulin fand sich in einer großen Kohortenstudie aus Dänemark, Finnland, Norwegen, Schweden und Großbritannien kein Hinweis für ein erhöhtes Karzinomrisiko, weder für Insulin Glargin noch für Insulin Degludec im Vergleich zu Humaninsulin für die 10 untersuchten Karzinome in einer mittleren Beobachtungszeit von 4,6 Jahren [441].

Nauck et al. [442] führten aktuell eine Analyse über den Head-to-Head-Vergleich von IBGLM (kurz und lang wirkende GLP-1-RA und Tirzepatid) und Basalinsulinen (NPH, Glargin, Detemir, Degludec) durch. Primärer Endpunkt war die Differenz in der HbA_1c-Reduktion zwischen den beiden Substanzgruppen. Die sekundären Endpunkte waren Fastenplasmaglukose, Körpergewicht, HbA_1c, Hypoglykämien, Blutdruck und Lipide. In allen Studien (n = 20) mit insgesamt 11.843 Patienten zeigte sich eine Reduktion des HbA_1c um 0,48 % (0,45–0,52) mehr unter IBGLM als unter Basalinsulinen. Dieser Effekt wurde v. a. nachweisbar unter den lang wirkenden GLP-1-RA und Tirzepatid (gepoolte Dosierungen: ∆HbA_1c −0,90 [−1,06–−0,75]). Kurz wirksame GLP-1-RA waren vergleichbar effektiv zu Basalinsulin (p = 0,90). Alle IBGLM-Subgruppen führten signifikant zu einem niedrigeren Körpergewicht (−4,6 [−4,7–−4,4] kg) insbesondere Tirzepatid (−12,0 [−13,8–10] kg). Sie reduzierten Hypoglykämien, den Blutdruck und verbesserten die Dyslipidämie. Das Biasrisiko war bei allen Studien gering. IBGLM führten zu vermehrten Nebenwirkungen mit einer höheren Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen und zu einer höheren Abbruchrate des entsprechenden Medikaments. Die Autoren unterstrichen aufgrund der Analysen erneut, dass bei Therapieeskalation zu injizierbaren Pharmaka primär IBGLM anstelle von Basalinsulinen in Betracht gezogen werden sollten.

Insulin Icodec: Dieses Insulinanalog wurde für 1‑mal wöchentliche Injektionen entwickelt. Die protrahierte Wirkung und Clearance dieses Insulins erfolgen durch die Anbindung von Albumin an eine C20-Fettsäuren-Seitenkette des Insulins und der Substitution von 3 Aminosäuren des Insulinmoleküls (A14E, B16H and B25H). Dies führte zu pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Eigenschaften mit einer mittleren Halbwertszeit von 196 h und zu einem gleichmäßigen glukosesenkenden Profil über 1 Woche [443]. In einer der ersten RCT über 26 Wochen mit 1‑mal wöchentlicher Gabe von Insulin Icodec führte dieses Insulin zu einem Sicherheitsprofil und zu einer Blutglukosespiegelsenkung vergleichbar mit der von Insulin Glargin U 100 [444]. Vergleichbare Wirkungen konnten auch Bajaj et al. berichten [445]. Im ONWARDS-Programm (1–5) wurden mehrere RCT über die Effekte von Insulin Icodec bei Menschen mit Typ-2-Diabetes aufgesetzt und z. T. bereits publiziert. So fanden sich in der randomisierten (1:1), offenen internationalen Studie über 26 Wochen (ONWARDS 4 Trial) beim Vergleich der Wirkungen von Insulin Icodec 1‑mal wöchentlich vs. Insulin Glargin U 100 1‑mal täglich in Kombination mit 2‑ bis 4‑mal täglichen Insulin-Aspart-Injektionen vergleichbare Verbesserungen in den Plasmaglukosekontrollparametern unter Insulin Icodec. Dies war verbunden mit weniger Basalinsulininjektionen, niedrigeren Dosen von Bolusinsulin ohne vermehrte Hypoglykämieraten unter Insulin Icodec [446]. Die Metanalyse von Ribeiro et al. [447] mit 3 Studien, in denen Insulin Icodec mit Insulin Glargin verglichen wurde, zeigt auch dass Insulin Icodec im Vergleich mit Insulin Glargin U 100 mit einer wenn auch geringen Reduktion des HbA_1c und einer höheren „time in range“ (TIR) bei vergleichbarer Rate von Hypoglykämien assoziiert war. In der randomisierten, offenen ONWARDS 2‑Studie wurden die Wirkungen von Insulin Icodec mit denen von Insulin Degludec verglichen [448]. Bei Menschen mit einem Typ-2-Diabetes unter einer Basalinsulinbehandlung mit OAD wurde auf Insulin Degludec oder Insulin Icodec umgestellt. In der Beobachtungszeit von 26 Wochen fand sich in beiden Therapiegruppen eine signifikante Verbesserung des HbA_1c-Wertes mit leichter Überlegenheit in der Senkung des HbA_1c für Insulin Icodec verbunden mit einer geringen Gewichtzunahme sowie einer statistisch nichtsignifikanten Zunahme der Hypoglykämien Grad 2 und 3.

Kombinationen von lang wirkendem Insulin plus GLP-1-RA

Die fixe Kombination von lang wirkendem Insulin plus GLP-1-RA oder freie Kombinationen simultan oder konsekutiv haben Vorteile im Vergleich zu einer intensivierten Insulintherapie mit prandialem und basalem Insulin in Bezug auf Therapieadhärenz, Rate von Unterzuckerungen, den Gewichtsverlauf und den Verbrauch von Insulin. Im Vergleich zu einer intensivierten Insulintherapie traten mit GLP-1-RA jedoch häufiger gastrointestinale Nebenwirkungen auf [449, 450, 451]. In einer aktuellen Metaanalyse kamen die Autoren zu dem Schluss, dass Kombinationen von Basalinsulin mit lang wirkenden GLP-1-RA in Bezug auf Gewichtsreduktion, HbA_1c-Wert-Senkung, niedrigere Nüchternglukosewerte und Vorteilen in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen den Kombinationen von Basalinsulin mit kurz wirksamen GLP-1-RA überlegen waren [452].

In einer Vergleichsstudie von Insulin Glargin 100 mit dem GLP-1-RA Lixisenatid (iGlar-Lixi) mit der Kombination von biphasischen Insulin Aspart 30 (30 % Insulin Aspart und 70 % Insulin Aspart Protamin) über 26 Wochen war iGlar-Lixi der Insulinfixkombination überlegen: HbA_1c −0,2 % (97,5 %-KI: −0,4–0,1, Körpergewicht −1,9 kg [95 %-KI: −2,3–1,4]). Die Inzidenz und die Rate an Hypoglykämien (Grad 1 und 2) war unter iGlar-Lixi signifikant niedriger [453].

Die erste in Deutschland zugelassene Fixkombination ist Insulin Glargin (100 I. E./ml) mit Lixisenatid (s. oben).

Schnell wirkende Insulinanaloga

Insulin Lispro 200 zeigt potenzielle Vorteile eines höher konzentrierten Insulins v. a. bei starker Insulinresistenz (z. B. Adipositas), da weniger Volumen bei gleicher Menge Insulin injiziert werden muss. Im Vergleich zu Insulin Lispro 100 zeigte Insulin Lispro 200 signifikante Verbesserungen der Variabilität der Nüchternglukose, des HbA_1c-Werts, der Hypoglykämierate und der Zufriedenheit mit der Therapie. Gleichzeitig konnten 20 % Insulin eingespart werden [454].

Das ultraschnelle Insulin Aspart hat infolge rascherer Absorption eine doppelt so schnelle Anflutung im Blut und damit insbesondere in den ersten 30 min nach Injektion eine etwa 50 % höhere Insulinwirkung mit signifikant niedrigeren postprandialen Blutglukosewerten. Wegen des schnelleren Wirkungseintritts ist es noch besser steuerbar, insbesondere bei Menschen mit Typ-1-Diabetes und solchen mit einer Insulinpumpentherapie [455]. Ultraschnelles Insulin Aspart zeigte im Vergleich zu Insulin Aspart bei Menschen mit Typ-2-Diabetes (ONSET 2 Trial) eine vergleichbare Reduktion des HbA_1c-Werts (Beobachtungszeit 26 Wochen); die Glukosewerte 1 h postprandial waren nach Injektion von schnellem Insulin Aspart signifikant niedriger, aber nicht die 2–4 h nach einer Testmahlzeit. Die Gesamtraten schwerer Hypoglykämien waren nicht unterschiedlich zwischen den beiden Insulinpräparationen. Das relative Risiko von Hypoglykämien 0–2 h postprandial war unter schnellem Insulin Aspart jedoch signifikant höher (RR: 1,60; 95 %-KI: 1,13–2,27, [456]).

Die Insulinwirkung von ultraschnell wirkendem Insulin Lispro (URLI „ultra rapid lispro insulin“) führte zu einer deutlich besseren postprandialen Glukosekontrolle, ganz gleich, ob dieses Insulin vor, während oder nach der Mahlzeit (−15 bis +15 min) s.c. gespritzt wurde [457]. Die postprandialen Glukoseexkursionen über 5 h wurden mit URLI um 29–105 % gesenkt. Aktuelle Daten zur günstigeren Pharmakokinetik und -dynamik von URLI im Vergleich zu Insulin Lispro wurden für die subkutane Injektion und die kontinuierliche Gabe für Patienten mit Typ-1- sowie Typ-2-Diabetes publiziert [458].