Resistance of Intracellular Killing of Staphylococci by Macrophages as New Pathophysiologic Concept of Acute Hematogenous Osteomyelitis in Children and Therapeutic Consequences

Summary

The pathophysiologic mechanisms of acute hematogenous osteomyelitis in children has been investigated before. The unique blood supply of the metaphyseal marrow cavity with turbulent blood flow present in dilated sinusoid venoles contributes largely to bacterial adherence and abscess formation of bacteria in this area of bone. No clues, however, are provided as to why staphylococci are the most prevalent organisms isolated in this disorder. Investigations on phagocytosis and intracellular killing of bacteria in granulocytes under fluctuating concentrations in various antibiotics in a kinetic model revealed, that certain strains of staphylococcus aureus are able to resist killing after phagocytosis, β lactam antibiotics with poor penetration into phagocytes are unable to eradicate these intracellular surviving organisms. Fosfomycin, clindamycin and various combinations of these antibiotics with β lactam antibiotics and among each other show a synergistic mode of action in broth and broth + addition of serum and granulocytes and are also able to eradicate these intracellularly surviving staphylococci.

In a clinical study with 30 patients conservative treatment of acute hematogenous osteomyelitis in children has been attempted with an initial combination of a β lactam antibiotic (cefamandole or oxacillin) with fosfomycin followed after a mean of 10.5 days by oral clindamycin. The overall therapeutic success was excellent. 29 children were cured, in one patient therapy was discontinued due to a questionable bone marrow depression. One patient showed a radiologic, but not functional bone defect of the calcaneus.

We conclude from these findings: The pathophysiologic mechanism of acute hematogenous osteomyelitis could be extended: Staphylococci invade the bloodstream of infants and children. The unique blood supply in the metaphyseal marrow cavity facilitates the organisms to be taken up by phagocytes. Certain strains of Staphylococcus aureus, however, are able to resist intracellular killing by macrophages and granulocytes. Surviving bacteria eventually kill the phagocyte thereby releasing more bacteria. Eventually an abscess forms. Fosfomycin and clindamycin and various combinations of these antibiotics but not β lactam antibiotics alone are able to eradicate intracellular staphylococci.

This theoretical concept was proven by a successful clinical trial in patients with hematogenous osteomyelitis.

Zusammenfassung

Untersuchungen des pathogenetischen Mechanismus der akuten hämatogenen Osteomyelitis zeigten, daß Besonderheiten in der Blutversorgung der epiphysennahen Diaphysenenden, insbesondere langer Röhrenknochen, das Angehen einer Infektion erleichtern. In großen sinusoiden Venolen ist der Blutstrom turbulent und erleichtert bakteriellen Mikroorganismen das Eindringen in das Knochenmark. Dieses Konzept gibt jedoch keinen Aufschluß darüber, warum gerade Staphylokokken am häufigsten als Erreger der akuten hämatogenen Osteomyelitis gefunden werden. Untersuchungen der Absterbekinetik von Keimen in Gegenwart von Frischplasma und Granulozyten/Makrophagen unter fluktuierenden Konzentrationen verschiedener Antibiotika zeigten, daß bestimmte Staphylokokkenstämme nach deren Phagozytose über zahlreiche Stunden in phagozytären Vakuolen überleben können. Durch die Bildung von z. B. Leukozidinen sind Staphylokokken imstande, die Bildung von H₂O₂, einen wesentlichen Schritt in der intrazellulären Abtötung von Keimen, zu blockieren. β-Laktam-Antibiotika, die praktisch nicht in Phagozyten penetrieren, können diese intrazellulär überlebenden Staphylokokken nicht eliminieren. Fosfomycin und Clindamycin bzw. verschiedene Kombinationen dieser beiden Antibiotika mit β-Laktam-Antibiotika und untereinander zeigen einerseits eine synergistische bakterizide Wirkung auf Staphylokokken extrazellulär und sind auch imstande, phagozytierte Staphylokokken in phagozytischen Vakuolen abzutöten.

Diese Befunde erlauben uns, unsere pathophysiologischen Vorstellungen bezüglich der akuten hämatogenen Osteomyelitis zu erweitern: Staphylokokken dringen in die Blutbahn ein, werden aufgrund der Besonderheiten der Blutversorgung der epiphysennahen Diaphysenenden der Knochen bevorzugt von Makrophagen und Granulozyten im Knochenmark phagozytiert. Bestimmte Stämme sind jedoch imstande, intrazellulär nach Phagozytose zu überleben bzw. sich sogar zu vermehren und den Makrophagen zu töten; damit werden weitere Keime freigesetzt. Letztlich entsteht ein Markabszeß, der sich in die Kompakta und subperiostal ausbreitet. β-Laktam-Antibiotika allein können jedoch die intrazellulär überlebenden Keime nicht eliminieren.

Dieses Konzept wurde in einer klinischen Untersuchung bei 30 Patienten überprüft. Diese Patienten wurden ausschließlich konservativ mit einer Kombination von Fosfomycin mit einem β-Laktam-Antibiotikum initial intravenös behandelt; nach im Mittel 10,5 Tagen (4–14 Tagen) wurde die Behandlung mit Clindamycin über weitere 3–8 Wochen oral fortgesetzt. Die Behandlungsergebnisse waren ausgezeichnet. 29 Patienten konnten klinisch geheilt werden, bei einem Patienten bestand ein radiologischer Defekt des Kalkaneus, der jedoch keine funktioneilen Störungen nach sich zog. Bei einer Patientin mußte Fosfomycin wegen einer fraglichen Knochenmarkdepression vorzeitig abgesetzt werden.