Zusammenfassung
Der Identifizierung von bakteriellen Infektionen als Ursache für Krankheiten wie Cholera und Tuberkulose durch Koch gegen Ende des 19. Jahrhunderts folgte eine intensive Suche nach Substanzen, die eine selektiv gegen den Erreger gerichtete Toxizität besitzen (Ehrlich'sches Prinzip). Fleming entdeckte 1928 zufällig einen gegenüber Staphylococcus aureus bakterizid wirkenden Sekundärmetaboliten des Schimmelpilzes Penicillium notatum. In fortführenden Arbeiten durch Chain und Florey konnte schließlich der als Penicillin bezeichnete Wirkstoff isoliert und 1941 erstmalig therapeutisch eingesetzt werden. Bereits 1932 hatte Domagk mit den Sulfonamiden eine synthetische Verbindungsklasse mit antibakteriellem Potential erschlossen. Sowohl der Naturstoff Penicillin als auch die Sulfonamide waren in der Lage, bereits in geringen Konzentrationen das bakterielle Wachstum zu hemmen und zeichneten sich durch eine vergleichsweise geringe Toxizität für den Menschen aus. Durch die Therapie mit diesen als „Antibiotika“ bezeichneten neuen Wirkstoffen konnte die Mortalitätsrate zahlreicher bakterieller Infektionskrankheiten drastisch gesenkt werden. Eine 1945 in Oxford durchgeführte Röntgenstrukturanalyse an Rubidiumsalz-Einkristallen des Penicillins führte zur Aufklärung der bicyclischen β-Lactamstruktur. Trotz aller therapeutischer Erfolge wurde schnell erkannt, dass Penicillin G neben einem schmalen antibakteriellen Wirkungsspektrum ungünstige physikochemische Eigenschaften aufwies. Die schlechte Wasserlöslichkeit und geringe Stabilität gegenüber pH-Schwankungen in Verbindung mit einer raschen Ausscheidung aus dem Körper verhinderten den Aufbau eines effektvollen Plasmaspiegels. Versuchte man anfänglich recht erfolgreich die hohen Exkretionsraten durch Gabe eines „Penicillin-Einsparers“ (Probenecid) zu unterdrücken, so ging man Anfang der 1950er Jahre dazu über, nach effizienteren natürlichen Derivaten zu suchen. So kam 1953 das Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) in den Handel, das erste säurestabile, oral wirksame β-Lactam-Antibiotikum. Einige Zeit später gelang die Strukturaufklärung eines antibiotischen Wirkstoffes, der aus dem Pilz Cephalosporium acremonium isoliert wurde. Es handelte sich ebenfalls um ein β-Lactam-Derivat, jedoch war in diesem Fall nicht ein fünfgliedriges Thiazolidin sondern ein sechsgliedriges Dihydro-1,3-thiazin in das bicyclische System eingebunden. In Analogie zu den Penicillinen wurden die Vertreter dieses Strukturtyps gemäß ihrer biosynthetischen Herkunft als Cephalosporine bezeichnet. Der β-Lactam-Ring wurde als essentiell für die antibakterielle Wirkung betrachtet und fand als Leitstruktur zunehmend das Interesse der synthetischen Chemiker. Die ersten erfolgreichen Totalsynthesen (Penicillin V, Sheehan 1957) konnten sich langfristig jedoch nicht gegen die zunehmend ertragreicheren Fermentationsverfahren (optimierte Nährmedien, Züchtung von Hochproduzentenstämmen) durchsetzen. Erst als durch Entdeckung und Nutzung selektiv abbauender Enzyme (Acylasen) die Grundkörper 6-Aminopenicillansäure und 7-Aminocephalosporansäure biotechnologisch in großen Mengen zur Verfügung gestellt werden konnten, erfolgte eine enorme Resonanz in der pharmazeutischen Chemie (Abb. 2).
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Harlos, E. (2010). Allgemeiner Teil. In: Chirale Oxazolidin-2-on-Auxiliare auf Kohlenhydratbasis für die stereoselektive Synthese von β-Lactam- und Aminosäure-Derivaten. Vieweg+Teubner. https://doi.org/10.1007/978-3-8348-9622-3_2
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