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On the Biochemical Mechanism of Tumorigenesis in Mouse Skin

  • G. Kreibich
  • I. Witte
  • E. Hecker

Summary

Mice were treated on their back skin with a single promoting dose of the tritium labelled phorbol ester A l (TPA-20-3H) in the standard manner Methods were investigated for determination of the fate and distribution of the radioactivity in the skin (“epidermal fraction” and “connective tissue fraction”) and in internal organs (liver, kidney, spleen) at different time intervals after administration of the phorbol ester.

In mice which were kept singly and prevented from licking their back skin about 65% of the total radioactivity administered is detectable in the treated area 12 hours after application of TPA-20-3H. The rest of the radioactivity is found in the carcass (20%) and in the cage (15%). In mice which were not prevented from licking 12 hours after administration of TPA-20-3H only 15% of the activity administered was found in the treated skin area, 40% in the carcass and 40% in the cage. The radioactivity extractable from the “epidermal fraction” (10%) of such mice consists of unchanged TPA (8%) and of metabolic products (2%). One of the metabolites may be either phorbol-13-acetate or 12-0-tetradecanoyl-phorbol. Possible pathways of metabolism of phorbol esters as well as the problem of the “ultimate tumor promtor” are being discussed.

IV. Methods for Determination of Fate and Distribution of Phorbolester TPA

Zusammenfassung

Die Rückenhaut von Mäusen wird mit einer tumorpromovierenden Einzeldosis des tritiummarkierten Phorbolesters A l (TPA-20-3H) in der standardisierten Weise behandelt. Es werden Methoden untersucht, die es erlauben, den Verbleib und die Verteilung der Radioaktivität in der Haut („Epidermisfraktion“ und „Bindegewebsfraktion“) und in inneren Organen (Leber, Nieren, Milz) zu verschiedenen Zeiten nach der Applikation des Phorbolesters zu verfolgen.

Wird bei Einzelhaltung der Tiere verhindert, daß sie das behandelte Hautareal ablecken, so findet man 12 Std nach Applikation von TPA-20-3H 65% der gesamten Radioaktivität im behandelten Areal. Der Rest wird im Kadaver der Maus (20%) sowie im Käfig gefunden (15%). Wird bei Einzelhaltung das Ablecken nicht verhindert, so findet man nach 12 Std nur 15% der applizierten Aktivität im behandelten Hautareal und 40% in Kadaver sowie 40% im Käfig. Die Radioaktivität, die aus der „Epidermisfraktion“ (10%) extrahiert werden kann, besteht zu 8% aus unverändertem TPA und zu 2% aus Stoffwechselprodukten. Von den letzten ist eines möglicherweise Phorbol-13-acetat oder 12-0-Tetradecanoyl-phorbol. Mögliche Stoffwechselwege für Phorbolester und das Problem der Wirkform der Ester werden diskutiert.

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References

  1. Baird, W. M., Boutwell, R. K.: Tumor Promoting Activity and Some Metabolic Effects of Phorbol and Four Phorbolesters in mouse Skin Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 11, 4 (1970).Google Scholar
  2. Booth, B. A., Boutwell, R. K.: Licking as Factor Affecting Dosage in Skin Carcinogenesis. Cancer Res. 19, 79–83 (1959).PubMedGoogle Scholar
  3. Bresch, H., Kreibich, G., Kubinyi, H., Schairer, H. U., Thielmann, H. W., Hecker, E.: Über die Wirkstoffe des Crotonöls, IX. Partialsynthese von Wirkstoffen des Crotonöls. Z. Naturforsch. 23b, 538–546 (1968).Google Scholar
  4. Druckrey, H., Schmähl,D., Dischler,W., Schildbach, H.: Quantitative Analyse der Experimentellen Krebserzeugung. Naturwissenschaften 49, 217–228 (1962).CrossRefGoogle Scholar
  5. Gschwendt, M., Hecker, E.: Zur Chemie des Phorbols, VIII. Die Oxydation von Phorbol mit Bleitetraacetat. Z. Naturfosch. 23b, 1584–1597 (1968).Google Scholar
  6. Hecker, E.: Cocarcinogenic Principles from the Seed Oil of Croton tiglium and from other Euphorbiaceae. Cancer Res. 28, 2338–2349 (1968).PubMedGoogle Scholar
  7. Isolation and Characterization of the Cocarcinogenic Principles from Croton Oil. In: Methods in Cancer Res. ed. by H. Busch, Vol. VI, pp. 439–484. New York: Academic Press Inc. 1971.Google Scholar
  8. Bresch, H.: Incorporation of Thymidine, Uridine and Leucine in the Skin of Mice after Treatment with Croton Oil Factor Al (TPA). Proc. Amer. Ass. Cancer Res. 10, 37 (1969).Google Scholar
  9. Immich, H., Bresch, H., Schairer, H.U.: Über die Wirkstoffe des Crotonöls, VI. Entzündungsteste am Mäuseohr. Z. Krebsforsch. 68, 366–374 (1966).PubMedCrossRefGoogle Scholar
  10. Schairer, H. U.: Über die Wirkstoffe des Crotonöls, VIII. Verbessertes Isolierungsverfahren für die Wirkstoffgruppen A und B sowie Isolierung und Charakterisierung weiterer Wirkstoffe der Gruppe A. Z. Krebsforsch. 70, 1–12 (1967).CrossRefGoogle Scholar
  11. Kreibich, G.: Zur Struktur des polyfunktionellen Diterpens Phorbol sowie zum Wirkungsmechanismus seiner entzündlichen und tumorpromovierenden Derivate. Dissertation Univ. Heidelberg 1968.Google Scholar
  12. Hecker, E.: On the Active Principles of Croton Oil, X. Preparation of Tritium Labelled Croton Oil Factor Al and Other Tritium Labelled Phorbol Derivatives. Z. Krebsforsch. 74, 448–456 (1970).PubMedCrossRefGoogle Scholar
  13. Hecker, E.: Phorbol Ester Stimulates Choline Incorporation. Naturwissenschaften 58, 323 (1971).PubMedGoogle Scholar
  14. Hecker, E.: Kinzel, V., Süss, R.: Stimulation of Cholin Incorporation into Mouse Skin Lecithin by Tumor Promoting Croton Oil Factor TPA. Naturwissenschaften 1971, in press.Google Scholar
  15. Paul, D., Hecker, E.: On the Biochemical Mechanism of Tumorigenesis in Mouse Skin, II. Early Effects on the Biosynthesis of Nucleic Acids Induced by Initiating Doses of DMBA and by Promoting Doses of Phorbol-12,13-Diester TPA. Z. Krebsforsch. 73, 149–163 (1969).PubMedCrossRefGoogle Scholar
  16. Szczepanski, C., Schairer, H. U., Gschwendt, M., Hecker, E.: Zur Chemie des Phorbols, III. Mono- und Diacetate des Phorbols. Liebigs Ann. Chem. 705, 199–210 (1967).CrossRefGoogle Scholar
  17. Thielmann, H. W., Hecker, E.: Beziehungen zwischen der Struktur von Phorbolderivatien und ihren entzündlichen und tumorpromovierenden Eigenschaften. Bericht über die 10. Wissenschaftl. Tagung des Deutschen Zentralausschusses für Krebsbekämpfung und Krebsforschung e.V., Berlin (1968) in Fortschritte der Krebsforschung, pp. 171–179. Stuttgart-New York: F. K. Schattautr.Google Scholar
  18. Thielmann, H. W.: Beiträge zur Struktur des Phorbols und Beziehungen zwischen der Struktur von Phorbolderivaten und ihren entzündlichen sowie tumorpromovierenden Eigenschaften, Dissertation Univ. Heidelberg 1968.Google Scholar
  19. Wiest, W. B., Heidelberger, C.: The Interaction of Carcinogenic Hydrocarbons with Tissue Constituents. I. Methods. Cancer Res. 13, 246–249 (1953).Google Scholar

Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1971

Authors and Affiliations

  • G. Kreibich
    • 1
    • 2
  • I. Witte
    • 1
  • E. Hecker
    • 1
    • 2
  1. 1.Institute of BiochemistryGerman Cancer Research CenterHeidelbergGermany
  2. 2.Biochemisches InstitutDeutsches KrebsforschungszentrumHeidelbergGermany

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