Bedeutung der Cholesterinhomöostase des Makrophagen für die Atherogenese

Zusammenfassung

Der Makrophage stellt eine wesentliche Effektorzelle im Atheroskleroseprozeß dar. Kommt es zu einer Störung seiner Cholesterinhomöostase, d. h. zu einem Mißverhältnis zwischen Einstrom und Austransport von Cholesterin, so reagiert der Makrophage mit einer gesteigerten Sekretion von verschiedenen Produkten, die den arteriosklerotischen Proliferationsmechanismus induzieren.

Die Cholesterinakkumulation im Makrophagen kann auf einer Dysregulation der Cholesterinbiosynthese beruhen, die durch einen LDL-Rezeptordefekt peripherer Körperzellen bedingt ist. Dadurch angesammelte überalterte LDL werden vom Makrophagen erkannt und über den „Scavenger-Rezeptor“ aufgenommen. Die zweite Ursache für ein Übermaß von Cholesterin im Makrophagen ist eine Dysregulation der Cholesterinaufnahme bei einem erhöhten Angebot an Nahrungslipiden, die nur zum Teil von der Leber verstoffwechselt werden können. Durch die reduzierte Clearance entstehen atherogene Lipoproteine im Plasma, die ebenfalls vom Makrophagen über den Scavenger-Rezeptor erkannt werden und zu einer Freisetzung von atherogenen Sekretionsprodukten führen.

Der Makrophage verfügt über 2 wesentliche Stoffwechselwege, um Cholesterin freizusetzen: die HDL-Rezeptor abhängige Sekretion von Cholesterin und eine direkte Freisetzung von Cholesterinphospholipidkomplexen.

Es konnte gezeigt werden, daß Inhibitoren des cholesterinveresternden Enzyms Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferase (ACAT) den vom HDL-Rezeptor abhängigen Ausstrom von Cholesterin fördern. Ca⁺⁺-Antagonisten können eine direkte, HDL-unabhängige Sekretion von Cholesterin induzieren.

Summary

The macrophage is an important effector cell in atherogenesis. If its cholesterol homeostasis is disturbed because of an imbalance of cholesterol inflow and efflux, the macrophage increasingly secretes various products which induce the atherosclerotic proliferative mechanism.

The accumulation of cholesterol in the macrophage can be caused by a dysregulation of cholesterol biosynthesis due to a LDL receptor defect of peripheral cells. Thus, accumulated “aged” LDL are recognized by the macrophage and incorporated by the “scavenger-receptor.” The second cause for an excess of cholesterol in the macrophage is a dysregulation of cholesterol uptake due to an increased content of lipids in the diet, which can only partly be metabolized by the liver. As the result of a reduced clearance, atherogenic lipoproteins are produced in the plasma which are also recognized by the macrophage scavenger mechanism and which lead to the secretion of atherogenic products.

The macrophage uses two important metabolic pathways for the release of cholesterol: the HDL-dependent cholesterol secretion and a direct release of cholesterol-phospholipid complexes.

It could be demonstrated that inhibitors of the cholesterol-esterifying enzyme acyl CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT) promote the HDL receptor-dependent cholesterol efflux. Ca²⁺ antagonists can induce a direct cholesterol secretion that is not dependent on HDL.