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Neurologie pp 645-663 | Cite as

Kognitive Einschränkungen und Demenzen

  • Jörg B. Schulz
  • Klaus Heß
  • Albert C. Ludolph
Chapter
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Part of the Springer-Lehrbuch book series (SLB)

Zusammenfassung

Mit zunehmendem Alter nimmt die Inzidenz demenzieller Störungen zu. Nach Schätzungen sind 30–60% der über 90-Jährigen dement. Dies wird sich zu einem medizinökonomischen Problem ersten Ranges in den nächsten zwei Jahrzehnten entwickeln. Demenzkrankheiten sind mit dem Lebensalter und mit bestimmten vaskulären Risikofaktoren assoziiert. Gegenwärtig hat sich die Forschung neben der Epidemiologie auf die molekularbiologischen Grundlagen verschiedener Formen von Demenz konzentriert. Dabei hat sich das Spektrum der degenerativen Demenzen erweitert. Den Fortschritten in der Diagnostik entsprechen zurzeit noch nicht die erhofften Fortschritte in der Therapie, wenngleich erfolgversprechende Medikamente in der Erprobung und teilweise auch in der Anwendung sind. Dazu gehört auch die Behandlung der nichtkognitiven Symptome, die die persönlichen und sozialen Auswirkungen der demenziellen Symptome im engeren Sinne verstärken.

Einleitung

Aufgrund verbesserter hygienischer Maßnahmen, erfolgreicher Behandlung von Infekten, gesünderer Lebensführung einschließlich Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren und intensivierter Vorsorge werden Menschen immer älter. In den letzten 30 Jahren ist die mittlere Lebenserwartung bei Männern wie Frauen um über 7 Jahre gestiegen. Heute 50-Jährige haben eine mittlere Lebenserwartung von 85 (Männer) und 90 Jahren (Frauen). Mit zunehmendem Alter nimmt die Inzidenz kognitiver Störungen zu. Ab dem 50. Lebensjahr verdoppelt sich die Häufigkeit mit jedem Jahrzehnt. Der zu erwartende große Zuwachs an über 90-Jährigen wird mit einer exponentiellen Steigerung der Demenzkranken in dieser Altersgruppe gefolgt. Nach Schätzungen sind 30–60% der über 90-Jährigen dement. Dies wird sich zu einem medizinökonomischen Problem ersten Ranges in den nächsten zwei Jahrzehnten entwickeln.

Es ist seit langem bekannt, dass Demenzkrankheiten mit dem Lebensalter und mit bestimmten vaskulären Risikofaktoren assoziiert sind. Gegenwärtig hat sich die Forschung neben der Epidemiologie auf die molekularbiologischen Grundlagen verschiedener Formen von Demenz konzentriert. Dabei hat sich das Spektrum der degenerativen Demenzen erweitert. Andererseits erkennt man Gemeinsamkeiten zwischen den früher als streng gegensätzlich gesehenen großen Gruppen der vaskulären und degenerativen Demenzen.

Den Fortschritten in der Diagnostik entsprechen zurzeit noch nicht die erhofften Fortschritte in der Therapie, wenngleich erfolgversprechende Medikamente in der Erprobung und teilweise auch in der Anwendung sind. Dazu gehört auch die Behandlung der nichtkognitiven Symptome, die die persönlichen und sozialen Auswirkungen der demenziellen Symptome im engeren Sinne verstärken.

26.1 Vorbemerkungen: Demenz

26.1.1 Definition

Die Demenz ist ein klinisches Syndrom, das charakterisiert ist durch eine erworbene Beeinträchtigung des Gedächtnisses in Kombination mit dem Abbau weiterer Hirnleistungen, die für mehr als 6 Monate anhält. Daraus resultiert eine Beeinträchtigung im Alltag und der gewohnten Lebensführung. Neben der meist im Vordergrund stehenden Gedächtnisstörung muss nach den ICD10-Kriterien ein Defizit in einer zweiten kognitiven Domäne (Aphasie, Apraxie, Agnosie, Störungen der Exekutivfunktionen) bestehen.

ICD10 (WHO)-Kriterien einer Demenz

  • Gedächtnisstörung

  • Mindestens eine weitere kognitive Störung (Apraxie, Aphasie, Agnosie, Störung der Exekutivfunktion)

  • Ausschluss eines Delirs

  • Beeinträchtigung der Alltagsfunktionen

  • Symptome sollten seit mindestens 6 Monaten bestehen

26.1.2 Diagnostik und Differenzialdiagnose

Die Demenz ist eine klinische Diagnose. Sie ergibt sich aus der Symptomkonstellation. Die primären Demenzkrankheiten (z. B. Alzheimer-Krankheit, frontotemporale Lobärdegeneration, Demenz mit Lewy-Körpern) sind durch ihre pathognomonischen neuropathologischen Veränderungen charakterisiert, die erst autoptisch zu sichern sind. Mit Zusatzuntersuchungen (klinisch-neurologischer Befund, neuropsychologische Testung, Kernspintomographie des Kopfes, Liquoruntersuchungen, nuklearmedizinischen Verfahren und in einzelnen Fällen auch genetische Testung) gelingt es heute mit hoher Spezifität und Sensitivität, bereits zu Lebzeiten die korrekte Diagnose zu stellen. Treten neben den kognitiven weitere neurologische Symptome auf, z. B. extrapyramidale, pyramidale oder zerebelläre Symptome, führt dies in der Regel zur Diagnose einer anderen neurodegenerativen Erkrankung, bei der zusätzlich kognitive Symptome, die meistens im Erkrankungsverlauf progredient sind, auftreten.

Weiterhin müssen vor allem metabolische Syndrome (z. B. Hyperkalzämie, urämische, hepatische oder septische Enzephalopathie), die zu kognitiven Einschränkungen führen, aber potenziell reversibel sind, ausgeschlossen werden. Ferner muss als wichtige Differenzialdiagnose ein Zustand gestörter Bewusstseinslage mit beeinträchtigter Vigilanz, Aufmerksamkeit, Konzentration und Leistungsschwankungen (delirantes Syndrom) von einer Demenz abgegrenzt werden. Insgesamt gilt, dass insbesondere bei einer Demenz, die sich bereits im mittleren Lebensabschnitt manifestiert, sorgfältig Differenzialdiagnosen erwogen und ausgeschlossen werden müssen. Kognitive Beeinträchtigungen im Alltag in Assoziation mit depressiver Verstimmung können auch im Rahmen einer Pseudodemenz bei Depression auftreten. Diese wird durch rascheren Beginn, fehlende Progression und Ansprechen auf antidepressive Therapie abgegrenzt.

Mögliche Ursachen eines Demenzsyndroms (Auswahl)

  • Primäre degenerative Demenzen
    • Alzheimer-Krankheit

    • Demenz mit Lewy-Körpern

    • Frontotemporale Demenz

  • Demenzen bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen
    • Progressive supranukleäre Paralyse

    • Kortikobasale Degeneration

    • Demenz bei Motoneuronerkrankung

    • Demenz bei Parkinson-Syndromen

    • Demenz bei spinozerebellären Ataxien

    • Demenz bei Huntington-Krankheit, DRPLA oder anderen Chorea-Syndromen

    • Adulte Zeroidlipofuszinose

    • Hallervorden-Spatz-Krankheit

    • Niemann-Pick-Krankheit Typ C

  • Intrakranielle Raumforderungen
    • Chronisch-subdurales Hämatom

    • Hirnabszess

    • Hirntumoren

  • Zerebrovaskulär
    • Multiple Infarkte

    • Subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathien

    • CADASIL

    • Vaskulitiden

    • Amyloidangiopathien

    • Strategische Infarkte (z. B. Thalamus)

    • Defekte nach Blutung

  • Infektiös entzündlich
    • Neurosyphilis

    • HIV-Infektion

    • Borreliose

    • Tuberkulöse Meningitis

    • Herpes-Enzephalitis

    • Morbus Whipple

    • Progressive multifokale Leukenzephalopathie

    • Sarkoidose

    • Multiple Sklerose

  • Paraneoplastisch
    • Limbische Enzephalitis

  • Endokrin/metabolisch/toxisch
    • Hypothyreose

    • Enzephalopathie bei Hashimoto-Thyreoiditis

    • Hyperthyreose

    • Urämische Enzephalopathie

    • Hepatische Enzephalopathie

    • Hyperkalzämie

    • Zerebrale Hypoxie

    • Kohlenmonoxidintoxikation

    • Avitaminose, besonders Vitamin B12

    • Alkoholmissbrauch

    • Chemikalien, z. B. Quecksilber

  • Verschiedenes
    • Normaldruckhydrozephalus

    • Folgen eines Schädel-Hirn-Traumas

    • Prionkrankheiten

    • Leukodystrophien

    • Mitochondriale Erkrankungen

    • Myotone Dystrophie

Bei subjektiven Beschwerden der Patienten oder fremdanamnestischen Berichten über ein Nachlassen der Gedächtnisleistungen werden so genannte Screening-Tests durchgeführt (Exkurs: Neuropsychologische Screeningverfahren). Sie objektivieren anamnestische Angaben über Gedächtnisstörungen und erlauben eine Zuordnung zum Schweregrad. Im deutschen Sprachraum verbreitet sind der Mini-Mental-Status-Test (MMST) nach Folstein, der DemTect und zunehmend auch die deutsche Version des Montreal Cognitive Assessment (MoCA). Darüber hinaus existieren eine Vielzahl weiterer Screeningverfahren oder Kurztests, die teilweise speziell auf bestimmte Patientenpopulationen zugeschnitten sind (z. B. PANDA bei Morbus Parkinson).

Exkurs

Neuropsychologische Screeningverfahren

Beim Einsatz von Screeningverfahren sind eine Reihe von Punkten zu beachten: Grundsätzlich sind Screeningtests nicht geeignet, eine ausführliche neuropsychologische Untersuchung zu ersetzen, da ihre psychometrische Eignung aufgrund ihrer Kürze eingeschränkt ist. Sie sollten daher nicht zum Einsatz kommen, wenn definitive diagnostische Aussagen verlangt sind (z. B. bei Gutachten). Vor dem Gebrauch eines bestimmten Tests sollte man sich mit dessen Anwendbarkeit und Validität bei verschiedenen Demenzformen vertraut machen, da beispielsweise Verfahren wie die Mini-Mental-Status Test, die primär Gedächtnisleistungen und parietale Funktionen abbilden, sich in Studien als insensitiv gegenüber den exekutiven Defiziten bei frontotemporalen Demenzen gezeigt haben. Zudem sind nicht alle Screeningverfahren geeignet, leichte kognitive Defizite in der Frühphase einer demenziellen Entwicklung zu erfassen. Differenzialdiagnostische Aussagen sind anhand der Ergebnisse eines Screenings meist nicht möglich, da die Kürze der Verfahren es nicht erlaubt, kognitive Teilleistungen adäquat abzubilden.

Wie jedes neuropsychologische Verfahren können die Ergebnisse von Screeningtests durch psychische Faktoren (z. B. Depression), die Motivation des Patienten, medikamentöse Einflüsse, Schmerzen oder auch Ermüdung beeinflusst sein. Ein sehr hohes oder sehr niedriges Bildungsniveau kann zu einer Überschätzung oder Unterschätzung des tatsächlichen Leistungsniveaus führen. Schließlich sind die Ergebnisse von Screeninginstrumenten das Resultat einer Interaktion zwischen Untersucher und Patient, so dass für Ersteren ein gewisses Maß an Erfahrung und Kenntnisse im Umgang mit dem Instrument zu fordern ist.

Der MMST prüft verschiedene kognitive Leistungen und nimmt 10 Minuten in Anspruch. Er ist nicht geeignet, erste Veränderungen der Gedächtnisleistung zu erfassen, wird aber für die Bestimmung des Schwergrades bei der Alzheimer-Krankheit verwendet. Insgesamt können 30 Punkte erreicht werden. Eine leichte Demenz besteht bei einem Testergebnis von 20–26 Punkten, eine mittelschwere Demenz bei 10–19 Punkten und eine schwere Demenz bei weniger als 10 Punkten. Der MoCA untersucht im Gegensatz zum MMST zahlreiche kognitive Domänen und ist insgesamt deutlich schwieriger. Damit ist er sensitiver im Frühstadium einer Demenz und besser zur Differenzialdiagnose von Demenzen geeignet. Auch hier können 30 Punkte erreicht werden. Er ist frei in zahlreichen Sprachen verfügbar (www.mocatest.org). Da das Ausgangsniveau in Abhängigkeit von Intelligenz, Schul- und Berufsausbildung und Berufsausübung schwankt, ist die Aussagekraft solcher Tests besonders auch im Anfangsstadium einer Erkrankung erst im Verlauf, z. B. durch 2 Messungen im Abstand von 6–12 Monaten voll aussagekräftig. Ein vorbestehender Intelligenzmangel muss von einer Demenz abgegrenzt werden und kann durch Anamnese, Biographie und Persönlichkeitsprofil erfasst werden.

26.1.3 Normale Hirninvolution im Alter

Demenzkrankheiten müssen von der normalen Involution der Hirnleistung im höheren Lebensalter unterschieden werden. Oberhalb eines gewissen, individuell variablen Alters nimmt bei allen Menschen neben der körperlichen auch die geistige Leistungsfähigkeit ab. Auffassung, gedankliche Schnelligkeit, intellektuelle Umstellungsfähigkeit und die Merkfähigkeit lassen nach. Die Gemütsregungen werden flacher, und der Interessenkreis engt sich ein. Es lässt sich aber nicht ausschließen, dass diesen Veränderungen bereits pathologisch-anatomische Veränderungen neurodegenerativer Erkrankungen unterliegen (s. u.), die jahrelang, z. T. jahrzehntelang im Rahmen einer kognitiven Reserve kompensiert werden können.

Eine Erweiterung der inneren oder äußeren Liquorräume berechtigt nicht zu unmittelbaren Schlüssen auf Persönlichkeit und Intelligenz. Die Nervenzellen sind in großer, nummerischer Überzahl vorhanden, so dass auch bei einem gewissen Grad von Hirnatrophie zunächst genügend Substanzreserve zur Sicherung der Leistungsfähigkeit vorhanden ist. Zudem haben neuere quantitative morphologische Untersuchungen gezeigt, dass die altersphysiologischen Verluste an kortikalen Nervenzellen geringer sind als bisher geglaubt wurde. Eine Korrelation zwischen CT- oder MRT-Befund und Intelligenzleistungen lässt sich nicht nachweisen.

26.1.4 Konzept der milden kognitiven Beeinträchtigung

Abzugrenzen von der normalen Alterung ist ein erster Abbau kognitiver Teilleistungen, meist der Merkfähigkeit (episodisches Gedächtnis), der entweder vom Patienten selbst oder den Angehörigen wahrgenommen wird und sich in standardisierten neuropsychologischen Untersuchungen objektivieren lässt. Ist im Gegensatz zur Demenzdefinition nur eine kognitive Domäne betroffen und können die Alltagsaktivitäten weiter wahrgenommen werden, spricht man von einer milden kognitiven Beeinträchtigung (»mild cognitive impairment«, Akronym MCI). Ist vor allem das episodische Gedächtnis betroffen, wird eine amnestische MCI diagnostiziert. Es besteht dann ein deutlich erhöhtes Risiko, in den nächsten drei Jahren an einer Demenz zu erkranken. Das Risiko eines Patienten mit einer amnestischen MCI wird mit ca. 12% pro Jahr angegeben, während es bei altersgleichen Personen ohne MCI nur 2% pro Jahr beträgt.

Allerdings besteht eine erhebliche prognostische Unsicherheit, da Patienten jahrelang im Stadium einer MCI verbleiben können oder aber auch die eingeschränkte Merkfähigkeit reversibel sein kann. In diesem Stadium kommen heute Biomarker in Form der strukturellen Bildgebung (präferenziell Kernspintomographie), von Liquoruntersuchungen und nuklearmedizinischer Bildgebung (Glukose Positronenemissionstomographie [PET] oder Amyloid-PET) zur Anwendung (s. u.). Weisen diese Biomarker auf neuropathologische Veränderungen im Sinne einer Alzheimer-Krankheit hin, handelt es sich um das Prodromalstadium der Alzheimer-Krankheit, die neuropathologisch charakterisiert ist, und noch nicht zu einer Demenz geführt hat. Diese wird jedoch bei positivem Biomarkerbefund mit einer Sensitivität und Spezifität der Biomarker von 85–90% mit hoher Wahrscheinlichkeit in den nächsten 5 Jahren eintreten.

Klagen die Patienten über eine Einschränkung des Gedächtnisses, ohne dass diese sich testpsychologisch objektivieren lässt, spricht man von einer subjektiven kognitiven Beeinträchtigung. Erste Studien zeigen, dass auch diese mit einem erhöhten Risiko, eine Demenzerkrankung zu entwickeln, verbunden ist.

26.1.5 Allgemeine Epidemiologie der Demenzkrankheiten

Man schätzt, dass in der westlichen Welt 5–10% der Menschen über 65 Jahre und 30–40% der Menschen über 80 Jahre durch Demenz in ihrer Lebensführung beeinträchtigt sind. Die Prävalenz, d. h. die Häufigkeit der Fälle zum Zeitpunkt einer Untersuchung, nimmt mit dem Lebensalter exponentiell zu, und es wird geschätzt, dass sie sich alle 4–5 Jahre verdoppelt. Für die Bundesrepublik schätzt man die gegenwärtige Prävalenz der Demenzkrankheiten auf 1,3 Mio. Personen.

In den westlichen Ländern ist häufigste Demenzursache die Alzheimer-Krankheit, gefolgt von der vaskulären Demenz. Bei asiatischen Völkern soll die vaskuläre Demenz überwiegen. Alzheimer-Krankheit und zerebrale Mikroangiopathie kommen nach Autopsiebefunden in bis zu 18–50% der Fälle gemeinsam vor. Ob dies ein zufälliges Zusammentreffen von zwei häufigen Alterskrankheiten anzeigt oder auf gemeinsame, ätiologische Faktoren schließen lässt, wird gegenwärtig lebhaft diskutiert. Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Adipositas, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus), die bereits im mittleren Lebensabschnitt bestehen, sind zugleich Risikofaktoren für die Entstehung einer Alzheimer-Krankheit. Möglicherweise führen zusätzliche vaskuläre Läsionen bei vorbestehender Alzheimer-Pathologie zur Dekompensation der kognitiven Reserve, so dass die Erkrankung dann mit einer Demenz symptomatisch wird (»Second-hit-Theorie«).

Demenzkrankheiten nehmen mit dem Alter exponentiell zu. Die wichtigsten Krankheiten sind die Alzheimer-Krankheit und die vaskuläre Demenz. Beide Krankheiten können gemeinsam vorkommen und überlappen.

26.1.6 Diagnostische Kriterien und Elemente

Die Diagnose soll nicht nach einem Eindrucksurteil sondern nur aufgrund von standardisierten Untersuchungsverfahren gestellt werden, deren Validität nachgewiesen ist. Mit ihnen soll auch eine Einstufung des Schweregrades vorgenommen werden. Folgende Elemente werden für die Einordnung einer Demenz erfasst:
  • Gedächtnis: Das Gedächtnis ist keine einheitliche Funktion. Es wird nach verschiedenen Dimensionen beschrieben:
    • zeitlich (Kurzzeit- oder Arbeitsgedächtnis, Langzeitgedächtnis),

    • nach dem zu merkenden Material (verbal, bei Läsionen der sprachdominanten Hemisphäre beeinträchtigt, oder nichtverbal durch Läsionen der nichtdominanten Hemisphäre) und

    • nach den Kategorien deklarativ (wissen, dass sich etwas ereignet hat) oder prozedural (wissen, wie Handlungsabläufe ausgeführt werden). Dabei werden zwei Formen des deklarativen Gedächtnisses unterschieden, das semantische (Wissen über Fakten und generelle Aspekte) und das episodische (beinhaltet persönliche Erlebnisse).

  • Sprache: Aphasien sind häufige Symptome bei fortschreitender Demenz.

  • Aufmerksamkeit und Konzentration: Diese wurden bereits im Kap.  2 besprochen.

  • Störungen der Planung und Kontrolle von Handlungen und Verhalten: Auch diese sind in Kap.  2 besprochen worden. Auch Apraxien und räumliche Störungen sind charakteristische Frühsymptome mancher Demenzen.

  • Psychomotorische Funktionen: Diese werden als sensomotorische Koordination und als einfache oder komplexe Reaktionen getestet. Einfache sensomotorische Funktionen der kontralateralen Extremitäten sind nach rechtshemisphärischen Läsionen, der kontra- und ipsilateralen Extremitäten nach linkshemisphärischen Läsionen beeinträchtigt. Komplexe sensomotorische Leistungen sind vor allem nach linkshemisphärischen Läsionen gestört.

  • Persönlichkeitsveränderungen: Es handelt sich dabei um eine sehr unscharfe Kategorie. Die ältere Neurologie verstand darunter das Auftreten von Auffälligkeiten im Verhalten, z. B. Verminderung oder Enthemmung des Antriebs, mangelnde Orientierung der Handlungen an sozialen Normen, gehobene Grundstimmung oder Gedrücktheit, affektive Labilität oder Nivellierung der Affekte. Solche Veränderungen des Verhaltens und Erlebens werden nach Läsionen im limbischen System beobachtet und sind in dem entsprechenden Abschnitt beschrieben. Sie können aber auch psychiatrische oder psychologische Gründe haben. Sie sind schwer zu objektivieren und kein konstitutives Merkmal von Demenz.

26.1.7 Kortikale Demenz

Bei Krankheitsprozessen, die die kortikalen Areale oder die Assoziations- und Kommissurenbahnen zwischen diesen Arealen betreffen, werden umschriebene neuropsychologische Syndrome, wie Aphasie oder räumliche Orientierungsstörungen, sowie oft auch mehr generelle kognitive Leistungsstörungen, wie Beeinträchtigung von Aufmerksamkeitsfunktionen oder Einschränkung des Arbeitsgedächtnisses in verschiedenen Kombinationen, beobachtet. Die klassischen Paradigmen sind die Alzheimer-Krankheit und die vaskuläre Demenz (bei multiplen kortikalen Infarkten; Kap.  5).

26.1.8 Subkortikale Demenz

Unter der Bezeichnung subkortikale Demenz wird ein Syndrom beschrieben, das durch folgende Merkmale charakterisiert sein soll:
  • Verlangsamung gedanklicher Abläufe,

  • eingeschränkte Verfügbarkeit erworbenen Wissens sowie

  • emotionale und Stimmungsveränderung in Richtung Apathie oder Depression, auch Reizbarkeit.

Das Syndrom ist bei der Parkinson-Krankheit, der progressiven supranukleären Lähmung (PSP), Chorea Huntington, Wilson-Krankheit und bei der subkortikalen arteriosklerotischen Enzephalopathie beschrieben worden. Die Zuordnung als eine Form der Demenz ist nicht unwidersprochen geblieben, weil sich die meisten Symptome auch durch eine Antriebsstörung erklären lassen.

26.2 Alzheimer-Krankheit (Demenz vom Alzheimertyp, DAT)

Definition

Mit diesem Namen bezeichnet man eine degenerative Hirnkrankheit, die zur Demenz führt.

Epidemiologie

Das Erkrankungsalter streut zwischen dem 7. und 8. Lebensjahrzehnt und darüber. Die Prävalenz nimmt mit fortschreitendem Lebensalter kontinuierlich von 1–4% der 56- bis 70-Jährigen mit einer Verdoppelung pro 5-Jahres-Schritt zu. Frauen sind häufiger als Männer betroffen, aber nur, weil ihr Anteil an dieser Altersklasse viel größer als der der Männer ist. Die Krankheit nimmt nach Beginn der klinischen Symptome meist einen raschen Verlauf und führt nach 4–5 Jahren zur schweren Demenz. Die seltene, familiäre Form hat ein jüngeres Erkrankungsalter.

Pathologie

Die Erkrankung ist pathologisch charakterisiert durch die Ablagerungen extrazellulärer Plaques und das Auftreten intrazellulärer Fibrillen. Diese mikroskopischen Veränderungen wurden von dem deutschen Pathologen Alois Alzheimer 1907 erstmals bei einer 51-jährigen Patientin, Auguste D, beschrieben. Aufgrund dieser Entdeckung wurde später die Alzheimer-Krankheit nach ihrem Erstbeschreiber benannt. In den letzten Jahren hat man gelernt, dass diese pathologischen Veränderungen den ersten klinischen Symptomen vermutlich um mindestens 2 Jahrzehnte vorausgehen. In späteren Stadien findet man neurofibrilläre Degeneration und die Bildung von Plaques (Abb. 26.1). Die Fibrillen liegen intrazellulär und bestehen aus dem Protein Tau. Plaques sind extrazellulär im Hippokampus, im Kortex und in anderen Hirnregionen gelegene Ablagerungen, die neben anderen Proteinen Aβ-42 enthalten. Die Verteilung und das Ausmaß der Fibrillenbildung korrelieren besser mit den klinischen Symptomen der Alzheimer-Patienten als die Lokalisation der Amyloidplaques.
Abb. 26.1a–d

Amyloidplaques im Gehirn von AD-Patienten (a) unterscheiden sich morphologisch nicht von Plaques im Gehirn einer APP/PS1-transgenen Maus (b). Während die Anzahl der Nervenzellen im CA1-Feld des Hippokampus in jungen APP/PS1Kl-Mäusen normal ist (c), zeigt sich im Alter von 10 Monaten ein deutlicher Nervenzellverlust in dieser Hirnregion (d). In c und d sind APP-exprimierende Zellen braun gefärbt, während Aβ-Peptide durch eine grüne Färbung dargestellt werden. (Aus Bayer und Wirths (2008), Nervenarzt, Suppl 3 79:121)

Aufgrund der genetischen Befunde bei den seltenen familiären Alzheimer-Erkrankungen und Untersuchungen an transgenen Tieren scheinen dennoch die Amyloidveränderungen die ersten, kausalen Veränderungen zu sein, denen dann die vermutlich funktionell bedeutendere Fibrillenbildung folgt. Lösliche Aβ-Oligomere sind vermutlich synaptotoxisch und können die intrazelluläre Fibrillenbildung induzieren. Sie sind damit bedeutsamer als die lange Zeit beforschten und als therapeutische Ansätze identifizierten unlöslichen Amyloidplaques. Mikroskopisch sind die nächsten Veränderungen eine Abnahme der Synapsendichte, insbesondere im frontalen und temporoparietalen Assoziationskortex, im entorhinalen Kortex und im Hippokampus. Diese Veränderungen korrelieren mit den Einbußen an kognitiven Leistungen und mit einer Minderutilisation von Glukose, die sich in der Positronenemissionstomographie (PET) darstellen lässt. In den letzten Jahren wurden für das PET-Tracer entwickelt und werden z. T. bereits in der Routine eingesetzt, mit denen die Amyloidplaques zu Lebezeiten des Patienten bildgebend dargestellt werden können. Erste Untersuchungen am Menschen werden derzeit auch mit PET-Tracern zur Detektion von aggregiertem Tau durchgeführt.

Immunologische Aspekte der Alzheimer-Demenz Exkurs: Pathogenese und Immunologie.

Makroskopisch findet man eine Atrophie der Hirnrinde, die besonders die Frontal-, Temporal- und Parietallappen betrifft, ferner in fortgeschrittenen Stadien auch eine Atrophie des Marklagers. Im CT stellen sich diese Veränderungen als globale äußere und innere Hirnvolumenminderung dar. In der Kernspintomographie wird die Atrophie des medialen Temporallappens (Hippokampus und entorhinaler Kortex) sichtbar (Abb. 26.2).
Abb. 26.2

Alzheimer-Krankheit. Temporale Hirnvolumenminderung mit Betonung des rechten Hippokampus im MRT (1,5 T ohne KM)

Die gängigste neuropathologische Stadieneinteilung der Alzheimer-Demenz wurde von Eva und Heiko Braak erarbeitet. Sie beruht auf der Lokalisation und Verbreitung der Neurofibrillenbündel, da diese – und nicht die Verteilung der Amyloidplaques – mit den klinischen Symptomen korreliert. Im Stadium I und II entstehen die für die Erkrankungen typischen Neurofibrillenbündel zunächst im Schläfenlappen (transentorhinale Stadien), breiten sich dann im Stadium III und IV in weitere Teile des limbischen Systems aus (limbische Stadien). Unter Zunahme der Intensität in den bisherigen Stadien breitet sich die Neurofibrillenpathologie dann im Stadium V und VI zusätzlich in den Neokortex aus (neokortikale Stadien).

Subkortikal findet sich regelmäßig eine Degeneration des Nucleus basalis Meynert, der breitgefächert cholinerge Neurone zur Rinde des Großhirns projiziert. Diese Degeneration erklärt das cholinerge Defizit, das maßgeblich zu den Gedächtnisproblemen beiträgt und therapeutisch mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren behandelt wird. Ferner sind das aus dem Locus coeruleus aufsteigende noradrenerge System und das serotonerge System geschädigt, das aus dem Nucleus raphe dorsalis unter anderem in den Hippokampus und den Neokortex projiziert. Diese Veränderungen sollen die nichtkognitiven Symptome erklären.

Die intrazelluläre sog. Alzheimer-Fibrillenveränderung und die extrazellulären Amyloidplaques sind in einer bestimmten, quantitativ noch nicht genau bestimmbaren Menge für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch.

Molekulargenetik

Das Gen, das das Amyloid-Präkursorprotein (APP) kodiert, ist auf dem langen Arm von Chromosom 21 lokalisiert. Interessanterweise finden sich bei Patienten mit Down-Syndrom (Trisomie 21), wenn sie etwa 35 Jahre alt werden, fast immer ganz ähnliche histopathologische und histochemische Veränderungen wie bei der Alzheimer-Krankheit.

Bei Patienten mit familiärer Alzheimer-Krankheit (etwa 0,5–1% aller Alzheimer-Patienten) finden sich Hinweise auf Mutationen im APP-Gen auf Chromosom 21, im Präsenilin-1-Gen auf Chromosom 14 oder im Präsenilin-2-Gen auf Chromosom 1. Präsenilin-1 und Präsenilin-2 sind Bestandteil der γ-Sekretasen. Mutationen in allen 3 Genen und auch die Trisomie des Chromosoms 21 führen dazu, dass vermehrt Aβ42 generiert wird.

In genomweiten Assoziationsstudien wurden bei Patienten mit sporadischer Alzheimer-Krankheit mehrfach das Apolipoprotein-E-Gen als bedeutendster Risikofaktor identifiziert. Das menschliche Apolipoprotein-E4-Gen wird auf dem langen Arm von Chromosom 19 kodiert. Es zeigt einen Polymorphismus für 3 Allele, ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Bei einem Genotyp ApoE4/E4 und ApoE3/4 besteht das Risiko, bereits 10 Jahre (E4/E4) bzw. 5 Jahre (E3/E4) früher an einer Alzheimer-Demenz zu erkranken. Andererseits scheint das sehr seltene Allel E2 protektive Eigenschaften zu haben.

Symptome

Die ersten Erscheinungen sind oft uncharakteristisch mit allgemeiner Leistungsschwäche oder dem Gefühl einer Überforderung, das auch zu Kopfschmerzen und unsystematischem Schwindel führen kann. In diesem Stadium lässt sich noch keine Diagnose stellen.

Bald setzen aber sehr charakteristische, neuropsychologische Ausfälle ein: Die Patienten werden vergesslich und verlieren den Überblick selbst über vertraute Situationen und Aufgaben (»mild cognitive impairment«). Sie bekommen Schwierigkeiten beim Rechnen, Lesen und Schreiben und fallen durch Wortfindungsstörungen auf. Bald sind sie nicht mehr in der Lage, ihren Beruf auszuüben oder den Haushalt zu führen. Persönlichkeit, äußere Haltung und gemüthaftes Erleben bleiben in eindrucksvollem Gegensatz dazu lange erhalten. Auch Affektlabilität stellt sich zunächst nicht ein.

Bei der Untersuchung findet man die Patienten meist zeitlich, oft auch örtlich, selten persönlich nicht voll orientiert. Sie haben eine hochgradige Störung der Merkfähigkeit (episodisches Gedächtnis). Auch nach Hinweisen zur Kategorie oder kleiner Auswahl von Wörtern können die Patienten gelernte Wörter aus einer Wortliste nicht mehr als gelernt erkennen. Gelesenes kann nicht mehr detailreich wiedergegeben werden. Auch die Auffassung und der Wechsel der Einstellung von einem Thema auf das andere sind erheblich vermindert. Die Kranken perseverieren stark, d. h. sie bleiben bei einem gedanklichen Inhalt, manchmal sogar bei einem Wort, hartnäckig haften. Aufgrund der ausgeprägten kognitiven Einschränkungen besitzen die Patienten allenfalls ein oberflächliches Krankheitsbewusstsein.

Andere neuropsychologische Störungen sind:
  • aphasische Sprachstörungen,

  • bilaterale Apraxie,

  • räumlich-konstruktive Störung und

  • räumliche Orientierungsstörungen.

Die Leistungen können in Situationen von unterschiedlicher affektiver Tönung erheblich wechseln. Im Laufe einer längeren Untersuchung ermüden die Patienten rasch und geraten in eine ratlos-traurige Verstimmung oder sogar in eine Katastrophenreaktion, in der keine Aufgabe mehr gelöst wird.

Nicht kognitive Veränderungen werden häufig weniger berücksichtigt, obwohl sie einer Therapie besser zugängig sind als die kognitiven. Antriebsmangel findet man bei etwa 70% der Kranken, psychomotorische Unruhe mit Umherwandern, auch Rufen und Schreien bei etwa 60%, Schlafstörungen mit häufigem Aufwachen und nächtlichen Unruhezuständen bei 70%, Ängstlichkeit, auch Depressivität mit sozialem Rückzug bei etwa 40%, Wahnbildung bei etwa 30%, Halluzinationen bei 10% und Aggressivität selbst gegen Bezugspersonen bei 30–40%. Zum Teil lassen sich diese Arten des Erlebens und Verhaltens aus perzeptiven Mängeln und aus falschen Interpretationen erklären, die durch die Merkstörung begünstigt werden. Im Auftreten, in der Kleidung und im sozialen Kontakt wirken die Patienten gepflegt, »die Fassade ist gut erhalten«. Auch die emotionalen Reaktionen sind nicht grob gestört.

Diagnostik

Die Diagnose einer Alzheimer-Demenz ist klinisch wahrscheinlich, wenn die ICD-10-Kriterien erfüllt sind und andere Ursachen hinreichend ausgeschlossen wurden (s. o.). Neuropsychologisch lässt sich das AD-typische Profil einer kortikalen Demenz nachweisen. Die Diagnose einer Alzheimer-Krankheit impliziert, dass dem klinischen Syndrom die typischen neuropathologischen Veränderungen in Form von Amyloidplaques und Neurofibrillen zugrunde liegen. Diese Diagnose war bisher der autoptischen Untersuchung vorbehalten. Andererseits zeigen zuverlässige Daten, dass diese neuropathologischen Veränderungen den klinischen Symptomen um Jahre, wahrscheinlich sogar Jahrzehnte vorausgehen können. Das bedeutet, dass eine jahrelange asymptomatische Phase, die von einer Prodromalphase und anschließend der Demenzphase der Erkrankung gefolgt wird, existiert. Die Prodromalphase ist definiert durch kognitive Einschränkungen in nur einer Domäne (in der Regel eine objektivierbare Gedächtnisstörung) und erhaltenen Alltagsaktivitäten. Mit Zusatzuntersuchungen gelingt es heute, bereits zu Lebzeiten bei Patienten und sogar im Prodromalstadium die neuropathologischen Veränderungen der Alzheimer-Krankheit vorherzusagen. Dazu gehören die Bestimmung der biochemischen Demenzmarker aus dem Liquor, nuklearmedizinische Untersuchungen (Glukose-PET, Amyloid-PET) und die kernspintomographische Untersuchung des Gehirns mit besonderer Berücksichtigung des medialen Temporallappens oder der Nachweis von Mutationen in den Genen für das Amyloidvorläuferprotein, Präsenilin-1 oder Präsenilin-2 bei autosomal-dominanter Vererbung. Somit werden derzeit die folgenden Definitionen vorgeschlagen:
  • Alzheimer-Krankheit: Dieser Begriff ist neuropathologisch definiert. Er umfasst die gesamte klinische Phase der Krankheit und nicht nur die Phase des Demenzsyndroms. Die Diagnose kann zu Lebzeiten gestellt werden und erfolgt durch den dualen Nachweis spezifischer Gedächtnisstörungen und von In-vivo-Biomarkern der Alzheimer-Krankheit.

  • Prodromalphase der Alzheimer-Krankheit: Es lassen sich kognitive Defizite in einer Domäne objektivieren, in der Regel eine Einschränkung des episodischen Gedächtnisses (entspricht der milden kognitiven Beeinträchtigung, Akronym MCI). Die Aktivitäten des täglichen Lebens sind nicht beeinträchtigt, eine Demenz kann daher (noch) nicht diagnostiziert werden. Positive In-vivo-Biomarker der Alzheimer-Krankheit werden nachgewiesen.

  • Präklinische Stadien der Alzheimer-Krankheit: Dieser Begriff löst die pathologische Diagnose einer inzidentellen Alzheimer-Pathologie bei Patienten ab, die zu Lebzeiten nicht unter Symptomen einer Alzheimer-Demenz gelitten haben. Diese Konstellation wurde besonders eindrücklich in der »Nonnenstudie« beschreiben. Ordensschwestern, die z. T. ein sehr hohes Lebensalter erreichten, wurden jährlich bis zu ihrem Tod neuropsychologisch untersucht. Diese Untersuchungen zeigten exemplarisch, dass ein Alter von über 100 Jahren möglich ist, ohne dass es neuropathologische Kennzeichen einer Demenzkrankheit gibt. Ferner gab es Ordensschwestern, bei denen zu Lebzeiten bei neuropsychologischer Testung keine Demenz diagnostiziert werden konnte, die aber gemäß der neuropathologischen Braak-Stadien an einer fortgeschrittenen Alzheimer-Krankheit litten. Bei zu Lebzeiten an Demenz leidenden Ordensschwestern wurden häufig neben der Alzheimer-Pathologie zusätzlich vaskuläre Läsionen gefunden.

In-vivo-Biomarker: In der Liquordiagnostik gelingt es heute über Spezialuntersuchungen auf Tau-Protein, phosphoryliertes Tau-Protein, Amyloidpeptide und andere assoziierte Proteine, die Diagnose wahrscheinlicher zu machen (Exkurs: Demenzmarker/Destruktionsmarker in der Liquordiagnostik). Man findet eine Erniedrigung von Amyloid-Peptid Aβ42, eine Erniedrigung des Aβ42 zu Aβ40 Quotienten sowie eine Erhöhung von phosphoryliertem und Gesamt-Tau-Protein. Die Bestimmung von Phospho-Tau soll zur Abgrenzung zu den frontotemporalen Demenzen dienen. Die Validität der Proteinmarker in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung anderer Demenzen ist jedoch noch unklar. Bei Verdacht auf Morbus Creutzfeldt-Jakob: Nachweis der Proteine 14–3–3, Tau, S 100 und NSE.

Im CT und MRT zeigt sich, je nach Stadium, eine Volumenminderung besonders der mediobasalen temporalen Hirnrinde (Abb. 26.2).

In der PET gibt es charakteristische Veränderungen des Glukosemetabolismus temporal und parietal (Abb. 26.3). Das 18F-FDG-PET erzielt eine hohe Sensitivität in der Abgrenzung der Lewy-Körper-Demenz von der Alzheimer-Demenz. Die PET-Darstellung von Amyloid-Plaques (Plaque-Imaging) gewinnt zunehmend an Bedeutung, ist aber noch nicht Routine. Diese Veränderungen finden sich bereits in der präsymptomatischen Phase der Erkrankung (Abb. 26.3). Sie helfen nicht, den Zeitpunkt der Konversion zur Prodromalphase oder zur Alzheimer-Demenz vorherzusagen und das Ausmaß und die Verteilung korrelieren nur bedingt mit den neurologischen Symptomen. Erste Befunde mit Liganden, die aggregiertes Tau darstellen können, lassen vermuten, dass mit dieser Methode spezifischere Informationen zu gewinnen sind.
Abb. 26.3a,b

a Fluordesoxyglukose (FDG)-PET bei Normalperson (gesund) und Patienten mit Alzheimer-Demenz mit beidseitiger Verminderung des Glukosemetabolismus temporoparietal und frontal. b Amyloid-Imaging mit 11C-PiB bei einem Gesunden und einem Patienten mit Alzheimer-Demenz: Deutliche vermehrte Amyloidablagerungen sind frontal und parietotemporal sichtbar. (Mit freundlicher Genehmigung von Herrn Prof. Drzezga, Klinik für Nuklearmedizin der Universitätsklinik Köln)

Der neurologische Untersuchungsbefund ist in den frühen Stadien der Erkrankung unauffällig. Symptome eines Parkinson-Syndroms oder Reflexdifferenzen weisen auf andere Ursachen der Demenz hin. Erst im moderaten und schweren Stadium lassen sich pathologische Hand- und auch Mundgreifreflexe auslösen. Epileptische Anfälle (einfach und komplex partielle Anfälle mit sekundärer Generalisierung) und Myoklonien kommen vor.

Im Spätstadium zeigt sich ein Abbau aller höheren kognitiven Funktionen, Mutismus und Inkontinenz.

Verlauf

Der Verlauf ist unaufhaltsam progredient. Die Sprache verarmt immer mehr bis zu bestimmten Verfallsformen: stereotype Wiederholung von Redensarten oder Worten, Echolalie (automatenhaftes oder reflektorisches Wiederholen von Wörtern oder Sätzen, die der Kranke gehört hat), Neologismen bis zum Kauderwelsch und schließlich Logoklonien (rhythmisches, sinnloses Wiederholen einzelner Silben). Nach längerer Krankheitsdauer geht den Kranken auch das Sprachverständnis verloren. Selbst das sinnlose, rhythmische Gemurmel, das ein letzter Rest des expressiven Sprachvermögens war, kann völlig versanden. Manchmal führen die Patienten nur noch stumme, rhythmische Bewegungen der Sprechmuskulatur aus.

Die stets gleichförmigen, automatenhaften Iterationen zeigen sich auch in der Motorik: Die Kranken führen im Endstadium stereotyp Wischbewegungen, Nesteln, Zupfen, Reiben, Pendelbewegungen des Kopfes, Kletterbewegungen aus, die man als freigesetzte, angeborene, motorische Schablonen auffasst.

Therapie

Aufgrund der Hypothese, dass ein Mangel an Acetylcholin in Folge der cholinergen Deafferentierung des Kortex durch neuronale Degeneration im Nucleus basalis Meynert eine wichtige Rolle in der Pathogenese der kognitiven Symptome spielt, wird eine Behandlung mit reversiblen und liquorgängigen Cholinesterasehemmern vorgeschlagen. Sie führt zur symptomatischen Therapie und leichten Verbesserung der kognitiven Symptome, kann jedoch den zugrundeliegenden degenerativen Prozess nicht aufhalten.
  • Bei leichter (MMSE 20–26) bis mittelschwerer Demenz (MMSE 10–19) gibt man Donepezil (Aricept), Rivastigmin (Exelon; auch als Pflasterapplikation) oder Galantamin (Reminyl),

  • bei mittelschwerer (MMSE 10–19) und schwerer (MMSE <10) Demenz den NMDA-Antagonisten Memantin, der auch mit einem Cholinesterasehemmer kombiniert werden kann.

Bei allen Medikamenten ist eine langsame Aufdosierung notwendig. Die positiven Effekte sind dosisabhängig, daher sollte die höchste verträgliche Dosis angestrebt werden.

Die Verordnung von sog. psychotropen Medikamenten muss sehr genau überwacht werden, weil deren unerwünschte Wirkungen bei Alzheimer-Patienten stark ausgeprägt sind. Dies gilt besonders für Benzodiazepine.
  • Gegen Depressivität gibt man SSRI. Trizyklische Antidepressiva sind wegen ihrer anticholinergen Wirkung kontraindiziert.

  • Bei Unruhe können Clomethiazol (Distraneurin, 25 mg), Butyrophenon oder atypische Neuroleptika eingesetzt werden. Viele dieser Substanzen werden allerdings von Alzheimer-Patienten nicht gut vertragen.

Zum sog. Gehirnjogging werden viele Methoden angeboten, bei denen die Patienten aber bestenfalls Items, nicht aber Strategien erlernen. Sinnvoller erscheint das Training von Alltagsfunktionen in der familiären Umgebung (Selbsterhaltungstraining). Genauso wichtig wie eine Behandlung der Patienten wird mittlerweile eine Beratung und Training der Angehörigen erachtet. Wesentliches Ziel dabei ist es, die eingeschränkte Lebenswelt der Patienten verstehen zu lernen, um eine Überforderungen zu vermeiden und sinnvolle Tätigkeiten für die Patienten zu finden.

Vertiefende Informationen zur posterioren kortikalen Atrophie Exkurs.

Leitlinien Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Alzheimer-Demenz*

  • Prophylaxe und Prävention
    • Vaskuläre Risikofaktoren und Erkrankungen (z. B. Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Adipositas, Nikotinabusus) stellen auch Risikofaktoren für eine spätere Demenz dar. Daher trägt deren leitliniengerechte Diagnostik und frühzeitige Behandlung zur Primärprävention einer späteren Demenz bei (B).

    • Regelmäßige körperliche Bewegung und ein aktives geistiges und soziales Leben sollten empfohlen werden (B).

    • Ginkgo Biloba wird nicht zur Prävention von Demenz empfohlen (B).

    • Hormontherapie wird zur Prävention von Demenz nicht empfohlen (B).

  • Diagnostik
    • Grundlage der Diagnostik ist eine ärztliche Untersuchung unter Einschluss eines internistischen, neurologischen und psychopathologischen Befundes. Eine Schweregradabschätzung der kognitiven Leistungsstörung soll mit Hilfe eines geeigneten Kurztests durchgeführt werden.

    • Ausführliche neuropsychologische Tests sollten bei fraglicher oder leichtgradiger Demenz zur differenzialdiagnostischen Abklärung eingesetzt werden. Die Auswahl der geeigneten Verfahren richtet sich im Einzelfall nach der Fragestellung, dem Krankheitsstadium und der Erfahrung des Untersuchers. Beeinflussende Variablen, wie z. B. prämorbides Funktionsniveau, Testvorerfahrung, Ausbildungsstatus und soziokultureller Hintergrund oder Sprachkenntnisse, müssen berücksichtigt werden. Im Rahmen der vertieften neuropsychologischen Früh- und Differenzialdiagnostik sollten möglichst unter Zuhilfenahme von standardisierten Instrumenten u. a. die kognitiven Bereiche Lernen und Gedächtnis, Orientierung, Raumkognition, Aufmerksamkeit, Praxie, Sprache und Handlungsplanung untersucht werden (B).

    • Im Rahmen der Basisdiagnostik werden folgende Serum- bzw. Plasmauntersuchungen empfohlen: Blutbild, Elektrolyte (Na, K, Ca), Nüchtern-Blutzucker, TSH, Blutsenkung oder CRP, GOT, Gamma-GT, Kreatinin, Harnstoff, Vitamin B12 (B).

    • Bei bestehendem Demenzsyndrom soll eine konventionelle cCT oder cMRT zur Differenzialdiagnostik durchgeführt werden (A).

    • Die liquorbasierte neurochemische Demenzdiagnostik unterstützt im Rahmen der Erstdiagnostik die Differenzierung zwischen primär neurodegenerativen Demenzerkrankungen und anderen Ursachen demenzieller Syndrome (B).

    • Die kombinierte Bestimmung der Parameter β-Amyloid-1-42 und Gesamt-Tau bzw. β-Amyloid-1-42 und Phospho-Tau ist der Bestimmung nur eines einzelnen Parameters überlegen und wird empfohlen (B).

  • Symptomatische Therapie
    • Acetylcholinesterase-Hemmer sind wirksam in Hinsicht auf die Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten, auf die Besserung kognitiver Funktionen und auf den ärztlichen Gesamteindruck bei der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz und eine Behandlung wird empfohlen (B).

    • Bei Therapie mit Acetylcholinesterase-Hemmern soll die höchste verträgliche Dosis angestrebt werden (A)

    • Acetylcholinesterase-Hemmer können bei guter Verträglichkeit im leichten bis mittleren Stadium fortlaufend gegeben werden (B)

    • Ein Absetzversuch kann vorgenommen werden, wenn Zweifel an einem günstigen Verhältnis aus Nutzen zu Nebenwirkungen auftreten (B).

    • Es gibt Hinweise für eine Wirksamkeit von Donepezil bei Alzheimer-Demenz im schweren Krankheitsstadium auf Kognition, Alltagsfunktionen und klinischen Gesamteindruck und für Galantamin auf die Kognition. Die Weiterbehandlung von vorbehandelten Patienten, die in das schwere Stadium eintreten, oder die erstmalige Behandlung von Patienten im schweren Stadium kann empfohlen werden (B).

    • Memantin ist wirksam auf die Kognition, Alltagsfunktion und den klinischen Gesamteindruck bei Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Demenz und eine Behandlung wird empfohlen (B).

    • Eine Add-on-Behandlung mit Memantin bei Patienten, die Donepezil erhalten, ist der Monotherapie mit Donepezil bei schwerer Alzheimer-Demenz (MMST: 5–9 Punkte) überlegen. Eine Add-on-Behandlung kann erwogen werden (C).

    • Es gibt keine überzeugende Evidenz für die Wirksamkeit ginkgohaltiger Präparate. Sie werden daher nicht empfohlen (A).

    • Es existiert keine zugelassene oder durch ausreichende Evidenz belegte medikamentöse symptomatische Therapie für vaskuläre Demenzformen, die einen regelhaften Einsatz rechtfertigen. Es gibt Hinweise für eine Wirksamkeit von Acetylcholinesterase-Hemmern und Memantin, insbesondere auf exekutive Funktionen bei Patienten mit subkortikaler vaskulärer Demenz. Im Einzelfall kann eine Therapie erwogen werden (C).

    • Risperidon ist in der Behandlung von agitiertem und aggressivem Verhalten bei Demenz wirksam. Aripiprazol kann aufgrund seiner Wirksamkeit gegen Agitation und Aggression als alternative Substanz empfohlen werden. Olanzapin soll aufgrund des anticholinergen Nebenwirkungsprofils und heterogener Datenlage bezüglich Wirksamkeit nicht zur Behandlung von agitiertem und aggressivem Verhalten bei Patienten mit Demenz eingesetzt werden (A).

    • Es existiert keine überzeugende Evidenz zur Behandlung kognitiver Symptome oder Verhaltenssymptome bei Patienten mit frontotemporaler Demenz. Es kann keine Behandlungsempfehlung gegeben werden.

    • Für die antidementive Behandlung der Lewy-Körperchen-Demenz existiert keine zugelassene oder ausreichend belegte Medikation. Es gibt Hinweise für eine Wirksamkeit von Rivastigmin auf Verhaltenssymptome. Ein entsprechender Behandlungsversuch kann erwogen werden (C).

    • Die günstige Wirkung von Risperidon auf psychotische Symptome bei Demenz ist belegt. Falls eine Behandlung mit Antipsychotika bei psychotischen Symptomen (Wahn, Halluzinationen) notwendig ist, wird eine Behandlung mit Risperidon (0,5–2 mg) empfohlen (B).

    • Für Patienten mit Parkinson-Demenz, Lewy-Körperchen-Demenz und verwandten Erkrankungen sind klassische und viele atypische Neuroleptika kontraindiziert, da sie Parkinson-Symptome verstärken und Somnolenzattacken auslösen können. Einsetzbare Neuroleptika bei diesen Erkrankungen sind Clozapin und mit geringerer Evidenz Quetiapin.

  • Neuroprotektive und sonstige Therapien
    • Eine Therapie der Alzheimer-Demenz mit Vitamin E wird wegen mangelnder Evidenz für Wirksamkeit und auf Grund des Nebenwirkungsrisikos nicht empfohlen (A).

    • Die Evidenz für eine Wirksamkeit von Piracetam, Nicergolin, Hydergin, Phosphatidylcholin (Lecithin), Nimodipin, Cerebrolysin und Selegilin bei Alzheimer-Demenz ist unzureichend. Eine Behandlung wird nicht empfohlen (A).

    • Es gibt keine Evidenz für eine wirksame Pharmakotherapie zur Risikoreduktion des Übergangs von MCI zu einer Demenz.

* Auswahl aus den Leitlinien der DGN 2012 (www.dgn.org/leitlinien.html)

1 MCI = »mild cognitive impairment« (milde kognitive Beeinträchtigung)

26.2.1 Exkurs

Pathogenese und Immunologie

Die extrazellulären Amyloidplaques bestehen überwiegend aus Aggregaten von Aβ-Peptiden. Aβ-Peptide entstehen durch Abspaltung aus dem Amyloid-Präkursor-Protein (APP). Verschiedene Sekretasen spalten das APP in unterschiedliche lange, lösliche Aβ-Peptide auf, wobei die Bezeichnung der Aβ-Peptide als Aβ40 oder Aβ42 die Zahl der Aminosäuren des Fragmentes angibt. Unterschiedliche Fragmentlängen haben ein unterschiedliches aggregatives Potenzial: Aβ42 aggregiert stärker. In der Folge dieses Prozesses gehen in der Umgebung von Plaques Nervenzellen zugrunde. Darüber hinaus kommt es zu einer neuritischen Degeneration von Axonen.

Immunologische Aspekte. Einerseits werden Amyloidplaques von Entzündungsprozessen, z. B. aktivierter Mikroglia begleitet, andererseits können Entzündungsprozesse auch zur Generierung von Amyloidplaques führen. Nicht in jedem Fall sind Entzündungsprozesse als schädliche Faktoren oder Mediatoren der Toxizität zu bewerten, sie können auch zur Beseitigung der Amyloidplaques beitragen. Zahlreiche Medikamentenstudien, in denen entzündungshemmende Medikamente bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit untersucht wurden, konnten nicht den Beweis erbringen, dass eine Unterdrückung von Entzündungsreaktionen den Erkrankungsverlauf modifizieren kann. Aβ42 selbst besitzt antimikrobielle Eigenschaften. Es wird diskutiert, ob frühere Infektionen und eine zunächst physiologische Infektabwehr zur vermehrten Bildung von Aβ42 führen.

Impfung. Die ersten klinischen Anwendungen mit aktiven oder passiven Immunisierungen gegen Aβ42 sind gescheitert. Im Rahmen der ersten Studie mit einer aktiven Immunisierung gegen Aβ42 traten bei 6% der Patienten enzephalitische Herde auf. Autopsiestudien zeigten, dass tatsächlich Amyloidplaques durch diesen therapeutischen Ansatz abgeräumt werden. Allerdings wurde der natürliche Verlauf des klinischen Erkrankungsbildes nicht beeinflusst. Weitere aktive Immunisierungsstudien mit modifizierten Impfstoffen werden derzeit durchgeführt. Ähnliche Nebenwirkungen wurden in diesen Studien bisher nicht berichtet. Allerdings scheinen nur 50–60% der Patienten in diesem fortgeschrittenen Alter nach aktiver Immunisierung Antikörper zu entwickeln. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Phase-II- und -III-Studien mit monoklonalen Antikörpern (passive Immunisierung) gegen Aβ42 bei Patienten mit einer milden und moderaten Alzheimer-Krankheit durchgeführt. Auch in diesen Studien wurden keine eindeutigen Effekte auf den klinischen Erkrankungsverlauf beobachtet. Anschließend durchgeführte gepoolte Analysen gaben Hinweise auf eine leichte Reduktion der Erkrankungsprogression im milden Stadium der Alzheimer-Demenz. Da auch Studien mit pharmakologischen Sekretaseinhibitoren nicht erfolgreich waren, besteht die Ansicht, dass Amyloid modifizierende Therapien im Stadium einer bereits manifesten Alzheimer-Demenz zu spät in die zugrundeliegenden Erkrankungsprozesse eingreifen. Derzeit werden Studien an präsymptomatischen genetischen Erkrankungsträgern bzw. Personen mit hohem Risiko, eine Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, initiiert.

26.2.2 Exkurs

Demenzmarker/Destruktionsmarker in der Liquordiagnostik

Tau-Protein und Phospho-Tau. Das Tau-Protein ist der Hauptbestandteil intrazellulärer Neurofibrillen. Diese stabilisieren und polymerisieren Mikrofibrillen. Das Ausmaß der Phosphorylierung des Tau-Proteins scheint mit der Neigung zur Aggregation der Proteine zusammenzuhängen. Die Bestimmung erfolgt über ELISA.

Tau und Phospho-Tau sind bei Alzheimer-Krankheit und anderen Demenzen erhöht, die Phospho-Tau-Erhöhung ist spezifischer für die Alzheimer-Krankheit. Normalwerte für das Gesamt-Tau-Protein gehen bis 450 pg/ml, Alzheimer-Patienten haben Werte über 450–800 pg/ml und bei CJK findet man Werte über 1.000 pg/ml.

Die erhöhte Konzentration vom p-Tau im Liquor erreicht eine Spezifität von etwa 90% und eine Sensitivität von etwa 80% in der Diagnose der manifesten Alzheimer-Demenz im Vergleich zu nicht-dementen Kontrollpersonen.

Aβ-Peptide. Die extrazellulären Amyloidplaques bestehen überwiegend aus Aggregaten von Aβ-Peptiden unterschiedlicher Länge, überwiegend mit einer Länge von 42 Aminosäuren (Aβ42). Unterschiedliche Fragmentlängen haben ein unterschiedliches aggregatives Potenzial, Aβ42 aggregiert am stärksten.

Eine erniedrigte Konzentration von Aβ42 im Liquor kann Patienten mit Alzheimer-Krankheit in den verschiedenen Stadien, einschließlich dem Prodromalstadium) von Normalpersonen mit einer Sensitivität und Spezifität von etwa 81% differenzieren. Grenzwerte (ELISA) für Aβ42 im Liquor liegen je nach Labor bei etwa 500 pg/ml Liquor. Neben dem ELISA gibt es auch in Speziallaboratorien Aβ-Immunoblots.

Sensitiver als die Absolutkonzentration von Aβ42 ist der Quotient aus Aβ42 zu Aβ40. Seine Bestimmung berücksichtigt, dass individuell unterschiedliche Mengen des Amyloid-Vorläufer-Proteins prozessiert werden. Werte <0,5 weisen mit einer Sensitivität und Spezifität von 85–90% auf eine zugrundeliegende Alzheimer-Krankheit.

p-Tau 181/Aβ1-42-Verhältnis. Dieses Verhältnis kann graphisch dargestellt werden und scheint eine höhere Spezifität in der Frühdiagnostik zu haben. Der positive prädiktive Wert manifest an DAT zu erkranken lag bei 85%. Normalpersonen haben einen Quotienten von ca. 0,5. Bei DAT liegt der Quotient bei etwa 0,25, mit erheblicher Streubreite.

14-3-3-Proteine. Dies ist eine Proteinfamilie, die eine Rolle in der Signaltransduktion spielt. Sie werden zu den Chaperonen gezählt. Der Nachweis erfolgt mit Western Blot. 14-3-3-Proteine sind besonders bei CJD-Patienten erhöht und in die Diagnosekriterien der CJD aufgenommen worden (Sensitivität 95%, Spezifität 93%).

S-100-Protein. Das S-100-Protein bindet Kalzium und wird in zwei Untereinheiten (A und B) in neuronalen Zellen gefunden. Erhöhte S100-B-Werte, deutlich höher als bei anderen Demenzen, wurden auch bei CJD gefunden (Sensitivität 84%, Spezifität 91%). Allerdings findet man auch unspezifische Erhöhungen bei anderen Krankheiten mit massivem neuronalen Untergang wie großen Infarkten oder Tumoren.

NSE (neuronenspezifische Enolase). Ähnliches gilt für die NSE, die weniger bei Demenzen (bei denen sie auch erhöht sein kann) als bei hypoxischen Hirnschäden (Bestimmung im Serum) prognostisch eingesetzt wird. Auch sie ist am besten bei der CJD im Liquor untersucht und hat dort eine relativ gute Sensitivität (78%) und Spezifität (88%).

Serumbestimmungen solcher neurochemischer Marker sind noch in der Entwicklung.

26.2.3 Exkurs

Posteriore kortikale Atrophie

Symptomatik und Verlauf. Die posteriore kortikale Atrophie (engl. Akronym: PCA) ist ein bislang seltenes, aber wahrscheinlich unterdiagnostiziertes Demenzsyndrom, dem zumeist eine Alzheimer-Pathologie zugrunde liegt. Somit ist sie eine Sonderform der Alzheimer-Krankheit. Im Unterschied zur Alzheimer-Demenz sind zunächst nicht der mediale Temporallappen (Gedächtnis) und frontale Hirnregionen (Einsicht) betroffen, sondern die Atrophie befällt okzipitale und parietale Gebiete. Die Patienten berichten über Schwierigkeiten beim Lesen, dem Erkennen von Objekten oder der räumlichen Orientierung als Ausdruck einer Störung der höheren visuellen Verarbeitung. Ist die primäre Sehrinde mitbetroffen, kann es auch zu Gesichtsfelddefekten kommen. Mit Fortschreiten des Krankheitsprozesses von posterior nach anterior kommen Defizite des Gedächtnisses, der Sprache und exekutiver Funktionen hinzu, bis sich das Vollbild einer Demenz entwickelt. Im Unterschied zur klassischen Alzheimer-Demenz ist die Krankheitseinsicht der Patienten in den ersten Jahren gut erhalten. Daher kommt es häufig zu Begleitdepressionen.

Neuropathologie und Diagnostik. Patienten mit PCA weisen meist eine Alzheimer-typische Histopathologie auf, weswegen die PCA als häufigste Sonderform des Alzheimer-Krankheit betrachtet wird. Jedoch sind auch Fälle mit den neuropathologischen Veränderungen einer kortikobasalen Degeneration beschrieben. Aufgrund der typischen Symptomkonstellation und des Verlaufs ist die Diagnose meist schon durch eine klinisch-neuropsychologische Untersuchung zu stellen. CT/MRT zeigen eine parietookzipitale Atrophie.

Therapie. Medikamentös orientiert sich die Therapie an den Vorgaben bei Alzheimer-Krankheit, wobei besonderes Augenmerk auf eine antidepressive Therapie gelegt werden sollte. Aufgrund der lange Zeit intakten Krankheitseinsicht sind die Patienten zudem psychotherapeutischen und neuropsychologisch-kompensatorischen Therapien zugänglich.

26.3 Vaskuläre Demenz

Definition und Formen

Nach der Alzheimer-Demenz ist die vaskuläre Demenz mit 20% aller Demenzen die häufigste Demenzform. Zur vaskulären Demenz (oder besser: vaskulären kognitiven Beeinträchtigung) führen eine Reihe unterschiedlicher Ätiologien. Die häufigste Form der vaskulären Demenz ist die subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE) oder Binswanger-Krankheit. Diese Mikroangiopathie (Abb. 26.4) ist die typische zerebrale Gefäßkrankheit infolge lange bestehender arterieller Hypertonie, die sich bei 80% dieser Patienten – aber nicht immer – findet (Kap.  5.3). Weitere Risikofaktoren sind Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie und Nikotinabusus.
Abb. 26.4

MRT bei zerebraler Mikroangiopathie. Konfluierende Hyperintensitäten des Marklagers, die einer subkortikalen, arteriosklerotischen Enzephalopathie entsprechen Zusätzlich Nachweis multipler, Hyperintensitäten im Stammganglienareal bilateral, die lakunären Infarkten entsprechen. Die lakunären Infarkte weisen in Verbindung mit der subkortikalen Dichteminderung auf eine zerebrale Mikroangiopathie hin

Die zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leukenzephalopathie (CADASIL) ist eine monogene Erkrankung, die ebenfalls über den Mechanismus einer Mikroangiopathie zur vaskulären Demenz führt und als Modellerkrankung, z. B. zum Studium der Pathogenese gilt. Pathologisch-anatomisch sieht man eine ausgedehnte Demyelinisierung des Marklagers sowie lakunäre Infarkte (zur Mikroangiopathie Kap.  5). Im Krankheitsverlauf erkennt man eine fortschreitende Demenz und Persönlichkeitsveränderung sowie wiederholte, oft ganz oder teilweise reversible Gefäßinsulte, meist mit motorischen Halbseitensymptomen. Bei den vaskulären Demenzen ist der Nachweis vaskulärer Hirnveränderungen in CT oder MRT erforderlich. Besondere Bedeutung hat die vaskuläre Demenz durch die Behandelbarkeit der zugrunde liegenden Risikofaktoren.

Eine weitere Form der vaskulären Demenz wird durch lakunäre Infarkte an strategisch wichtigen Stellen (bilateraler Thalamus, hinteres Kapselknie, frontales Marklager) hervorgerufen. Diese lakunären Infarkte führen zur Unterbrechung von Leitungsbahnen und zu Störungen wie bei großen Territorialinfarkten. Es sind aber nicht die Lakunen (kleine Infarkte) in Strukturen mit motorischer oder sensibler Funktion, die zur Demenz führen. Eine naheliegende Hypothese führte die Demenz auf die ausgedehnte Demyelinisierung des Marklagers zurück, das zweite morphologische Kriterium der zerebralen Mikroangiopathie. Dadurch sollen Assoziationsfasern geschädigt und so die »Kommunikation« zwischen kortikalen Assoziationsfeldern beeinträchtigt werden, die die Grundlage kognitiver Leistungen ist.

Eine weitere, insgesamt seltene Form der vaskulären Demenz, ist die Multiinfarktdemenz. Sie kommt vor nach multiplen Embolien oder bei Vaskulitis. Hier sind es die kortikalen Infarkte, die zur Demenz führen.

Zunehmende Bedeutung gewinnen auch Demenzen nach Mikroblutungen, wie sie beim CADASIL, aber auch bei der zerebralen Amyloidangiopathie und bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit beobachtet werden. Bei Alzheimer-Krankheit werden in bis zu 90% der Patienten nicht nur die oben beschriebenen extrazellulären Amyloidplaques im Gehirngewebe nachgewiesen, sondern es finden sich auch Amyloidaggregate in der Media und Adventitia zerebraler Blutgefäße, die zur Degeneration der Adventitia und der Perizyten führen.

Zusätzlich führt auch eine mindestens 40- bis 50%-ige Reduktion der zerebralen Perfusion, wie sie im Rahmen schwerer Herzerkrankungen oder bei hochgradiger A.-carotis-interna-Stenose oder Verschluss auftreten kann, zu kognitiven Symptomen, die reversibel sind, wenn die normale Perfusion wieder hergestellt werden kann.

Bei bis zu 50% aller Demenz-Patienten werden post mortem überlappende Pathologien einer Alzheimer-Krankheit und zerebrovaskulärer Läsionen diagnostiziert. Ebenfalls ist auffällig, dass die Risikofaktoren für zerebrovaskuläre Erkrankungen (arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Adipositas, Diabetes mellitus, Nikotinabusus) nahezu identisch mit den Risikofaktoren für eine Alzheimer-Demenz sind. Neuropathologische Fallserien legen nahe, dass aufgrund einer kognitiven Reserve die neuropathologischen Veränderungen einer Alzheimer-Krankheit über viele Jahre kompensiert werden können. Zusätzliche auftretende vaskuläre Läsionen scheinen aber zur Dekompensation und damit zum klinischen Ausbruch der Erkrankung zu führen.

Verlauf und neurologische Symptome

Es besteht keine Parallelität zwischen dem Ausmaß der morphologischen Veränderungen und der Schwere der klinischen Erscheinungen. Die Krankheit setzt aus kaum merklichen Anfängen schleichend ein und schreitet schubweise fort. In manchen Fällen werden die ersten psychopathologischen Auffälligkeiten im Anschluss an ein äußeres Ereignis manifest, das den gewohnten Lebensgang unterbricht oder verändert; so kommt es nach einer körperlichen Krankheit, nach der Pensionierung, nach dem Tod des Ehepartners plötzlich oder innerhalb weniger Wochen zu einer »Dekompensation«, in der die psychopathologischen Veränderungen in rascher Entwicklung hervortreten. Häufig werden auch durchgeführte Narkosen im Rahmen von Operationen oder durchgemachte Entzündungserkrankungen verantwortlich gemacht.

Motorische Symptome

An erster Stelle der Symptome besteht fast immer eine apraktische Gangstörung. Zusätzlich können, abhängig von der Lokalisation der Lakunen, neurologische Herdsymptome auftreten, unter denen zentrale Hemiparesen aus anatomischen Gründen an erster Stelle stehen.

Gedächtnisstörungen und Aphasie

Sehr auffällig sind die Störung der Merkfähigkeit bei besser erhaltenem Altgedächtnis und das Nachlassen von Aufmerksamkeit und Konzentrationsvermögen und Exekutivfunktionsstörungen wie Planen oder Kontrolle. Die Patienten haben Schwierigkeiten, sich Namen, Zahlen und einzelne, verwechselbare Fakten und Vorhaben zu merken. Die Kranken wenden sich immer mehr der Vergangenheit zu, deren Ereignisse ihnen jetzt oft weit besser erinnerlich sind als in jüngeren Jahren. Der Interessenkreis engt sich ein. Vorausschauendes Denken, Urteilskraft und Überschau versiegen. Sie haben Schwierigkeiten, sich auf neue Situationen einzustellen und neue geistige Inhalte aufzunehmen und zu verarbeiten. Gewohnte Verrichtungen gelingen den Kranken dagegen noch flüssig, und sie verfolgen Routinearbeiten mit besonderer Ausdauer und Beharrlichkeit.

Zur Unterscheidung zwischen generellen Merkstörungen und amnestischer Aphasie hilft folgende Faustregel: Bei amnestischer Aphasie fallen im spontanen Sprechen Wortfindungsstörungen auf, die im Benennungstest noch deutlicher werden. Bei genereller Merkstörung fehlt in der Spontansprache häufig das richtige Wort, bei Benennungstests sind die Leistungen jedoch gut.

Affektive Symptome

Gleichzeitig tritt eine sehr bezeichnende affektive Veränderung ein: Eine traurige Nachricht, etwa eine Todesanzeige in der Zeitung, die Erinnerung an ein betrübliches Ereignis in der Vergangenheit oder eine gefühlsbetonte, selbst positive Szene im Radio, Film oder Fernsehen lösen plötzlich eine solche Gemütswallung in den Patienten aus, dass sie ihre Tränen nicht mehr zurückhalten können. In schweren Fällen kann man diese Affektdurchlässigkeit (oder affektive Labilität) in der Exploration fast beliebig oft durch entsprechende Bemerkungen auslösen und sieht dann, dass den Patienten immer wieder für Sekunden die Augen feucht werden.

Mangelnde Steuerung für heitere, affektive Regungen ist ungleich seltener. Diese Gemütsbewegungen setzen ganz abrupt ein, sind aber nur flach und durch Ablenkung rasch wieder zu unterbrechen. Im Ganzen verliert das emotionelle Leben an Tiefgang, wodurch sich auch die mitmenschlichen Beziehungen lockern.

Weitere psychopathologische Symptome

In etwas weiter fortgeschrittenen Stadien wird die Grundstimmung häufig mürrisch oder depressiv, ohne dass dies ganz als Reaktion auf das Erleben der eigenen psychischen Veränderung zu verstehen wäre. In schweren Fällen entwickelt sich ein depressiver Versagenszustand, der hier nicht im Einzelnen besprochen wird.

In der Persönlichkeit der Kranken spitzen sich bestimmte Charakterzüge zu, die früher nur angedeutet oder ausgewogen waren: Die Patienten werden starrsinnig, geizig, reizbar, herrschsüchtig, fühlen sich verfolgt oder bestohlen u. Ä. Nicht wenige Kranke entwickeln eine Hypochondrie, in der gewisse, leichtere Altersbeschwerden oder Funktionsstörungen, besonders Kopfschmerzen, Ohrensausen u. Ä. mit unkorrigierbarer Gewissheit als Symptome von schweren körperlichen Krankheiten gedeutet werden. Im Extremfall kann sich die depressiv-hypochondrische Verstimmung bis zum nihilistischen Wahn steigern.

In späteren Stadien können nächtliche Verwirrtheitszustände mit Unruhe, Desorientiertheit und Verkennung der Umwelt und delirante Episoden auftreten. Als Delir bezeichnet man ein Syndrom aus Bewusstseinstrübung, psychomotorischer Unruhe, Merkstörung und Denkstörung, häufig ängstlicher Erregung und illusionärer Verkennung der Umwelt oder halluzinatorischen Trugwahrnehmungen. In diesem Zustand drängen die Kranken aus dem Bett und können zu Fall kommen und sich verletzen oder Wohnung und Haus verlassen und sich im Freien gefährden.

Im Endstadium sind die Patienten antriebslos, mit andauernder Desorientiertheit und Versiegen der Sprache.

Diagnostik

Im CT und MRT sind die ausgedehnte vaskuläre Demyelinisierung des Marklagers und die lakunären Infarkte zu erkennen (Abb. 26.4). Das EEG trägt nicht zur Diagnose bei.

Therapie

Die Therapie muss sich auf die Sekundärprävention weiterer ischämischer Ereignisse wie die Behandlung des Bluthochdrucks oder die Gabe von Statinen und damit auf die Vermeidung weiterer subkortikaler Läsionen richten. Einige vorläufige Studien deuten an, dass auch bei der vaskulären Demenz die Cholinesterasehemmer, speziell Donepezil, wirksam sind. Eine Zulassung ist allerdings noch nicht erfolgt.

26.4 Frontotemporale Demenzen (Pick-Komplex)

Epidemiologie und Ätiologie

Die frontotemporale Demenz (FTD) ist nach der Alzheimer-Krankheit, der vaskulären Demenz gemeinsam mit der Demenz mit Lewy Körpern die dritthäufigste Demenz. Die Prävalenz beträgt 3–15:100.000. Im Gegensatz zur Alzheimer-Demenz beginnt sie klinisch in der Regel bereits im Präsenium zwischen dem 55. und 65. Lebensjahr. Die Krankheitsdauer beträgt im Mittel 7 Jahre (Extremwerte 1 Jahr und 15 Jahre). In 30–50% der Fälle besteht eine positive Familienanamnese und in 10–23% lässt sich dominante Erblichkeit mit Mutationen in mindestens 5 verschiedenen Genen nachweisen. Sowohl klinisch, in der mikroskopischen und makroskopischen Pathologie als auch genetisch zeigen sich Überlappungssyndrome mit der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), der häufigsten Motoneuronerkrankung.

Klinische Verlaufsformen

Die klinische Heterogenität der frontotemporalen Demenz ist auf die unterschiedliche Lokalisation der neurodegenerativen Veränderungen zurückzuführen. Es werden vier klinische Verlaufsformen unterschieden: die häufigste Form ist die frontale oder Verhaltensvariante der FTD (»behavioral variant« bvFTD), die zweite Form setzt sich aus Varianten der primären progressiven Aphasie (PPA) zusammen, die dritte ist durch einen Verlust des Sprachverständnisses gekennzeichnet (semantische Demenz, SD) und bei der vierten Form tritt zusätzlich eine Bewegungsstörung in Form einer amyotrophen Lateralsklerose oder eines Parkinson-Syndroms auf.

Pathologie

Dem klinischen Syndrom der frontotemporalen Demenz liegt neuropathologisch eine frontotemporale Lobärdegeneration (FTLD) zugrunde. Makroskopisch sind die Rinde des Stirn- und oft auch des Schläfenlappens stark geschrumpft (»Walnussrelief«). Die Veränderungen betreffen den phylogenetisch und ontogenetisch spät reifenden frontalen und basalen Neokortex. Ein Teil der betroffenen Gebiete gehört zum limbischen System, woraus sich die affektiven Symptome erklären. Die Veränderungen sparen Projektionsareale aus. Fakultativ ist eine Beteiligung von Caudatum und Substantia nigra mit resultierendem Parkinson-Syndrom möglich. Während bei der Verhaltensvariante der FTD die Veränderungen auch symmetrisch sein können, zeigen die aphasischen Verlaufsformen (PPA, SD) häufig einen deutlich asymmetrischen Verlauf. Bei mikroskopischer Untersuchung zeigen sich positive Proteineinschlüsse im Zytoplasma oder im Kern von Neuronen und Gliazellen. Damit gehört auch die frontotemporale Demenz – wie auch die meisten anderen neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich Alzheimer- und Parkinson-Krankheit – zu den Proteinopathien. In den beiden größten Gruppen handelt es sich bei den Proteineinschlüssen um das Protein Tau (FTLD-Tau, 45%) bzw. das »transactive response (TAR)«-DNA-bindende Protein 43 (FTDL-TDP, 50%), sehr viel seltener um das »Fused-in-sarcoma«-Protein (FTLD-FUS).

Genetik

Bei den familiären Verlaufsformen wurden bis heute Mutationen in 5 verschiedenen Genen entdeckt, die zu einer FTLD führen können:
  • Mutationen im für das Tau-Protein kodierenden MAPT-Gen führen zur Verhaltensvariante der FTD oder zu einer Variante mit zusätzlichen Parkinson-Symptomen oder Symptomen einer Motoneuronerkrankung.

  • Abnorm lange Expansionen eines Hexanukleotids (GGGGCC) im »Chromosom-9-open-reading frame-72«-Gen (C9orf72), die für Polypeptide kodieren. Es kommt zu einer ATG-unabhängigen Initiierung der Translation(»repeat-associated non-ATG« (RAN)-Translation). Daher entstehen Glyzin-Alanin-, Glyzin-Prolin- und Glyzin-Arginin-Polypeptide, die experimentell eine hohe Toxizität ausweisen. Es handelt sich um die mit Abstand häufigsten Mutationen bei der Verhaltensvariante und der Variante mit Motoneuronsymptomen.

  • Mutationen im Progranulin-Gen sind die zweithäufigsten Mutationen bei familiärer FTLD-TDP, während Mutationen in den Genen, die für das

  • Valosin-containing Protein (VCP) und das

  • TAR-DNA bindende Protein (TARDBP) kodieren, sehr viel seltener sind.

26.4.1 Frontotemporale Demenz vom Verhaltenstyp (bvFTD; Pick-Syndrom)

Symptome und Verlauf

Wie der Name schon sagt, ist das erste Symptom eine ausgeprägte Wesensänderung der Patienten. Diese kann sowohl als Negativsymptomatik (z. B. emotionale Verflachung, soziales Desinteresse, Antriebsmangel) als auch als Positivsymptomatik (Antriebssteigerung, Aggressivität, Triebverhalten, Tics) in Erscheinung treten, so dass die Erkrankung nicht selten zunächst als (»Spät-«)Schizophrenie oder Depression fehldiagnostiziert wird.

Die Patienten vernachlässigen sich und ihre Familie, sie verlieren die vorausschauende und geordnete Initiative und leben nur noch für ihre elementaren Bedürfnisse. In diesem Stadium der Erkrankung ist die Fremdanamnese entscheidend, da die Patienten selbst keine Krankheitseinsicht aufweisen (Anosognosie). Passend zu den Verhaltensänderungen betreffen die kognitiven Einschränkungen zunächst vor allem exekutive Funktionen (z. B. Planung, Verhaltenskontrolle, Flexibilität). Im Gegensatz zur Alzheimer-Krankheit bleiben die Gedächtnisleistungen länger erhalten und sind im frühen Stadium eher durch frontale Fehlfunktionen (Aufmerksamkeitsdefizite, Konfabulationstendenzen) beeinträchtigt.

Bei größerer Ausdehnung des Prozesses werden pathologische Handgreifreflexe auslösbar. Auch Greifreflexe des Mundes (Ansperren, Schnappen, Saugen) treten oft auf. Von der Bulimie als allgemeinem Enthemmungssymptom muss das zwanghafte Greifen und In-den-Mund-Stecken von beliebigen, auch nicht essbaren Gegenständen unterschieden werden, das ein Teil des Klüver-Bucy-Syndroms ist (Kap.  1.6). Diese orale Tendenz tritt auf, sobald beiderseits der mediobasale Schläfenlappen ergriffen ist. Im Endstadium entwickelt sich meist ein akinetisches Parkinson-Syndrom mit schwerer Demenz.

Diagnostik

CT und MRT zeigen besonders zu Beginn asymmetrische Atrophien der frontalen und temporalen Hirnlappen sowie eine innere und äußere Hirnvolumenminderung mit Hydrozephalus e vacuo. Im Liquor können verschiedene Destruktionsmarker erhöht sein, im Gegensatz zur Alzheimer-Demenz ist das Aβ42 nicht erniedrigt.

Therapie

Acetylcholinesterasehemmer und Antidementiva sind nicht wirksam, unter Acetylcholinesterase Inhibitoren sind sogar Verschlechterungen berichtet worden. Eine verlässlich wirksame Therapie gibt es nicht.

Man soll versuchen, durch körperliche Übung die Bettlägerigkeit so lange wie möglich hinauszuschieben. Wenn aber eine Beschäftigungsunruhe überhand nimmt, muss man die Kranken durch Prothipendyl (Dominal, 20–80 mg), Clomethiazol (Distraneurin, 3–6 Dragees), Risperidon oder Butyrophenon (Haldol) oder ein ähnliches Mittel dämpfen.

Mit dem Fortschreiten der Krankheit verliert der Patient die Kompetenz, für sich und andere Verantwortung zu tragen; man kann man oft die Unterbringung unter beschützten Bedingungen nicht umgehen.

26.4.2 Primär progressive Aphasie

Symptome und Verlauf

Die primär progressive Aphasie ist ein Syndrom, der häufig – aber nicht immer – neuropathologisch eine frontotemporale Lobärdegeneration (FTLD) zugrunde liegt. Bei der primär progressiven Aphasie entwickelt sich langsam fortschreitend eine Aphasie mit nichtflüssiger Sprachproduktion, vielen phonematischen Paraphasien und agrammatischer Syntax. Das Einwortverständnis bleibt lange Zeit gut erhalten. Auch bleiben soziales Verhalten, räumliche Orientierung, episodisches Gedächtnis und Problemlösen lange intakt. Manche Patienten entwickeln parallel zum Sprachverlust künstlerische Aktivitäten.

Insgesamt werden 3 Subtypen unterschieden:
  • Eine progressive nichtflüssige/agrammatikalische Variante mit verminderter Sprachproduktion, angestrengtem, stockendem Sprechen, Sprechapraxie und Agrammatismus;

  • eine semantische Variante, die einer semantischen Demenz mit gestörtem Benennen und gestörtem Sprachverständnis einzelner Wörter entspricht; die Erkrankung führt zum Verlust der Bedeutung von Dingen und Fakten, des »Weltwissens«

  • eine logopenische Variante, die durch Wortfindungsschwierigkeiten und ein gestörtes syntaktisches Sprachverständnis gekennzeichnet ist. Hier findet sich eine Atrophie linksseitiger temporo-parietaler Areale und erweist sich in nicht wenigen Fällen als Sonderform der Alzheimer-Krankheit mit typischen Liquorveränderungen und der charakteristischen Histopathologie.

Im Verlaufe der primär progressiven Aphasie kommt es später auch zum Nachlassen kognitiver Leistungen in anderen Bereichen. Es gibt auch langsam fortschreitende Apraxie, visuokonstruktive Störungen, visuelle Agnosie, Gesichtsagnosie und Amusie (Störung des Musikerkennens). Seit die Untersucher ihr Augenmerk darauf richten und diese Patienten nicht einfach als atypische Alzheimer-Krankheit diagnostizieren, werden immer neue Beobachtungen mitgeteilt, aus denen sich ein ganzes Spektrum von degenerativen Krankheiten des Assoziationskortex ergibt, die fokal, d. h. monosymptomatisch, beginnen und sich erst spät generalisieren

Bei der semantischen Demenz (Exkurs) kommt zu einem fortschreitenden Verlust an semantischer Information, anfangs nur in den lautsprachlichen Modalitäten. Das heißt, die Patienten erkennen die Bedeutung von Nomina nicht mehr. Sie können weder Objekte noch Tatbestände benennen noch die entsprechenden Wörter verstehen. Dabei bleibt die Sprache lange Zeit flüssig, gut artikuliert und syntaktisch korrekt, aber inhaltsleer. Im weiteren Verlauf ergreift die Störung auch die Schriftsprache. Im fortgeschrittenen Stadium werden auch visuell und taktil wahrgenommene Objekte nicht mehr erkannt. Das Gedächtnis für Ereignisse (episodisches Gedächtnis) und die räumliche Orientierung bleiben erhalten. Im Endstadium erlöschen Sprachproduktion und -verständnis. Emotionale Indifferenz und soziale Auffälligkeiten sind häufig.

Diagnostik

Die Diagnose ist aufgrund des neuropsychologischen Bildes und des Verlaufs zu stellen. Bildmorphologisch findet man bei der primär progressiven Aphasie eine linksseitige perisylvische Atrophie während die semantische Demenz zuerst sowohl den rechten oder auch den linken Schläfenlappen erfassen kann.

Therapie

Frontotemporale Demenz vom Verhaltenstyp.

Exkurs

Semantische Demenz

Die semantische Demenz ist gekennzeichnet durch eine flüssige Aphasie, bei der zunächst semantische Defizite durch Umformulierungen oder Füllworte überbrückt werden. Es kommt in der Folge zu einer langsam progredienten Aphasie mit Störung von Objekterkennung, Benennen und immer weiter reduziertem Sprachschatz, bis nur noch einzelne stereotype Floskeln übrig bleiben. Im Endstadium ist die Sprache versiegt und Inhalte können nicht mehr vermittelt werden.

Dann liegen ausgeprägte Störungen im Sprachverständnis vor, so dass auch die Kommunikation auf rezeptiver Ebene immer stärker gestört wird. Interessant ist, dass zu Beginn der Symptomatik keine apraktischen Störungen vorliegen, während später eine zunehmende ideatorische Apraxie auffällt.

Psychisch werden die Patienten reizbar, aber auch apathisch, in ihren Interessen eingeengt und zeigen Verhaltensperseverationen. Sie können distanzlos und sozial auffällig werden. Es kommt zu Verhaltensauffälligkeiten. In seltenen Fällen, wenn der Beginn des degenerativen Prozesses auf der rechten Hirnhälfte liegt, kann es zu Schwierigkeiten beim Erkennen von Gesichtern (Prosopagnosie), von Emotionen oder der Zuordnung von Stimmen kommen.

In der MRT findet man nach initial asymmetrischer Atrophie eine beidseitige Atrophie der Temporallappen, wo es auch zur Abnahme des Glukosemetabolismus im PET kommt. Pathologisch findet man Ablagerungen von TDP-43 (TAR-DNA-bindendes Protein 43). Eine Therapie existiert nicht. Auch Übergänge zur progredienten nicht-flüssigen Aphasie sind beschrieben.

26.5 Demenz mit Lewy-Körpern (DLK)

Symptome und Verlauf

Diese Demenz macht etwa 10–15% der degenerativen Demenzen aus. Sie ist gekennzeichnet durch fortschreitendes Nachlassen kognitiver Leistungen, wobei visuokonstruktive und frontal-exekutive Störungen stärker als Gedächtnisstörungen ausgeprägt sind. Charakteristisch ist ein Fluktuieren der Kognition mit häufigen luziden Intervallen. Ein zweites Merkmal sind komplexe, bedrohlich erlebte, visuelle Halluzinationen von Menschen und Tieren. Ohne stärkere emotionale Beteiligung entwickeln die Patienten systematisierte Wahnideen. Hinzu tritt ein rigides Parkinson-Syndrom, das kaum oder nur mäßig auf dopaminerge Therapie anspricht. Das Auftreten der Demenz vor den extrapyramidalen Symptomen bzw. innerhalb des 1. Jahres nach Auftreten der extrapyramidalen Symptome (1-Jahres-Regel) differenziert die DLK klinisch von der Demenz beim idiopathischen Parkinson-Syndrom.

Neuropathologie und Diagnostik

Neuropathologisch findet man in der Substantia nigra, im limbischen System und der Hirnrinde Lewy-Körper (Braak-Stadium V und VI der Synukleinopathien). Damit weist die Neuropathologie eher auf ein Kontinuum als auf eine vom idiopathischen Parkinson-Syndrom unabhängige Erkrankung hin. Die Lewy-Körper lassen sich auch im Nucleus basalis Meynert und Locus coeruleus mit der Folge einer ausgeprägten noradrenergen und acetylcholinergen Deafferentierung des Kortex nachweisen. Es handelt sich um eosinophile, intraneurale Einschlüsse mit Immunoreaktion auf Ubiquitin. CT- und MRT-Befunde sind unspezifisch.

Die Degeneration des dopaminergen nigrostriatalen Bahnsystems lässt sich im SPECT durch den Dopamin-Transporter-Scan (DATScan) nachweisen und dient der Differenzialdiagnose gegenüber einer Alzheimer-Krankheit.

Die Liquordiagnostik hilft bislang nicht weiter. Experimentelle Daten zeigen jedoch, dass in Analogie zum Aβ42 bei der Alzheimer-Krankheit bei der DLK das Synuklein, das in den Lewy-Körpern aggregiert, reduziert ist. Die Diagnose wird bioptisch oder autoptisch bestätigt.

Therapie

Man gibt Cholinesterasehemmstoffe wie Rivastigmin oder Donezepil (off-label). Diese Therapie zielt nicht nur auf die kognitiven sondern auch auf die neuropsychiatrischen (z. B. Apathie, Halluzinationen) Symptome. L-Dopa wird eher niedrig dosiert. Dopaminagonisten sollten wegen der höheren Gefahr der Exazerbation von Halluzinationen vermieden werden. Viele Patienten haben eine starke, auch lebensbedrohliche Überempfindlichkeit gegen niedrigpotente und hochpotente Neuroleptika. Bei ausgeprägten Halluzinationen und wenn Cholinesterasehemmstoffe nicht ausreichen, kann das atypische Neuroleptikum Clozapin, 6,25–75 mg gegeben werden.

26.6 Normaldruckhydrozephalus

Definition und Epidemiologie

Die Inzidenz des Normaldruckhydrozephalus (Hydrocephalus communicans, »normal pressure hydrocephalus«, NPH) wird auf etwa 2% bei Menschen über 65 Jahren geschätzt. Unterschieden wird ein primärer oder idiopathischer (iNPH) und ein sekundärer Normaldruckhydrozephalus (sNPH). Während sich der erstere typischerweise ab der 6. Lebensdekade manifestiert, kann der sekundäre NPH in jedem Lebensalter, gehäuft assoziiert mit arteriellem Bluthochdruck, zerebrovaskulären Veränderungen und Diabetes mellitus auftreten. Sekundäre Formen kommen auch nach SAB, Traumen sowie Meningitis vor.

Pathophysiologie

Nicht ausreichende Resorption des Liquors führt zu Erweiterung des Ventrikelsystems. Hierdurch kommt es zu Diffusion von Liquor durch die Ventrikelwände (Liquordiapedese) mit periventrikulärer Ödembildung, Verschlechterung der lokalen zerebralen Blutversorgung im periventrikulären Marklager und schließlich Läsion von Fasern der Corona radiata. Der nur minimal erhöhte intraventrikuläre Druck führt im Rahmen von pulsatilen Schwankungen zur langsamen Kompression der oft ischämisch vorgeschädigten weißen Substanz und drückt den Kortex gegen die Kalotte. Hierdurch werden subkortikale Bahnen und Kortexfunktion (Blasenzentrum, Gangsteuerung) geschädigt.

Eine andere Möglichkeit, die bei der Entstehung des idiopathischen NPH diskutiert wird, ist die primäre Affektion des periventrikulären und des tiefen Marklagers durch eine funktionelle Minderperfusion, insbesondere etwa 1 cm periventrikulär im Bereich der Wasserscheide zwischen meningealer Gefäßperfusion und dem Mediastromgebiet. Sowohl Läsionen des tiefen als auch des periventrikulären Marklagers fanden sich bei MRT-Untersuchungen bei Patienten mit idiopathischem NPH weitaus häufiger als bei altersgleichen Kontrollkollektiven. Die Differenzialdiagnose gegenüber einer inneren Hirnatrophie bei zerebraler Mikroangiopathie (subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie, SAE, s. o.) ist nicht immer einfach. Ein eindeutig positiver Spinal-tap-Test ist diagnostisch entscheidend. Wahrscheinlich ist in der Vergangenheit die Häufigkeit eines Normaldruckhydrozephalus überschätzt und die Häufigkeit einer Ventrikelerweiterung bei SAE unterschätzt worden.

Symptome

Diese Krankheit, die überwiegend ältere Menschen betrifft, ist durch die Symptomtrias
  • Demenz,

  • Inkontinenz (frontales Blasenzentrum) und

  • apraktische Gangstörung

gekennzeichnet. Sie ist oft mit einer zerebralen Mikroangiopathie verbunden.

Das – sehr variable – mentale Defizit von NPH-Patienten ist eine subkortikalen Demenz mit Antriebsmangel, Verlangsamung, affektiver Indifferenz, fehlender Störungsreflexion sowie Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen.

Die Harninkontinenz ist nicht Ausdruck der beginnenden Demenz, sondern ein motorisches Symptom. Zu dem imperativen Harndrang gesellt sich die Gangbehinderung, die ein rasches Aufsuchen der Toilette erschwert. In späteren Stadien verhindert eine Frontallappeninkontinenz das Bewusstwerden des Harndranges. Stuhlinkontinenz findet sich nur in schweren Fällen.

Der Gang ist kleinschrittig, schlurfend, langsam und breitbasig. Die Füße scheinen am Boden zu kleben. Anfangs kann nur eine leichte Unsicherheit vorliegen, die von den Patienten gelegentlich als Schwindel bezeichnet wird. Später entwickelt sich der typische »frontale Abasie/Astasietyp« mit Gleichgewichtsstörungen, verkürzter Schrittlänge, Start, Tonuserhöhung bis hin zur spastischen Paraparese. Ein vergeblicher Versuch des Starts, »gait ignition failure«, wird bei 30% von NPH-Patienten gefunden, und ein »freezing« bei über 50%. Dagegen können die Patienten im Liegen die Beine glatt bewegen und auch komplexere Aufgaben (Knie-Hacken-Versuch, Zahlen schreiben) ausführen. Stürze sind häufig.

Diagnostik

In CT (Abb. 26.5) und MRT sieht man eine Aufweitung der Seitenventrikel und eine Verminderung der Rindenfurchenzeichnung über den apikalen Hemisphärenanteilen. Es finden sich eine Ballonierung der Vorderhörner der Seitenventrikel, Ausweitung der Temporalhörner und die kortikalen, apikalen Sulci sind verstrichen. Oft sieht man periventrikuläre Hypodensitäten frontal betont, die wahrscheinlich durch transependymale Liquodiapedese und funktionelle Minderperfusion entstehen. Alle Ventrikel können betroffen sein, was im MRT deutlicher zu erkennen ist. Mikroangiopathische Veränderungen sind praktisch immer, oft sehr ausgeprägt vorhanden. Mit speziellen Sequenzen kann der Fluss im Aquädukt beurteilt werden (z. B. Aquäduktstenose).
Abb. 26.5

Axiales CT mit Schichten durch die Ventrikel und auf Vertexniveau. Erweiterte Seitenventrikel mit verplumpten Vorderhörnern. Die kortikalen Furchen parasagittal am Vertex sind eng gestellt mit einzelnen erweiterten Furchentaschen an der Konvexität

Nach einer ausgiebigen (>30 ml) Liquorpunktion oder lumbalen Liquordrainage kann sich die Symptomatik drastisch bessern. Wir führen keine kontinuierlichen Liquordruckmessungen durch. Der Liquoröffnungsdruck ist normal oder nur minimal erhöht. Kontrastmitteluntersuchungen oder szintigraphische Untersuchungen zeigen eine Umkehr des Liquorflusses zurück in die Seitenventrikel, aber auch diese setzen wir nicht in der Diagnostik ein.

Therapie

Die Kenntnis des Normaldruckhydrozephalus ist wegen der potenziellen Therapierbarkeit besonders wichtig. Die Häufigkeit seines Auftretens wird aber wahrscheinlich überschätzt (Differenzialdiagnose SAE, s. o.).

Wenn wiederholte Liquorpunktion eine Besserung der kognitiven Funktionen oder des Ganges bewirkt, wird eine ventrikuloperitoneale Shuntoperation durchgeführt.

Sehr lange bestehende Symptome bessern sich oft nicht mehr gut.

Leitlinien Therapie des NPH*

  • Bei kompletter klinischer Trias und eindeutiger Bildgebung (Hydrozephalus mit engem Windungsrelief über der Mantelkante und keiner ausgeprägten subkortikalen vaskulären Enzephalopathie) ist im Wesentlichen die Indikation zur Shunt-Implantation gegeben. Aufgrund seiner Einfachheit und Komplikationsarmut sollte der Spinal-tap-Test (einmalige/wiederholte Liquorpunktion und Entnahme von 30–50 ml Liquor) auch hier durchgeführt werden, wobei die Liquoruntersuchung zudem zum Ausschluss entzündlicher Ursachen, zur Differenzialdiagnose gegenüber dem Morbus Alzheimer und ggf. ergänzend zur lumbalen Druckmessung dient (A).

  • Bei weniger eindeutiger Operationsindikation (insbesondere inkomplette Trias ohne Gangstörung) sollten ergänzend eine lumbale Liquordrainage für mehrere Tage und/oder eine Langzeitliquordruckmessung für mehrere Tage und/oder Liquorinfusionstests erfolgen (B).

  • Aufgrund seiner Einfachheit sollte der Spinal-tap-Test großzügig indiziert werden. Im positiven Fall unterstützt er die Indikation zur Shunt-Implantation, im negativen Fall ist er nicht weiter verwertbar (B).

  • Bei Patienten mit zu hohem Operationsrisiko (selten) sollten zumindest wiederholte therapeutische Lumbalpunktionen, bei Patienten mit nicht eindeutig zu stellender Operationsindikation eine erneute diagnostische Lumbalpunktion im Verlauf erfolgen (C).

  • Grundsätzlich ist ein positiver Effekt vorwiegend auf die Gangstörung und die Urininkontinenz, weniger aber auf die Demenz zu erwarten (B).

  • Verstellbare und/oder gravitationsgesteuerte Ventile scheinen durch Senkung der Ventiltechnologie-assoziierten Komplikationen von Vorteil zu sein und sollten bei Patienten mit idiopathischem NPH vorzugsweise zur Anwendung kommen (B).

* Leitlinien der DGN 2012 (www.dgn.org/leitlinien.html)

26.6.1 In Kürze

Demenzkrankheiten – allgemein

Klinisch und pathologisch-anatomisch definierte Krankheiten, gekennzeichnet durch Nachlassen kognitiver Leistungen bei längerem Beibehalten von Resten der früheren Persönlichkeit. Die Prävalenz nimmt mit zunehmendem Alter exponentiell zu. Differenzialdiagnose: Normaldruckhydrozephalus, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, Creutzfeldt-Jacob-Krankheit, AIDS-Demenz.

Alzheimer-Krankheit

Dboegenerative Hirnkrankheit mit vermutlich langer präklinischer Phase, Prodromalphase und nach klinischer Manifestation raschem Verlauf; führt nach 4–5 Jahren zur schweren Demenz. Symptome: Nachlassen des Gedächtnisses; Beeinträchtigung anderer kognitiver Leistungen wie Sprachfunktionen, räumliche Orientierung; Schleichender Beginn und langsame Progredienz. Diagnostik: EEG ist uncharakteristisch; MRT und CT: Volumenminderung der Hirnrinde und des medialen Temporallappens; Glukose- und Amyloid-PET: Hohe Sensitivität in Abgrenzung zur Lewy-Körper-Demenz. Liquor: Demenzmarker erlauben neuropathologische Diagnose mit 85- bis 90%-iger Sensitivität und Spezifität. Bis heute nur symptomatische medikamentöse Therapie (Cholinesterasehemmer und Memantin) und Training von Alltagsfunktionen zur Behandlung möglich. Es ist keine neuroprotektive Therapie etabliert, die das Fortschreiten der Erkrankungen verhindert.

Vaskuläre Demenz

Fortschreitende Demenz mit Persönlichkeitsveränderung sowie wiederholte, ganz oder teilweise reversible Gefäßinsulte, meist mit motorischen Halbseitensymptomen. Symptome: Schubweiser Verlauf von zentralen Hemiparesen, Dysarthrie und Schluckstörungen, extrapyramidalen Symptomen, Störung der Merkfähigkeit, Nachlassen von Aufmerksamkeit und Konzentrationsvermögen, Versiegen von vorausschauendem Denken, affektive Veränderung, mürrische oder depressive Grundstimmung, Zuspitzung bestimmter Charakterzüge. Später nächtliche Verwirrtheitszustände, delirante Episoden. Endstadium: Andauernde Desorientiertheit, Versiegen der Sprache. Diagnose: CT/MRT: Ausgedehnte vaskuläre Marklagerdemyelinisierung, lakunäre Infarkte. Therapie: Sekundärprävention weiterer ischämischer Ereignisse und subkortikaler Läsionen.

Frontotemporale Demenz

Frontotemporale Demenz/Verhaltensform. Starke Schrumpfung der Rinde des Stirn- und Schläfenlappens. Symptome: Allgemeines Nachlassen der Leistungsfähigkeit, Persönlichkeitsveränderung, Verflachen der emotionellen Regungen, pathologische Handgreifreflexe. Endstadium: Akinetisches Parkinson-Syndrom mit schwerer Demenz, z. T. Überlappung mit amyotropher Lateralsklerose. Diagnostik: CT/MRT: Atrophien der frontalen und temporalen Hirnlappen, innere und äußere Hirnvolumenminderung mit Hydrozephalus e vacuo. Therapie: Keine medikamentöse Therapie etabliert, Training von Alltagsaktivitäten, wegen Verlust des Veantwortungsgefühls für sich und andere, Gewährung von geschützten Bedingungen.

Primär progressive Aphasie. Symptome: Nichtflüssige Sprachproduktion, phonematische Paraphasien, agrammatische Syntax. Therapie: Keine wirksame Therapie, neuropsychologische Trainingsmethoden, mit Fortschreiten Unterbringung in geschlossener Abteilung.

Semantische Demenz. Symptome: Verlust der Wortbedeutung, des Sprachverständnisses, dann Verlust des »Weltwissens«. Später kommen auch Symptome der Verhaltensform der frontotemporalen Demenz hinzu, auch der primär progressiven Aphasie.

Lewy-Körper-Demenz

Symptome: Fortschreitendes Nachlassen kognitiver Leistungen, komplexe, bedrohlich erlebte, visuelle Halluzinationen von Menschen und Tieren; Bradykinese, Rigor. Therapie: Cholinesterasehemmer.

Normaldruckhydrozephalus

Symptome setzen nach SAB, Traumen, Meningitis ein: Subkortikale Demenz mit Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen, Verlangsamung und Antriebsmangel, Gangstörung, Inkontinenz als motorisches Symptom, zerebrale Mikroangiopathie. Diagnostik: CT/MRT: Verminderung der Rindenfurchenzeichnung über apikalen Hemisphärenanteilen, Aufweitung der Seitenventrikel, Ballonierung der Vorderhörner der Seitenventrikel, Ausweitung der Temporalhörner. Therapie: Ventrikuloperitonealer Shunt.

Weiterführende Literatur

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Authors and Affiliations

  • Jörg B. Schulz
    • 1
  • Klaus Heß
    • 2
  • Albert C. Ludolph
    • 3
  1. 1.Neurologische KlinikRWTH AachenAachenDeutschland
  2. 2.Neurologische Univ.-KlinikHeidelbergDeutschland
  3. 3.Neurologische KlinikUniversitätsklinikum UlmUlmDeutschland

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