Die ALK5 vermittelte Wachstumsinhibition durch TGF-β in vitro und die Suppression der Tumorgenese beim Pankreaskarzinom in vivo unter besonderer Berücksichtigung des Smad-Signalweges

Schlussfolgerung

In unserer Studie konnten wir durch die Untersuchung der TGF-β responsiven Pankreaskarzinom Zellinie Panc-1 die Rolle des TGF-β-Rezeptors TypII und Alk5 bei der TGF-β induzierten Proliferationsinhibition analysieren. Neben der pharmakologischen Inhibition wurde durch die Expression von dominat negativen bzw. konstitutiv aktiven Rezeptorkonstrukten die besondere Bedeutung dieses Rezeptors herausgearbeitet. Zur Analyse des Smad-Signalweges wurde eine kinase-aktive Mutante mit einem Defekt in der Smad-Aktivierung (RIml45) etabliert. Die meisten Pankreaskarzinome haben ihre antiproliferative Responsivität gegen TGF-β durch Mutationen/Deletionen des Smad-4 Gens verloren. Dieses steht im Einklang mit unseren Ergebnissen, die zeigen, dass die Aktivierung von Smad wesentlich zum anti-proliferativen Effekt von TGF-β beiträgt. Dieses wird im Wesentlichen durch eine Reduktion der Proliferation und eine Inhibition der Neoangiogenese erreicht und resultiert in vivo in einer erheblichen Modifikation des Tumorwachstumsmusters.