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Hypotherme Perfusion von Spenderherzen mit einer mesenchymale Stammzellen enthaltenden Konservierungslösung

Hypothermic perfusion of donor heart with a preservation solution supplemented by mesenchymal stem cells

  • Stand der Wissenschaft
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Zeitschrift für Herz-,Thorax- und Gefäßchirurgie Aims and scope

Zusammenfassung

Goldstandard bei terminaler Herzinsuffizienz bleibt die Herztransplantation. Der massive Mangel an Spenderherzen zwingt Transplantationszentren, ältere Spender und längere Ischämiezeiten zu akzeptieren. Die Behandlung mit mesenchymalen Stammzellen (MSC) oder deren konditioniertem Medium (CM) schützt das Herz vor Ischämie-Reperfusion-Schäden („ischemia-reperfusion injury“, IRI). Zu prüfen war, ob die Perfusion von Spenderherzen 15 Monate alter Ratten mit CM bei längerer Konservierung vor IRI schützt.

Es wurden Ratten-MSC isoliert und kultiviert. Das CM enthielt 28 Faktoren, die während Apoptose, Inflammation und oxidativem Stress eine Rolle spielen. Herzen von 15 Monate alten Ratten wurden explantiert und kontinuierlich für 5 h mit oxygenierter 4 °C kalter Kardioplegielösung perfundiert, die entweder mit normalem Zellkulturmedium (Kontrollgruppe) oder CM (CM-Gruppe) ergänzt war. Die Herzen wurden heterotop transplantiert und 1,5 h nach der Transplantation wurde die linksventrikuläre Transplantatfunktion in vivo und die myokardiale Expression von 120 Genen mithilfe von PCR-Arrays untersucht.

Die systolischen Kontraktions- und Relaxationsparameter waren bei 15 Monate alten Ratten im Vergleich zu jungen Ratten signifikant verringert. Nach der Transplantation waren die systolische und die diastolische Funktion in der CM- im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verbessert. Die myokardiale Expression von 66 Genen war verändert. Gene des proinflammatorischen Zytokins und Interleukin waren herunterreguliert, während das Superoxiddismutase-2-Antioxidans-Gen in den CM-behandelten Transplantaten im Vergleich zur Kontrollgruppe hochreguliert wurde.

Die Perfusion von 15 Monate alten Rattenspenderherzen mit CM hat einen vor myokardialen IRI schützenden Effekt.

Abstract

Heart transplantation is the definitive treatment for end-stage heart failure. A shortage of donor hearts forced transplant programs to accept older donors and longer ischemic times. Previous studies have suggested that administration of mesenchymal stem cells (MSCs) or their conditioned medium (CM) protects the heart against ischemia/reperfusion injury (IRI). We hypothesized that the preservation of donor hearts with a CM would protect the graft from IRI after prolonged storage in 15-month-old rats and investigated mRNA changes attributable to CM.

Rat MSCs were isolated and cultured. The CM was used and characterized by a 90-antibody array, revealing the presence of 28 factors involved in apoptosis, inflammation, and oxidative stress. Hearts from 15-month-old donor rats were explanted and continuously perfused for 5 h with oxygenated, 4 °C cardioplegic solution, and supplemented with either regular cell culture medium (control group) or CM. The hearts were then heterotopically transplanted. We evaluated in-vivo left ventricular graft function 1.5 h after transplantation and the myocardial expression of 120 genes using polymerase chain reaction arrays.

Systolic contractility and relaxation parameters were significantly reduced in 15-month-old rats compared with the young rats. After transplantation, systolic function (dP/dtmax: 1197 ± 94 vs 1825 ± 279 mmHg/s at 140 µl; p < 0.05) and diastolic function (dP/dtmin: 737 ± 168 vs 1200 ± 166 mmHg/s at 140 µl, p < 0.05) were significantly improved in the CM group compared with controls. Among the genes surveyed, the expressions of 66 were altered. Genes of pro-inflammatory cytokines and interleukins were down-regulated, whereas expression of the antioxidant gene superoxide dismutase‑2 was up-regulated in the CM-treated grafts compared with the control group grafts.

Perfusion of donor hearts with CM protects against myocardial IRI in 15-month-old rats.

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Danksagung

Wir danken Karin Sonnenberg, Lutz Hoffmann, Tobias Mayer und Patricia Kraft für ihre tatkräftige Unterstützung bei der Durchführung unserer Studie.

Förderung

Diese Studie wurde durch die Ernst und Berta Grimmke-Stiftung (an Dr. S. Li), durch das Land Baden-Württemberg, durch die Medizinische Fakultät der Universität Heidelberg (an Dr. S. Korkmaz-Icöz), durch das János Bolyai-Forschungsstipendium der Ungarischen Akademie der Wissenschaften (an Dr. T. Radovits) und abschließend durch das Nationale Büro für Forschung, Entwicklung und Innovation Ungarns (NKFIA; NVKP-16-1-2016-0017) unterstützt.

Author information

Authors and Affiliations

  1. Experimentelle Herzchirurgie, Klinik für Herzchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

    Sevil Korkmaz-Icöz, Shiliang Li, Regina Hüttner, Mihály Ruppert, Sivakkanan Loganathan, Alex Ali Sayour, Paige Brlecic, Matthias Karck & Gábor Szabó

  2. Heart and Vascular Center, Semmelweis Universität, Budapest, Ungarn

    Tamás Radovits

  3. Abteilung für Anästhesiologie und Intensivmedizin, St. Josef Hospital, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Deutschland

    Sivakkanan Loganathan

  4. Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

    Felix Lasitschka

  5. Labor Herzchirurgie, Universitätsklinikum Heidelberg, INF 326, 69120, Heidelberg, Deutschland

    Sevil Korkmaz-Icöz

Authors
  1. Sevil Korkmaz-Icöz
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  2. Shiliang Li
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  3. Regina Hüttner
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  4. Mihály Ruppert
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  5. Tamás Radovits
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  6. Sivakkanan Loganathan
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  7. Alex Ali Sayour
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  8. Paige Brlecic
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  9. Felix Lasitschka
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  10. Matthias Karck
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  11. Gábor Szabó
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Corresponding author

Correspondence to Sevil Korkmaz-Icöz.

Ethics declarations

Interessenkonflikt

S. Korkmaz-Icöz,S. Li, R. Hüttner, M. Ruppert, T. Radovits, S. Loganathan, A.A. Sayour, P. Brlecic, F. Lasitschka, M. Karck und G. Szabó geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Alle Tiere wurden gemäß den von der Nationalen Gesellschaft für medizinische Forschung formulierten „Grundsätzen für die Tierpflege im Labor“ und gemäß dem Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (Institute of Laboratory Animal Resources, published by the National Institutes of Health, NIH Publication No. 86–23, revised 1996), gehalten. Diese Untersuchung wurde vom Regierungspräsidium Karlsruhe genehmigt (G183/14).

Additional information

Der Inhalt dieser Arbeit wurde 2020 mit dem Forschungspreis kardiovaskuläre Medizin der DGTHG ausgezeichnet. Der vorliegende Beitrag ist eine deutsche Übersetzung der englischsprachigen Originalarbeit der Autoren: Korkmaz-Icöz S, Li S, Hüttner R, Ruppert M, Radovits T, Loganathan S, Sayour AA, Brlecic P, Lasitschka F, Karck M, Szabó G (2019) Hypothermic perfusion of donor heart with a preservation solution supplemented by mesenchymal stem cells. J Heart Lung Transplant 38(3):315–326, https://doi.org/10.1016/j.healun.2018.12.003. © 2018 International Society for Heart and Lung Transplantation. Alle Rechte vorbehalten. Publikation der deutschen Übersetzung mit freundlicher Genehmigung von Elsevier.

Supplementary Information

398_2021_429_MOESM1_ESM.pdf

Zusätzliche Tab. 1: Gen-Tabelle (Aus Korkmaz et al. [21])

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Korkmaz-Icöz, S., Li, S., Hüttner, R. et al. Hypotherme Perfusion von Spenderherzen mit einer mesenchymale Stammzellen enthaltenden Konservierungslösung. Z Herz- Thorax- Gefäßchir 35, 175–185 (2021). https://doi.org/10.1007/s00398-021-00429-y

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