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The influence of Ca2+-entry blockers on hemodynamics and coronary blood flow, and its importance for the treatment of angina pectoris

  • P. R. Lichtlen
  • W. Rafflenbeul
  • I. Amende
  • R. Simon
  • G. Reil
Part of the Developments in Cardiovascular Medicine book series (DICM, volume 40)

Summary

The way calcium-entry blocking agents, especially nifedipine, act in angina pectoris, is a complex one and is still not completely understood. Nifedipine, through its profound relaxing effect on vascular smooth muscle tone and its predilective action for certain vascular regions, e.g. the peripheral systemic arteriolar system as well as the large coronary arteries, is especially suitable for the treatment of angina pectoris. On the one hand, nifedipine leads to a significant decrease in afterload by reducing blood pressure and peripheral resistance; this results in a considerable decrease in myocardial oxygen consumption, although heart rate, cardiac output and contractility, due to the rise in sympathetic tone, increase mildly. On the other hand, the direct dilating effect on the coronary arteriolar system, increasing coronary blood flow and by this oxygen delivery, especially also in the poststenotic, ischemic region, is strong enough to counteract an autoregulatory drop in coronary flow brought about by the decrease in oxygen consumption, yet not large enough to lead to a steal phenomenon. In this regard, nifedipine behaves differently from nitroglycerin and beta-blocking agents whose effect is accompanied with a decrease in coronary flow in the poststenotic zone, provoked by a drop in the rate-pressure-product and, in the case of beta-blockers also in contractility, i.e., by the decrease in oxygen consumption (Engel and Lichtlen, 1981). The additional effect on some of the high-grade coronary obstructions, especially the eccentric ones, observed both in patients with stable and unstable angina pectoris, has to be regarded as a supporting, not yet well-defined action. However, in Prinzmetal’s angina, the main action of the calcium blocking agents is to be found solely on the large coronary arteries, releasing the spasm and by this transmural ischemia. This effect, although often observed only after high doses of nifedipine, is so overwhelming that calcium antagonists are regarded as the drugs of choice in this disease, preventing and also interrupting the ischemic attacks. Nevertheless, it should be stressed that due to their different sites of action, nitroglycerin and nifedipine act synergistically in these cases.

Hence, the action of nifedipine in relieving angina pectoris differs considerably from all previous drugs, especially beta-blocking agents, but also nitrates, although the latter also act on vascular smooth muscle tone.

Keywords

Angina Pectoris Myocardial Blood Flow Coronary Sinus Coronary Flow Coronary Blood Flow 
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Résumé

La manière dont les agents bloqueurs de l’entrée de calcium, en particulier la nifédipine, agissent sur l’angine de poitrine est complexe et n’est pas encore pleinement comprise. La nifédipine, du fait de son profond effet relâchant sur la tonicité du muscle lisse vasculaire et de sa prédilection pour certaines régions vasculaires telles que le système artériolaire systémique périphérique et les grandes artères coronaires est particulièrement propice pour le traitement de l’angine de poitrine. D’une part, la nifédipine conduit à une diminution significative de la postcharge en réduisant la tension artérielle et la résistance périphérique. II en résulte une diminution considérable de la consommation d’oxygène myocardique, bien que la fréquence, le débit et la contractilité cardiaque augmentent modérément suite à un accroissement de la tonicité sympathique. D’autre part, l’effet dilatateur direct sur le système artériolaire coronarien, augmentant le débit coronarien et donc l’apport d’oxygène, en particulier dans la région ischémique poststénotique, est suffisamment fort pour contrecarrer une chute autorégulatrice dans le débit coronarien, due à une diminution de la consommation d’oxygène et n’est cependant pas assez puissant pour conduire à un phénomène de détournement. La nifédipine réagit différemment à cet égard, de la nitroglycérine et des agents bêta-bloquants dont l’effet est accompagné d’une diminution du débit coronarien également dans la zone poststénotique, due à une diminution du produit-fréquence-pression et, dans le cas des bêta-bloquants, de la contractilité, c’est-à-dire par la diminution de la consommation d’oxygène (Engel et Lichtlen, 1981). L’effet additionnel observé sur certaines obstructions coronariennes d’un degré élevé, en particulier les obstructions excentriques, se manifestant chez les patients atteints d’angine de poitrine tant stable qu’instable, doit être considéré comme une action de support encore mal définie. Toutefois, pour l’angine de Prinzmetal, l’action principale des agents bloqueurs de calcium ne se situe que sur les grandes artères coronaires, antagonisant le vasospasme et donc l’ischémie transmurale. Cet effet, bien que n’étant souvent observé qu’après de fortes doses de nifédipine est tellement important que les antagonistes de calcium sont considérés comme des substances de choix dans cette maladie, prévenant et coupant les attaques ischémiques.

Néanmoins, il convient de souligner qu’en raison de leurs sites d’action différents, la nitroglycérine et la nifédipine agissent de façon synergiste dans ces cas. Dès lors, l’action de la nifédipine dans le soulagement d’angine de poitrine diffère considérablement de celle de toutes les substances précédentes, ainsi de la nitroglycérine bien que son effet prinicipal est aussi la diminution de la tonicité du muscle vasculaire lisse.

Resumen

La manera como los agentes inhibidores de la penetración intracelular de Ca2+ actúan en angina de pecho, especialmente nifedipino, es muy complicada y no se entiende completamente. Nifedipino es especificamente apropiado para el tratamiento de angina de pecho, por su profundo efecto relajador de la tonicidad del músculo liso vascular y su acción selectiva en ciertas regiones vasculares, p. ej. el sistema periférico arteriolar tanto como las arterias coronarias anchas. Por un lado, nifedipino conduce a una significante disminución en la postcarga del corazón, reduciendo la presión arterial y la resistencia periférica; esto resulta en una considerable disminución de la consumición de oxígeno miocardíaco, aunque la frecuencia cardíaca, el volumen-minuto y la contractilidad suben ligeramente, debido al aumento en el tono simpático. Por otro lado, el directo efecto dilatador en el sistema arteriolar coronario, aumentando el flujo sanguíneo coronario y con esto la distribución del oxígeno, especialmente en la región postestenósica isquémica, es suficientemente fuerte para contrarrestar una gota autorreguladora en el flujo coronario, causada por la disminución de la consumición de oxígeno, lo que no es suficientemente importante para conducir a un efecto de hurto. A este respecto, nifedipino difiere de nitroglicerina y de los agentes beta-bloqueadores, los cuales disminuyen el flujo coronario, también en la zona estenocardfaca, por una gota en el producto frecuencia x presión, y además, difiere de los betabloqueadores porque estos disminuyen la contractilidad miocardíaca, y como consecuencia, la consumición de oxígeno (Engel y Lichtlen, 1981). El efecto adicional en algunas de las obstrucciones coronarias de alto grado, especialmente los excéntricas, observadas en pacientes con angina de pecho tanto estable como inestable, es considerado como una acción de apoyo, no bien definida todavía. No obstante, en la angina de Prinzmetal, la acción más importante de los inhibidores de la penetración intracelular de Ca2+ reside únicamente en las arterias coronarias largas, relajando el espasmo, y por esto, la isquemia transmural.

Este efecto, aunque muchas veces sólo observado después de altas dosis de nifedipino, es tan abruma-dor que los antagonistas de Ca2+ son considerados como las drogas predilectas en esta enfermedad, porque impiden y también interrumpen los ataques isquémicos. No obstante, se tiene que insistir en que nitroglicerina y nifedipino actúan sinérgicamente en estos casos, debido a sus distintos lugares de acción. Por lo tanto, la acción de nifedipino en angina de pecho aliviada, difiere considerablemente de todos los fármacos anteriores, especialmente de los agentes beta-bloqueadores, pero también de los nitrates, aunque los últimos no son tan diferentes porque poseen la propiedad de guardar los iones cálcicos fuera del aparato contráctil.

Zusammenfassung

Die Wirkungsweise von Kalziumantagonisten, besonders von Nifedipin, bei Angina pectoris ist kompliziert und noch immer nicht voll aufgeklärt. Aufgrund seiner stark relaxierenden Wirkung an der glatten Gefässmuskulatur und seiner Prädilektionswirkung auf bestimmte Gefässregionen, z.B. das allgemeine periphere Arteriolensystem und die grossen Koronararterien, ist Nifedipin zur Behandlung von Angina pectoris besonders geeignet. Überdies führt Nifedipin zu einer bedeutenden Abnahme der Nachlast, indem es den Blutdruck und den peripheren Widerstand herabsetzt. Dies führt zu einer erheblichen Abnahme des myokardischen Sauerstoffverbrauches, obwohl Herzfrequenz, Herzminutenvolumen und Kontraktilität wegen des Anstieges des Sympathikotonus leicht zunehmen. Andererseits ist die direkte dilatierende Wirkung auf das Koronararteriolensystem genügend stark, um einer autoregulierenden Verminderung des Koronarflusses infolge einer Abnahme des Sauerstoffverbrauches entgegenzuwirken, jedoch nicht stark genug, um ein Steal-Phänomen hervorzurufen. Ersteres ist durch die Zunahme der koronaren Durchblutung und folglich der Sauerstoffzufuhr, besonders in den poststenotischen, ischämischen Gebieten zu erklären. Nifedipin verhält sich in dieser Hinsicht unterschiedlich gegenüber Nitroglyzerin und Betabiockern, deren Wirkung mit einer Verminderung der Koronardurchblutung, auch im poststenotischen Gebiet, einhergeht, welche ihrerseits durch ein erniedrigtes Frequenz-Druck-Produkt verursacht wird; im Falle der Betabiocker resultiert ebenfalls eine Verminderung der Kontraktilität, und als Folge ein erniedrigter Sauerstoffverbrauch (Engel und Lichtlen, 1981). Die zusätzliche Wirkung auf bestimmte hochgradige — besonders exzentrische — Stenosen, die bei Patienten mit stabiler bzw. unstabiler Angina beobachtet werden, ist als eine unterstützende, noch ungenügend geklärte Wirkung zu betrachten. Bei Prinzmetal-Angina bezieht sich die Hauptwirkung der Kalziumantagonisten jedoch ausschliesslich auf die grossen Koronararterien, indem Spasmen und dadurch transmurale Ischämien behoben werden. Diese Wirkung, die bei Nifedipin erst bei hohen Dosen auftritt, ist so ausgesprochen, dass Kalziumantagonisten für diese Krankheit als Arzneimittel der Wahl zu betrachten sind: Ischämieanfällen wird vorgebeugt oder sie werden sogar unterbrochen.

Jedoch muss betont werden, dass Nitroglyzerin und Nifedipin, aufgrund ihrer verschiedenen Angriffsstellen in diesen Fällen eine synergistische Wirkung zeigen.

Die Wirkung von Nifedipin auf die Angina pectoris unterscheidet sich damit in erheblichem Masse von allen früheren Arzneimitteln, insbesondere von Betablockern, aber auch von Nitraten, obwohl die letzteren ebenfalls über eine Senkung des Vasomotorentonus wirken.

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Copyright information

© Martinus Nijhoff Publishers, The Hague 1984

Authors and Affiliations

  • P. R. Lichtlen
  • W. Rafflenbeul
  • I. Amende
  • R. Simon
  • G. Reil

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