Development of Antiviral Drugs

Summary

The development of antiviral drugs has progressed through several stages. We have witnessed within the past few years a major breakthrough in antiviral chemotherapy, because selectivity can now be based on a qualitative exploitation of unique virus enzymic activities. Thus, today we have several antiviral agents which have little or no host cell toxicity, because they are uniquely or preferentially activated (phosphorylated) by the herpesvirus encoded thymidine kinase which is present only in the infected cell. Examples include: 9-(2′ hydroxyethoxymethyl)guanine, 5-ethyl-2′-deoxyuridine, 5-propyl-2′ -deoxyuridine, 5-iodo-5′-amino-2′, 5′-dideoxyuridine, 5-(2-bromovinyl)-2′-deoxyuridine, 5-methoxymethyl-2′-deoxyuridine and 2′-fluoro-5-iodo-arabinosyl cytosine.

A major problem which has not been solved is the availability of a reliable in vitro assay, biological or biochemical, that will predict efficacy of test compounds in animals or man.

Zusammenfassung

Die ersten antiviralen Substanzen wurden eigentlich mehr durch Zufall gefunden und dann durch breitgefächerte Suchmethoden weiter entwickelt Inzwischen sind unsere Möglichkeiten zu einer rationaleren Entwicklung von Virustatika etwas besser geworden. Die meisten Bemühungen gehen heutzutage in Richtung einer strukturellen Modifizierung bekannter antiviraler Substanzen in der Hoffnung, hierdurch eine reduzierte Toxizität und eine verbesserte Wirkung zu erhalten. Mit unserer immer besser werdenden Kenntnis von der Biochemie der Virusreplikation und der Zwischenwirkungen von Wirtszelle und Virus lernen wir allmählich auch virusspezifische Angriffspunkte kennen. Die damit verbundene Hoffnung besteht natürlich darin, daß man hierdurch in die Lage versetzt wird, Medikamente zu planen, die eine ganz spezifische antivirale Aktivität aufweisen. Obwohl wir eine ganze Reihe von Virustatika besitzen, die nur geringe oder gar keine Wirtszelltoxizität aufweisen, wie zum Beispiel 9–2′ Hydroxyethoxymethyl)Guanin, 5-Ethyl-2′-Deoxyuridine, 5-Propyl-2′-Deoxyuridine, 5-Iodo-5′-Amino-2′-Deoxyuridine, 5-(2-Bromovinyl)-2′- Deoxyuridine, 5-Methoxymethyl-2′-Deoxyuridine und 2′-Fluoro-5-Iodo-Arabinosyl Cytosine, so wurden diese doch alle entweder durch Modifikation schon bekannter Virustatika oder durch reine Zufallsbefunde entwickelt. Ob wir neue antivirale Moleküle dadurch planen und entwickeln können, daß wir die virusspezifischen biochemischen Angriffspunkte besser kennen lernen, muß sich in Zukunft erst noch erweisen. In vielen Laboratorien, u.a. auch bei uns, wird mit beträchtlichem Aufwand auf dieses Ziel hin gearbeitet.

Eines der Hauptprobleme bei der Entwicklung von neuen Virustatika ist die Entwicklung eines verläßlichen in vitro-Testsystemes, mit dem man die Wirkung von Virustatika in bestimmten klinischen Situationen richtig voraussagen kann.