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Metastasiertes kolorektales Karzinom – moderne Therapiestrategien und -sequenzen

Metastatic colorectal cancer—Modern treatment strategies and sequences

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Die Onkologie Aims and scope

Zusammenfassung

Die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mKRK) hat sich in den vergangenen Jahren durch neue Strategien wie die Resektion von Leber- und/oder Lungenmetastasen, Induktions- und Erhaltungstherapien, die Etablierung von zielgerichteten Therapien („targeted therapies“) und molekulare Therapiestrategien für definierte Subgruppen erheblich erweitert und relevant verbessert. Der vorliegende Beitrag stellt evidenzbasierte Therapieoptionen und Algorithmen mit Fokus auf die Systemtherapie dar.

Abstract

The treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC) has been considerably expanded and relevantly improved in recent years with new strategies, such as resection of liver and/or lung metastases, induction and maintenance treatment, the establishment of targeted therapies and molecularly defined strategies in defined subgroups. This article presents evidence-based treatment options and algorithms, with a focus on systemic treatment.

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Abb. 1

Abbreviations

5‑FU:

5‑Fluorouracil

BSC:

„Best supportive care“

CTLA‑4:

„Cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein 4“

DPD:

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

dMMR:

„Deficient DNA mismatch repair“

ECOG:

Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR:

„Epidermal growth factor receptor“

ERBB2:

„Erb-b2 receptor tyrosine kinase 2“

FGFR:

„Fibroblast growth factor receptor“

FLR:

„Functional liver remnant“ (funktionelle Leberreserve)

FOLFIRI:

5‑Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan

FOLFOX:

5‑Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin

FOLFOXIRI:

5‑Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin, Irinotecan

HER2:

„Human epidermal growth factor receptor 2“

IHC:

Immunhistochemie

ISH:

In-situ-Hybridisierung

MAK:

Monoklonaler Antikörper

mKRK:

Metastasiertes kolorektales Karzinom

mOS:

„Median overall survival“ (medianes Gesamtüberleben)

mPFS:

„Median progression-free survival“ (medianes progressionsfreies Überleben)

MSI:

Mikrosatelliteninstabilität

MSI‑H:

Hochgradige Mikrosatelliteninstabilität

MSS:

Mikrosatellitenstabilität

Mut.:

Mutation

NTRK:

Neurotropomyosinrezeptorkinase

OS:

„Overall survival“ (Gesamtüberleben)

PD‑1:

„Programmed cell death protein 1“

PD-L1:

„Programmed cell death ligand 1 protein“

PDGFR:

„Platelet-derived growth factor receptor“

PFS:

„Progression-free survival“ (progressionsfreies Überleben)

VEGF:

„Vascular endothelial growth factor“

VEGFR:

„Vascular endothelial growth factor receptor“

XELIRI:

Capecitabin, Irinotecan

XELOX:

Capecitabin, Oxaliplatin

WT:

Wildtyp (nichtmutiert)

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Author information

Authors and Affiliations

  1. Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, 89081, Ulm, Deutschland

    T. J. Ettrich,  J. S. Schuhbaur &  Thomas Seufferlein

Authors
  1. T. J. Ettrich
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  2. J. S. Schuhbaur
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  3. Thomas Seufferlein
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Corresponding author

Correspondence to Thomas Seufferlein.

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Interessenkonflikt

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T.J. Ettrich: A. Finanzielle Interessen: Forschungsförderung: Servier. – Vortragshonorare oder Kostenerstattung als passiv Teilnehmender: Servier, Ipsen, Lilly, AstraZeneca, Bayer, BMS, Daiichi Sankyo, Eisai, Incyte, Ipsen, Lilly, Merck Serono, MSD, Pierre Fabre, Roche, Sanofi, Servier. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellter, Universitätsklinikum Ulm | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS), Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft (AIO), American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO), Deutsche Krebsgesellschaft (DKG). J.S. Schuhbaur: A. Finanzielle Interessen: J.S. Schuhbaur gibt an, dass kein finanzieller Interessenkonflikt besteht. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Angestellte Assistenzärztin der Inneren Medizin, Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin I. T. Seufferlein: A. Finanzielle Interessen: Studienprojekt: Lilly, Boehringer, BMS, Sanofi. – Honorare für Vorträge: Amgen, Bayer, Falk Foundation, AstraZeneca, Pierre Fabre, Servier. – Beratung: Lilly, Bayer, Servier, AstraZeneca, Pierre Fabre, Cantargia, Mirati, Olympus. – B. Nichtfinanzielle Interessen: Ärztlicher Direktor, Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm; Vorstandsmitglied Deutsche Krebsgesellschaft (DKG); Vorstandsmitglied Deutsche Gesellschaft für Koloproktologie; Generalsekretär European Society for Digestive Oncology | Mitgliedschaften: DGVS, ASCO, ESMO, DKG, United European Gastroenterology (UEG).

Wissenschaftliche Leitung

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Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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A. Hochhaus, Jena

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C. Röcken, Kiel

D. Schadendorf, Essen

M. Untch, Berlin

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Dieser Beitrag erschien ursprünglich in Die Innere Medizin 2023 · 64:546–559 https://doi.org/10.1007/s00108-023-01516-y. Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist nur einmal möglich.

CME-Fragebogen

CME-Fragebogen

Ihrer onkologischen Praxis wird eine 73-jährige Patientin mit histologisch gesichertem, synchron peritoneal metastasiertem kolorektalem Karzinom zur Therapieeinleitung zugewiesen. Sie denken an ein mFOLFOX-Regime (mFOLFOX modifiziertes Regime mit 5‑Fluorouracil, Folinsäure und Oxaliplatin). Welche zusätzliche Information aus der Anamnese würde diesem Therapieprotokoll entgegenstehen?

Eastern-Cooperative-Oncology-Group(ECOG)-Performancestatus 1

Heterozygote Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mutation (Score 1,5)

Z. n. Myokardinfarkt

Vorbestehende Polyneuropathie (PNP) II–III°

Patientenwunsch nach intensiver Chemotherapie

Ein 68-jähriger Patient stellt sich in Ihrer onkologischen Ambulanz vor. Nach Polypektomie im C. descendens ergab der histologische Befund den Nachweis eines Adenokarzinoms, G2 mit solitärer, 2 cm messender Lebermetastase. Die Umfelddiagnostik ist negativ für weitere Organmetastasen. Zu welchem Vorgehen raten Sie zunächst?

Neoadjuvante Systemtherapie

Primäre onkologische Resektion des Primarius und der Metastase

Primäre onkologische Resektion der Metastase und Radiatio des Primarius

Primäre onkologische Resektion + adjuvante Radiochemotherapie

Palliative Systemtherapie

In der palliativen Chemotherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms spielt welche der nachfolgend genannten Substanzen aktuell eine wesentliche Rolle?

Paclitaxel

Imatinib

Gemcitabin

Lenvatinib

Trifluridin/Tipiracil (TAS-102)

In der Tumorkonferenz wird ein 75-jähriger Patient mit Erstdiagnose eines histologisch gesicherten, KRAS-mutierten BRAF-Wildtyp-Karzinoms des linksseitigen Hemikolons vorgestellt. Zu welcher molekularen Analyse raten Sie als verantwortliche(r) Board-Arzt/-ärztin vor Einleitung einer Systemtherapie?

BRCA1/2

TP53

WEE‑1

NTRK-Fusion

Mikrosatelliteninstabilität (MSI)/„deficient DNA mismatch repair“ (dMMR)

Im interdisziplinären Tumorboard wird der Kasus einer 53-jährigen Patientin mit Erstdiagnose eines oligometastasierten Karzinoms des Sigmas (Tumorformel: cT3 cN1 cM1 [hep], UICC IVa, G2, KRAS mutiert, BRAF-Wildtyp, mikrosatellitenstabil, Dihydropyrimidin-Dehydrogenase [DPD] unauffällig) besprochen (UICC Union for International Cancer Control). Die Leberwerte und die Laktat-Dehydrogenase sind nahezu normwertig. Klinisch bestehen Bleistiftstühle und eine Subileussymptomatik. Welche Aussage trifft am ehesten zu?

Es handelt sich um eine palliative Gesamtsituation.

In erster Linie ist die Einleitung einer neoadjuvanten Systemtherapie gefolgt von einer onkologischen Resektion des Primarius wichtig.

Bei hohem Risiko für die Entwicklung eines mechanischen Ileus sollte rasch eine operative Versorgung des Primarius mit Stomaanlage erfolgen.

Es sollte die Empfehlung zur Einleitung einer palliativen Systemtherapie unter Berücksichtigung der Komorbiditäten ausgesprochen werden.

Eine Resektion der Leberfilia stellt kein sinnvolles Behandlungskonzept dar, da es sich um eine synchron metastasierte Situation handelt.

Im Staging-Computertomogramm eines 78-jährigen Patienten, den Sie seit 2 Jahren onkologisch bei synchron metastasiertem, mikrosatellitenstabilem kolorektalem Karzinom betreuen, sehen Sie einen hepatischen, pulmonalen und peritonealen Progress unter „2nd line“ FOLFIRI + Bevacizumab (FOLFIRI 5‑Fluorouracil, Folinsäure, Irinotecan). Ihr Patient hat einen altersentsprechend guten Allgemeinzustand und äußert den Wunsch nach einer weiteren Therapie. Welche Therapie sollten Sie Ihrem Patienten sinnvollerweise anbieten?

Monotherapie mit 5‑Fluorouracil + Bevacizumab

Eskalation auf FOLFOXIRI + Bevacizumab (FOLFOXIRI 5‑Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin, Irinotecan)

Therapieumstellung auf CAPIRI (Capecitabin + Irinotecan) + Bevacizumab

Trifluridin/Tipiracil

Pembrolizumab i.v. q3w

In der onkologischen Ambulanz beraten Sie eine 68-jährige Patientin mit Erstdiagnose metastasiertes kolorektales Karzinom des C. descendens im Tumorstadium cT4 cN2 cM1 (hep, per), UICC IVc, G3, KRAS-Wildtyp, NRAS-Wildtyp, BRAF-Wildtyp, mikrosatellitenstabil (UICC Union for International Cancer Control). Klinisch präsentiert sich die Patientin in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0–1; ECOG Eastern Cooperative Oncology Group), an Vorerkrankungen sind ein Diabetes mellitus Typ 2 und eine arterielle Hypertonie bekannt. Zu welcher Induktionstherapie raten Sie?

Doublette + Anti-EGFR-MAK, z. B. FOLFOX + Panitumumab (EGFR „epidermal growth factor receptor“, MAK monoklonaler Antikörper, FOLFOX 5‑Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin)

Doublette + Anti-VEGF-MAK, z. B. FOLFOX + Bevacizumab (MAK monoklonaler Antikörper, FOLFOX 5‑Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin, VEGF „vascular endothelial growth factor“)

Triplett + Anti-EGFR-MAK, z. B. FOLFOXIRI + Panitumumab (EGFR „epidermal growth factor receptor“, MAK monoklonaler Antikörper, FOLFOXIRI 5‑Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin, Irinotecan)

Triplett + Anti-VEGF-MAK, z. B. FOLFOXIRI + Bevacizumab (MAK monoklonaler Antikörper, FOLFOXIRI 5‑Fluorouracil, Folinsäure, Oxaliplatin, Irinotecan, VEGF „vascular endothelial growth factor“)

Immuntherapie mit Nivolumab + Ipilimumab

Welche generelle Strategie zur Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms im palliativen Setting trifft am ehesten zu?

In der Erstlinientherapie sollten potente Substanzen zurückgehalten werden, um diese für weitere Therapielinien aufzusparen.

Die Induktionschemotherapie sollte in ihrer Dauer in der Regel bis zur maximalen Verträglichkeit durchgeführt werden.

Im palliativen Behandlungskonzept spielen Chemotherapiepausen keine Rolle, da das Risiko eines Tumorprogresses zu hoch ist.

Eine Therapielinie, die bereits angewandt wurde, kann nicht erneut gegeben werden.

Nach Induktionschemotherapie sollte auf eine Erhaltungstherapie deeskaliert werden.

Welche Kombination aus molekularer Alteration und therapeutischer Substanz ist in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms am ehesten sinnvoll?

Hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) − Trastuzumab

pT53 − Cetuximab

BRAF-V600E-Mutation − Encorafenib + Cetuximab

HER2-Amplifikation − Pembrolizumab

KRAS-G12C-Mutation − Larotrectinib

Welche Aussage zu kolorektalen Karzinomen (KRK) mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) trifft am ehesten zu?

Die Subgruppe der MSI-H-KRK hat eine besonders schlechte Prognose.

MSI‑H ist in > 30 % aller KRK nachweisbar.

Die Immuntherapie ist der klassischen Chemotherapie bei MSI-H-KRK unterlegen.

An „targeted therapies“ kommt bei MSI-H-KRK neben Anti-PD-1-MAK auch die Kombination von Anti-PD-L1-MAK und Anti-CTLA-4-MAK in Betracht (CTLA‑4 „cytotoxic T‑lymphocyte-associated protein 4“, MAK monoklonaler Antikörper, PD‑1 „programmed death protein 1“, PD-L1 „programmed death protein 1 ligand 1“).

Die Immuntherapie ist im Vergleich zur klassischen Chemotherapie bei Patienten mit MSI-H-KRK nebenwirkungsreicher.

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Ettrich, T.J., Schuhbaur, J.S. & Seufferlein, T. Metastasiertes kolorektales Karzinom – moderne Therapiestrategien und -sequenzen. Onkologie 30, 222–235 (2024). https://doi.org/10.1007/s00761-024-01489-z

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