Neue Ansätze gezielter Chemotherapie

  • G. Eisenbrand
Conference paper
Part of the Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin book series (VDGINNERE, volume 95)

Abstract

Die antineoplastische Chemotherapie mit DNA-alkylierenden oder -quervernetzenden Agentien stellt eine Therapieform von unverändert großer klinischer Bedeutung dar, die jedoch mit dem Nachteil therapielimitierender, häufig kumulativer Nebenwirkungen behaftet ist. Am Beispiel ausgewählter DNA-Quervernetzer läßt sich zeigen, daß die Kenntnis von molekularen Wirkmechanismen und Pharmakokinetik die Entwicklung von Therapieprinzipien mit erhöhter antineoplastischer Wirkung und/oder verminderter Begleittoxizität erlaubt.

Weitergehende Ansätze nutzen Transportmoleküle zur Erhöhung der tumorspezifischen Cytotoxizität, wobei in unserer Arbeitsgruppe die Entwicklung Hormonrezep-tor-affiner Cytostatica zur Therapie von Tumoren mit Hormonrezeptoren im Vordergrund steht. DNA-quervernetzende 2-Chlorethyl-N-Nitroso-carbamoyl (CNC)-Aminosäureester von Estrogenen und Androgenen zeigen hohe tumorhemmende Wirksamkeit am Methylnitroseharnstoff-induzierten Mammacarcinom der Ratte, einem hormonabhängigen Tumor mit Rezeptoren für Estrogen, Gestagen und Androgen. Am androgenabhängigen Noble Nb-R Prostatacarcinom der Ratte führt die Behandlung mit CNC-Aminosäureestern von 19-Nortestosteron zu kompletten Remissionen.

In der rezeptorpositiven Mammacarcinom-Linie MCF-7 induzierten Estradiol (E2)und Dihydrotestosteron (DHT)-Konjugate ein hohes Ausmaß an DNA-Quervernetzung, während in der rezeptornegativen Linie MDA-Mb-231 die DNA nur in geringem Ausmaß quervernetzt wird.

Kompetition mit E2 bzw. DHT führt bei MCF-7-Zellen zur starken Abnahme der durch die entsprechenden Hormonkonjugate ausgelösten DNA-Quervernetzung.

Die Ergebnisse zeigen, daß dem Gehalt an unbesetzten Hormonrezeptoren entscheidende Bedeutung für die Ausprägung der antineoplastisch relevanten DNA-Läsionen zukommt. Durch Verknüpfung mit hormonrezeptoraffinen Trägermolekülen gelingt eine selektive Anreicherung der DNA-Quervernetzung in rezeptorpositiven Zielzellen.

Copyright information

© Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 1989

Authors and Affiliations

  • G. Eisenbrand
    • 1
  1. 1.Fachrichtung Lebensmittelchemie und UmwelttoxikologieUniversität KaiserslauternDeutschland

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