Investigation of Fosfomycin Concentrations in the Cerebrospinal Fluid (CSF) and Its Clinical Significance in Neurosurgical Patients

Summary

Fosfomycin is a promising antimicrobial agent for prophylaxis and therapy of central nervous system infections in neurosurgical and polytraumatized patients. It suggests itself as clinically significant since it effects a broad spectrum of microorganisms, has a low toxicity and a favorable physicochemical state (molecular weight 182, complete lack of protein binding). Although there are preliminary informations on CSF penetration of fosfomycin into the CSF a thorough analysis seemed warranted.

The investigation was carried out in 45 neurosurgical patients in whom an intraoperative or therapeutic postoperative CSF drainage was required. The blood brain barrier with normal total CSF protein and cell count in these patients was largely intact. 5 or 10 g fosfomycin was administered in 30 minute infusions. 3–6 hours after infusion with 5 g fosfomycin the CSF concentration formed a plateau between 8.6 and 11.6 μg/ml. By increasing the dose to 10 g fosfomycin the time period in which a sufficient CSF concentration was established could be markedly shortened reaching a plateau between 1 and 6 hours after infusion with peaks of 15.5 and 17.7 μg/ml. 3 × 5 g fosfomycin/day maintained therapeutic fosfomycin concentrations in CSF. The CSF/serum ratio determined by the area under the concentration curve was 9% after administration of 5 g and 14% after administration of 10 g fosfomycin.

4 patients with meningeal inflammation and consequent blood-brain barrier disturbances exhibited fosfomycin concentrations 100 to 250% higher than in the healthy control group. In our analysis fosfomycin was able to penetrate the intact blood brain barrier system satisfactorily. The penetration across inflamed meninges is greatly enhanced.

Zusammenfassung

Fosfomycin eignet sich aufgrund mehrerer Besonderheiten — dem breiten antimikrobiellen Wirkungsspektum, der niedrigen Toxizität und der guten Liquorpenetration auch bei intakter Blut-Liquor-Schranke — in der Prophylaxe und Therapie von Infektionen des Zentralnervensystems beim polytraumatisierten und postoperativen Patienten. Die gute Liquorpenetration beruht vor allem auf dem kleinen Molekulargewicht dieser Substanz und der fehlenden Einweißbildung.

Obwohl bereits einzelne vorläufige Daten, die eine günstige Liquorpenetration von Fosfomycin erwarten lassen, vorliegen, wurde in dieser Untersuchung die Liquorkinetik von Fosfomycin bei 45 neurochirurgischen Patienten mit externer Ableitung intraoperativ bzw. postoperativ nochmals eingehend untersucht. Beim Großteil der Patienten bestand keine entzündliche Veränderung der Blut-Liquor-Schranke, in weiteren Untersuchungen wurde Fosfomycin therapeutisch eingesetzt.

5 und 10 g Fosfomycin wurden bei den einzelnen Patienten als Kurzinfusion über 30 Minuten verabreicht und aus der externen Abteilung des Ventrikelliquors die Konzentrationen von Fosfomycin mittels eines biologischen Testsystems bestimmt.

Nach Gabe von 5 g Fosfomycin wurde nach 3–5 Stunden ein Plateau zwischen 8.6 und 11.6 μg/ml Liquor beobachtet. Bei Gabe von 10 g Fosfomycin wurde das Plateau bereits nach 1 Stunde erreicht und lag ca. 5 Stunden lang zwischen 15,5 und 17,7 μg/ml. Die Gabe von 3 × 5 g Fosfomycin führte zu einem Steady state mit therapeutisch wirksamen Liquorkonzentrationen. Das Verhältnis der Liquorkonzentration zur Serumkonzentration, gemessen an der Fläche unter der Konzentrationskurve, betrug 9% (Gabe von 5 g Fosfomycin) und 14% (Gabe von 10 g Fosfomycin) bei nicht enzündlich veränderten Meningen.

Bei 4 Patienten mit eitriger Meningitis wurden ebenso Liquorkonzentrationen von Fosfomycin bestimmt. Die Penetration von Fosfomycin in entzündlich veränderte Meningen war um 100 bis 250% höher.

Zusammenfassend kann man festhalten, daß Fosfomycin ausreichend in nicht entzündlich veränderte Meningen penetriert und zu prophylaktisch bzw. therapeutisch wirksamen Liquorkonzentrationen führt. Bei entzündlich veränderten Meningen werden therapeutische Liquorkonzentrationen erzielt.