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Neurologie pp 511-533 | Cite as

Virale Entzündungen

  • Uta Meyding-Lamadé
  • Stefan Hähnel
  • Julian Bösel
Chapter
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Part of the Springer-Lehrbuch book series (SLB)

Zusammenfassung

Infektionen des zentralen Nervensystems haben eine hohe Morbidität und Mortalität. Viren können verschiedene Krankheitsbilder im ZNS hervorrufen, am weit verbreitetsten sind die virale Meningitis, Enzephalitis und Enzephalomyelitis. Sie können das Hirnparenchym, den Liquor, das Rückenmark, die Nervenwurzeln, periphere Nerven oder die quergestreifte Muskeln angreifen. Die am häufigsten auftretende entzündliche Erkrankung des ZNS ist die virale Meningitis, sie stellt einen Reizzustand der Meningen im Rahmen systematischer viralen Infektionen dar. Falls zu der meningealen Reizung noch eine Vigilanzstörung vorliegt, sollte man von einer viralen Enzephalitis ausgehen. Bei der viralen Enzephalitis handelt es sich um eine Infektion des Hirngewebes, häufig sind jedoch die angrenzenden Hirnhäute mit betroffen (Meningoenzephalitis). Wenn eine spinale bzw. radikuläre Manifestation vorliegt, spricht man von einer Enzephalomyelitis bzw. einer Enzephalomyeloradikulitis.

Einleitung

Infektionen des zentralen Nervensystems haben eine hohe Morbidität und Mortalität. Viren können verschiedene Krankheitsbilder im ZNS hervorrufen, am weit verbreitetsten sind die virale Meningitis, Enzephalitis und Enzephalomyelitis. Sie können das Hirnparenchym, das Rückenmark, die Nervenwurzeln, periphere Nerven oder die quergestreifte Muskeln angreifen. Die am häufigsten auftretende entzündliche Erkrankung des ZNS ist die virale Meningitis, sie stellt einen Reizzustand der Meningen im Rahmen systematischer viralen Infektionen dar. Eine virale Meningitis klingt nach Tagen bis wenigen Wochen von selbst ab, der Liquor zeigt eine lymphozytäre Pleozytose, Laktat und Protein sind in der Regel leicht erhöht.

Falls zu der meningealen Reizung noch eine Vigilanzstörung vorliegt, muss man von einer viralen Enzephalitis ausgehen. Bei der viralen Enzephalitis handelt es sich um eine Infektion des Hirngewebes. Häufig sind jedoch die angrenzenden Hirnhäute mit betroffen. In diesen Fällen spricht man von Meningoenzephalitis. Die virale Enzephalitis erfordert häufig eine intensivmedizinische Behandlung, rasche Diagnostik und Therapieindikation.

Wenn eine spinale bzw. radikuläre Manifestation vorliegt, spricht man von einer Enzephalomyelitis bzw. einer Enzephalomyeloradikulitis; diese Krankheitsbilder treten viel seltener auf als die virale Enzephalitis.

19.1 Virale Meningitis (akute, lymphozytäre Meningitis)

Epidemiologie

Die Virusmeningitis ist wesentlich häufiger als die eitrige Meningitis. Alle Altersstufen können betroffen sein, eine Bevorzugung von Jugendlichen und jungen Erwachsenen ist aber deutlich. Vermutlich gehen viele virale Infektionen mit einer leichten Begleitmeningitis einher, die aber nicht diagnostiziert wird, weil meist keine Liquoruntersuchung ausgeführt wird. Die ätiologische Diagnose ist schwierig, weil die Symptome nicht für bestimmte Ursachen charakteristisch sind: Verschiedene Erreger können eine ganz ähnliche neurologische Symptomatik hervorrufen, andererseits kann derselbe Erreger zu einem breiten Spektrum von Krankheitsverläufen führen, die bald dem Bild einer Meningitis, bald dem einer Enzephalitis oder Meningomyelitis entsprechen.

Die virale, lymphozytäre Meningitis ist die häufigste entzündliche Krankheit des Nervensystems.

Erreger

Die Erreger werden in zwei Gruppen unterschieden:
  • Primär neurotrope Viren können zu einer akuten oder subakuten, lymphozytären Meningitis führen: Herpes-simplex-Virus Typ II (HSV-II), Varicella-Zoster-Virus (VZV), Flaviviren (FSME-Virus für Zentraleuropa), Lymphocytic-Choriomeningitis-Virus (LCMV). Daneben gibt es aber für diese Viren auch charakteristische spezielle meningoenzephalizische Syndrome die weiter unter beschrieben werden, zum Beispiel die Herpes simplex Enzephalitis.

  • Nicht primär neurotrope Viren befallen fakultativ im Generalisationsstadium die Meningen: Im Spätsommer und Herbst besonders Echo- und Coxsackie-Viren, ferner sehr häufig (in etwa 30–50% der Krankheitsfälle) das Mumps-Virus, seltener die Viren von Varizellen und Masern, der Erreger der infektiösen Mononukleose und einige Adenoviren.

Die Artdiagnose hängt ganz von eingehenden, serologischen Untersuchungen ab, wenn auch allgemeine klinische Symptome gewisse Anhaltspunkte geben können. Wir werden deshalb auch hier Symptomatik und Verlauf zusammenfassend beschreiben. Die wichtigsten Fakten für die Differenzialdiagnose sind in Tab. 19.1 zusammengestellt, die anschließend kurz erläutert wird.
Tab. 19.1

Akute, virale, lymphozytäre Meningitis

Erreger

Besondere klinische Symptome (neben der Meningitis)

Echoviren*

Bauchschmerzen, Durchfall, Konjunktivitis, Exanthem, gutartige Meningoenzephalitis; gutartige, polioähnliche Lähmungen

Coxsackie A*

Fieberhafte Herpangina = Bläschen auf Tonsillen, vorderen Gaumenbögen, weichem Gaumen, Uvula, Zunge, mit Schluckstörungen, Appetitlosigkeit, Leibschmerzen, Erbrechen, gutartige, polioähnliche Lähmungen

Coxsackie B*

(Bornholm-Krankheit)

Fieber, Muskelschmerzen, Pleurodynie = attackenweiser, thorakaler Muskelschmerz beim Atmen, Husten, Lachen, Pressen

Myxovirus parotidis

Befall anderer Organe: Parotitis (kann asymptomatisch sein), Orchitis, Pankreatitis (Amylase- und Lipase bestimmung!), auch: Meningoenzephalitis, Pleozytose im Liquor kann wochenlang andauern. Später Verhaltensstörungen und EEG-Veränderungen

Epstein-Barr-Virus

(infektiöse Mononukleose)

Fieber, Lymphknoten- und Milzschwellung, Gliederschmerzen, Angina, flüchtige Exantheme. Blutbild: starke Vermehrung monozytoider Zellen, auch: Enzephalitis und Guillain-Barré-Syndrom

Polio

Abschn. 19.3

Herpes Zoster

Abschn. 19.3

Arboviren

Zeckenbiss meist April bis Juni oder September bis Oktober. Zweiphasiger Verlauf, ähnlich der Polio. Hirnstammenzephalitis und/oder Vorderhornbefall mit schlaffen Lähmungen

Lymphozytäre Choriomeningitis (sehr selten)

Sporadisch, Übertragung durch Hausmäuse, Hamster, Meerschweinchen. Langes Prodromalstadium: Müdigkeit, Muskel-, Kreuz-, Halsschmerzen, lange Rekonvaleszenz, auch: schwere Meningoenzephalitis mit Bewusstseinstrübung und Myoklonien

Adenoviren

Fieber, Pharyngitis, Rhinitis, Konjunktivitis, Keratoconjunctivitis epidemica, Lymphknotenschwellung, Exantheme, atypische Pneumonie

* gemäß neuer Nomenklatur »Enteroviren«

Symptome

Die Meningitis setzt mit oder ohne Prodromalerscheinungen ein. Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit und Nervendehnungszeichen sind schwächer ausgeprägt als bei eitriger Meningitis. Das Bewusstsein kann getrübt sein, ist aber oft voll erhalten. Anfälle und zerebrale oder spinale Herdsymptome sind nicht selten, da die Entzündung häufig auf Gehirn oder Rückenmark übergreift. Die Temperatur ist erhöht, erreicht aber nicht die maximale Fieberhöhe wie bei eitriger Meningitis. Der für Viruskrankheiten sonst typische, zweigipflige Temperaturanstieg ist häufig nicht zu erkennen. Das schwere Krankheitsstadium dauert nur einige Tage, dann klingen die akuten Symptome rasch wieder ab. Danach können noch für einige Wochen leichtere Kopfschmerzen und allgemeine Leistungsschwäche bestehen bleiben.

Diagnostik

Die BSG ist normal oder nur mäßig beschleunigt. Das Blutbild ist normal oder zeigt Leukopenie und relative Lymphozytose. Für die differenzialdiagnostische Unterscheidung zwischen viralen und bakteriellen Meningoenzephalitiden bietet sich Procalcitonin-Konzentration im Serum an. Diese ist nur bei bakteriellen Erkrankungen erhöht.

Der Liquor ist klar, höchstens leicht getrübt, nie eitrig. Die Pleozytose bewegt sich zwischen Werten von etwa 20–30 und mehreren 1000 µl Zellen. Es gibt sichere Virusmeningitiden mit Werten über 3000 Zellen, im Allgemeinen liegt aber die obere Grenze bei 1500 Zellen. In den ersten Tagen überwiegen polynukleäre Zellen, später Lymphozyten (Abb.  18.1a). Das Eiweiß ist häufig normal, seltener auf Werte bis zu 0,7–1,0 g vermehrt. Der Liquorzucker ist nicht erniedrigt. Oft bestehen große Diskrepanzen zwischen der Schwere der klinischen Symptome und dem Liquorbefund. Die Liquorpleozytose geht rasch zurück. Manchmal ist eine geringe Zellvermehrung aber noch für mehrere Wochen nachweisbar. Die Eiweißwerte kehren in der Regel im Laufe einer Woche zur Norm zurück.

Die Identifizierung des Virus erfolgt durch ELISA-Technik (»enzyme-linked immunosorbent assay«) und setzt den Nachweis eines Titeranstiegs über zwei Stufen voraus. Die erste Untersuchung soll möglichst früh erfolgen. Für den Nachweis der akuten Erkrankung werden IgM-Antikörper gefordert. Für Viren der Herpes-Familie (HSV, VZV,CMV, EBV) ist die PCR-Diagnostik aus dem Liquor der Goldstandard (Exkurs: Viruslatenz und -persistenz bei Herpesviren).

Eine enzephalitische Beteiligung ist oft an EEG-Veränderungen zu erkennen (Allgemeinveränderung und Herdbefunde). Die Prognose korreliert nicht mit der Schwere der EEG-Veränderungen, sondern mit deren Dauer im Krankheitsverlauf.

Neuroradiologische Untersuchungen dienen nur zum Ausschluss einer anderen Ursache der Beschwerden, in CT und MRT findet man bei schweren Verläufen eine Hirnschwellung, aber keine Parenchymläsionen.

Therapie und Prognose

Bei der einfachen Virusmeningitis ist eine spezielle Behandlung nicht möglich. Die Patienten halten Bettruhe ein und nehmen bei Bedarf Analgetika ein. Die Prognose der unkomplizierten Verläufe ist gut.

Empfehlungen zur Behandlung der viralen Menigitis*

  • Bei Verdacht auf Virusmeningitis CCT und Lumbalpunktion durchführen (Liquordiagnostik gemäß Leitlinie »Diagnostik akuter ZNS-Infektionen der DGHM) (A).

  • Beim enzephalitischen Syndrom ist die MRT-Untersuchung erforderlich (A).

  • Bei enzephalitischer Symptomatik und Verdacht auf eine Herpes-Virus-Ätiologie ist die i.v. Gabe von Aciclovir ohne Verzug einzuleiten (A).

  • Die blande Virusmeningitis ist symptomatisch antipyretisch und analgetisch zu behandeln. Patienten mit akuten viralen Enzephalitiden sind auf der Intensivstation zu betreuen (B).

* nach den Leitlinien der DGN, 2012 (www.dgn.org/leitlinien.html)

19.1.1 Exkurs

Viruslatenz und -persistenz bei Herpesviren

Viruslatenz und -persistenz sind für einige neurotrope Viren charakteristisch:

Herpesviren sind große behüllte Viren (ca. 200 nm) mit einem großen doppelsträngigen DNA-Genom (ca. 150 kb). Sie werden in unterschiedliche Unterfamilien eingeteilt. Die wichtigsten humanpathogenen Vertreter sind das Herpes-simplex-Virus Typ I+II (HSV-I+II), das Varicella-Zoster-Virus (VZV), das Ebstein-Barr-Virus (EBV) und das Zytomegalievirus (CMV).

Die Genome der Herpesviren persistieren latent als epigenetische DNA in sensiblen Ganglien (VZV, sensible Hinterstrangganglien und Ggl. Gasseri), d. h. sie sind nicht in das Wirtsgenom integriert. HSV-I bevorzugt auch Ggl. gasseri; HSV-II lumbosakrale sensible Hinterstrangganglien. In diesem Zustand wird nur eine einzige mRNA aus dem Virusgenom transkribiert, die nicht für ein Virusprotein kodiert und möglicherweise regulatorische Funktion hat.

Eine Reaktivierung des Virusgenoms kann durch unterschiedliche, nur zum Teil bekannte Faktoren getriggert werden: emotionaler oder physischer Stress, UV-Licht (HSV-I), Immunsuppression (HSV-I/VZV). Das individuelle Wirtsimmunsystem und eine virusspezifische Immunkompetenz spielen offensichtlich eine wichtige Rolle.

Neue Befunde legen einen HSV-selektiven Immundefekt als eine mögliche Ursache nahe. Geschwisterstudien konnten eine funktionelle Mutation in einem Protein (Unc-53B) nachweisen die zu einer gestörten HSV-spezifischen Antigenpräsentation und Interferonantwort führt.

Kommt es zu einer Reaktivierung des Genoms, tritt das Virus aus der latenten Phase wieder in den Replikationszyklus ein. Das Virus wird dann anterograd axonal in die Haut transportiert, wo es die Hautepithelien infiziert und die typischen Effloreszenzen (Herpes labialis) verursacht.

Im Fall der Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis (HSV-I) werden zwei Mechanismen der Neurotransmission diskutiert. Zum einen kommt es zu einer Reaktivierung im Ggl. gasseri und zu einem anterograden Transport in das Gehirn. Dabei ist unklar, warum das hirnseitige Axon der bipolaren Neurone des Ggl. gasseri dann überwunden werden kann. Zum anderen vermutet man eine Primärinfektion bzw. Reinfektion olfaktorischer Neurone der Riechschleimhaut. Dies würde die bevorzugte Manifestation der mesiotemporalen Gehirnregion gut erklären.

19.2 Chronische, lymphozytäre Meningitis

Eine chronische, lymphozytäre Meningitis wird oft auch durch nicht-virale Erreger ausgelöst, die an anderen Stellen detailliert besprochen werden. Hierzu zählen
  • Pilze (z. B. Kryptokokkus, Kap.  20.3),

  • Protozoen (Toxoplasmen, Zystizerken; Kap.  20.1),

  • Tuberkulose (Kap.  18.2),

  • Leptospiren (Kap.  18.8),

  • M. Whipple (Kap.  18.8)

  • M. Boeck (Abschn. 19.2),

  • M. Behçet (Kap.  22).

Viele Fälle bleiben auch bei eingehender klinischer, bakteriologisch-serologischer und selbst pathologisch-anatomischer Untersuchung unaufgeklärt.

Symptome

Beschwerden und Symptomatik entwickeln sich schleichend. Die Patienten klagen über Kopfschmerzen, Konzentrationsschwäche und allgemeine Leistungsminderung. Regelmäßig treten Hirnnervenlähmungen oder enzephalitische und myelitische Symptome auf. Diese Symptome beruhen teils darauf, dass der entzündliche Prozess auf das Nervenparenchym übergreift, teils auf ischämischen Gewebsschäden durch endarteriitische Veränderungen.

Nackensteife und Nervendehnungszeichen sind nur gering ausgeprägt. Die Temperatur ist normal oder nur wenig erhöht. Die übrigen internistischen Befunde werden von der Grundkrankheit bestimmt. Oft sind sie unauffällig. Der Verlauf ist chronisch fortschreitend mit wiederholten Exazerbationen.

Diagnostik

Der Liquor enthält eine lymphozytäre Pleozytose von einigen 100, seltener 1000 Zellen (Exkurs: Hirnhautreizungen anderer Genese). Das Eiweiß ist oft vermehrt. Eosinophile Zellen kommen bei manchen Erregern vor. Der Liquorzucker ist bei vielen Formen vermindert. Dies beruht teils auf Veränderungen der Blut-Liquor-Schranke, teils auf der Gegenwart von Mikroorganismen. Auch verhält sich der Zuckerabfall proportional zur Zellzahl im Liquor, besonders zur Zahl der polynukleären Zellen. Das EEG zeigt häufig eine Allgemeinveränderung mit Herdbefunden.

Therapie

Gelingt auch nach eingehender Suche kein Erregernachweis, behandelt man längerfristig mit Kortikoiden. Die Dosierung ist wie bei der Vaskulitis.

19.2.1 Exkurs

Hirnhautreizungen anderer Genese

Nach Punktionen und operativen Eingriffen am ZNS findet man gewöhnlich für 1–3 Wochen eine leichte Reizpleozytose ohne besondere Beschwerden. In manchen Fällen kommt es darüber hinaus zu einer akuten, abakteriellen, lymphozytären Meningitis mit stärkerer Pleozytose bis zu einigen 1000 Zellen und leicht erhöhten Eiweißwerten. Diese Reiz- oder Fremdkörpermeningitis führt auch zu Nackensteife, Krankheitsgefühl und leichter Temperaturerhöhung. Die Diagnose ergibt sich aus dem zeitlichen Zusammenhang. Die Reaktion klingt innerhalb 2–3 Wochen wieder ab. Im MRT kann man nach Lumbalpunktionen diese unspezifische Reizung an der Kontrastmittelaufnahme der Meningen erkennen.

Bei entzündlichen Prozessen in unmittelbarer Nachbarschaft der Liquorräume tritt eine abakterielle Hirnhautreizung auf, die man als sympathische Meningitis bezeichnet. Sie kann akut oder schleichend einsetzen. Die Pleozytose (polynukleäre und Lymphozyten) beträgt höchstens einige 100 Zellen, das Eiweiß ist normal. Erreger lassen sich im Liquor nicht nachweisen. Die meningitischen Zeichen sind nur gering ausgeprägt. Der Verdacht auf sympathische Meningitis ist immer dann gegeben, wenn meningitische Zeichen bei einem Patienten auftreten, der einen entzündlichen Prozess im Mittel- oder Innenohr oder in den Nasennebenhöhlen hat. Immer muss aber eine fortgeleitete, eitrige Meningitis ausgeschlossen werden.

19.3 Akute Virusenzephalitis

Pathogenese

Viren können in das Zentralnervensystem entweder entlang der peripheren Nerven und Nervenwurzeln, entlang des N. und Tr. olfactorius, in den meisten Fällen aber hämatogen eintreten. Dabei überwinden sie entweder die Blut-Liquor-Schranke (BHS) in den Plexus chorioidei oder die über die Tight-junctions, »dichten« Endothelien der Mikrokapillaren der BHS. Die Mechanismen, über die Viren die BHS, werden als virale Neurotransmission bezeichnet. Der Mechanismus des anterograden axonalen Transports bei HSV-I ist hier eher eine Ausnahme. Viele Viren haben Bindungsproteine für endotheliale Membranrezeptoren und eine endotheliale Transzytose als Mechanismus ist wahrscheinlich.

Es müssen viele Faktoren zusammenkommen, damit die häufigen Virusinfektionen zu den seltenen ZNS-Infektionen führen. Im Gehirn breiten sich die Viren in den Nervenzellen und/oder in der Glia aus, deren Aufgabe der Transport von Substanzen zu den Nervenzellen ist. Die selektive Aggressivität und Vulnerabilität, die von Virus zu Virus und in einzelnen Immunitätslagen des Individuums unterschiedlich ist, entscheidet darüber, ob eine Enzephalitis umschrieben und gutartig oder ausgedehnt und letal verläuft. Die Zellschädigung mit Untergang von Neuronen oder Gliazellen wird direkt virustoxisch durch lytische Replikationszyklen oder durch zytotoxische Immunantworten des Wirtsorganismus vermittelt. Es werden in einigen Fällen auch autoimmun parainfektiöse Mechanismen vermutet (z. B. Herpesviren).

Ein neuer Übertragungsweg von schweren viralen Infektionen des Nervensystems ist die Organtransplantation. Besonders tragisch war die Übertragung von Tollwut auf vier Empfänger über Transplantate, die bei einer Patientin, die an einer Enzephalitis ungeklärter Ursache (die sich hinterher als Tollwut herausstellte) verstorben war, aufgetreten sind. Auch West-Nile-Virusinfektionen, Infektionen mit dem LCMV-Virus und mit Herpesviren über Transplantate sind beschrieben worden.

Erregerspektrum

Die wichtigsten Viren, die das ZNS befallen, sind
  • die Enteroviren (Echo-, Coxsackie- und Poliovirus),

  • die Paramyxoviren (Mumps-, Masern-, Parainfluenzaviren),

  • das Virus der lymphozytären Choriomeningitis,

  • die Gruppe der Arboviren und

  • die Gruppe der Herpesviren. Zu den neurotropen und humanpathogenen Viren der Herpesgruppe gehören das Herpes-simplex-Virus Typ I (HsV), das Varicella-Zoster-Virus (VZV), das Epstein-Barr-Virus (EBV) und das Zytomegalievirus (CMV)

  • ungewöhnliche Erreger werden auch in den westlichen Ländern zunehmend gefunden (z. B. Bunyaviren, Nipahviren, West-Nile- und Japanisches Enzephalitis-Virus).

Symptome und Verlauf

Wie bei der Meningitis, lässt sich aus der klinischen Symptomatik nur in seltenen, weiter unten gesondert beschriebenen Fällen eine ätiologische Diagnose stellen.

Ein zweiphasiger Verlauf, in dem sich ein Prodromalstadium mit allgemeinen Krankheitssymptomen, ein kurzes Intervall und ein subakuter Ausbruch der enzephalitischen Symptomatik abgrenzen lässt, ist häufig nicht zu beobachten oder zu erfragen. In vielen Fällen setzen die Symptome akut aus voller Gesundheit ein und erreichen bereits am ersten Tag ihren Höhepunkt. Nackensteifigkeit fehlt oder ist nur gering. Die Körpertemperatur ist meist erhöht. Bei einigen Arten bestehen initial katarrhalische Erscheinungen, Exantheme oder Gelenkschwellungen.

Psychopathologische Veränderungen: Die Mehrzahl der Kranken ist bewusstseinsgetrübt. Dabei werden alle Schweregrade von leichter Verhangenheit oder Benommenheit bis zum Koma beobachtet. In fast der Hälfte der Fälle tritt im akuten Krankheitsstadium eine exogene Psychose auf. Diese kann zu Anfang das Krankheitsbild so beherrschen, dass die Verdachtsdiagnose einer Enzephalitis nicht gestellt wird. Die Patienten sind bald erregt, expansiv, motorisch unruhig und, unter Verkennung der Umgebung, aggressiv; bald sind sie still, verwirrt und desorientiert. Halluzinationen sind selten. Auch ohne schwere Bewusstseinsstörung oder Psychose sind die Kranken durch Verlangsamung, Antriebsmangel, affektive Gleichgültigkeit oder Verstimmbarkeit psychisch auffällig.

Neurologische Herdsymptome: Diese werden vom lokalisatorischen Schwerpunkt des entzündlichen Prozesses bestimmt:
  • Fokale oder generalisierte Anfälle sind ein häufiges Initialsymptom. Sie können sich zum Status epilepticus steigern.

  • Bei kortikalem Befall, treten Mono- oder Hemiparesen, kortikale Blicklähmungen, Sprachstörungen, Apraxie und ähnliche neurologische Störungen auf.

  • Bei Hirnstammenzephalitis sind einseitige oder doppelseitige Myoklonien besonders charakteristisch. Sie sind von zerebellären oder extrapyramidalen Bewegungsstörungen, Nystagmus, Blicklähmungen oder Blickkrämpfen begleitet.

  • Gelegentlich besteht primär ein akinetisches Parkinson-Syndrom.

  • Auch Rückenmarksyndrome der verschiedensten Art (Kap.  1.13) können vorkommen. Die Vorderhornzellen und die Spinalganglien können befallen werden, bei manchen Erregern (Poliomyelitis) sogar bevorzugt.

Diagnostik

Blutbild und BSG können normal sein. Der Routinestatus des Liquors (Zellen, Gesamteiweiß, Zucker und Laktat) kann normal sein. Häufig besteht eine leichte Pleozytose um 10–30 Zellen und geringe bis mäßige Eiweißvermehrung bis etwa 0,70 g/l. Stärkere entzündliche Veränderungen sind selten. Oft ist der Liquorzucker erhöht. Die Ursache dafür ist nicht bekannt. Um so wichtiger ist die Untersuchung der Immunglobulinfraktionen, besonders der IgM-Klasse in Serum und Liquor und die Bestimmung der autochtonen Immunglobulinproduktion. Die PCR zum Nachweis der Virus-DANN aus dem Liquor wird bei Herpes-simplex-Virus, Varicella-Zoster-Virus und Zytomegalievirus heute schon routinemäßig eingesetzt. Mit Sicherheit wird sich diese Liste noch erweitern. Selbst bei wiederholter, sorgfältiger serologischer Untersuchung gelingt es aber oft nicht, den Erreger zuverlässig nachzuweisen.

Das EEG ist im akuten Stadium immer pathologisch. Entsprechend der fluktuierenden Bewusstseinstrübung findet man eine wechselnd schwere Allgemeinveränderung, bei der Hälfte der Fälle Herdbefunde, gelegentlich auch epilepsieverdächtige Abläufe.

Im CT und MRT gibt die Enzephalitis einen uncharakteristischen Befund. Man findet oft ein diffuses, seltener lokales Hirnödem.

Differenzialdiagnose

Folgende Krankheiten können dem Bild der akuten Virusenzephalitis ähneln:

Die Sinusthrombose (Kap.  7) ist klinisch und selbst im CT schwierig, im MRT weit besser abzugrenzen. Bei subakutem Verlauf und geringeren psychischen Veränderungen muss, zumal bei Beginn mit Anfällen im mittleren Lebensalter, ein Tumor ausgeschlossen werden.

Eine Intoxikation lässt sich durch die schwere, auch herdförmig betonte EEG-Veränderung, durch den entzündlichen Liquor und oft durch den Verlauf ausschließen. Bei entsprechendem Verdacht werden Blut und Urin auf Pharmaka untersucht.

Stehen psychische Symptome im Vordergrund, reicht die Skala der differenzialdiagnostischen Möglichkeiten von psychogenen Verhaltensweisen bis zu psychotischen Störungen. Schwierigkeiten kann die Abgrenzung zum Delir bei alten und besonders bei dementen Patienten machen, da hier häufig durch einen Nackenrigor, psychopathologische Symptome, eine Bewusstseinsstörung und nicht selten eine Infektkonstellation im Labor typische Symptome einer Virus-Enzephalitis vorgetäuscht werden. Die wichtigsten Unterscheidungsmerkmale sind die Bewusstseinstrübung und die begleitenden körperlichen Symptome.

19.3.1 Herpes-simplex-Enzephalitis (HsE)

Epidemiologie

Die HsE ist eine seltene Erkrankung (Inzidenz: 1:250.000–1.000.000 Einwohner/Jahr), aber dennoch die häufigste sporadische Virusenzephalitis in Mitteleuropa. Sie wird in 95% der Fälle durch HSV-I verursacht, in 5% (hier besonders bei immuninkompetenten Patienten) durch HSV-II. Bei Neugeborenen allerdings verursacht HSV-II zwei Drittel der HsE. Bei immunkompetenten Erwachsenen ist eine zentrale nervöse HSV-II Infektion extrem selten und verursacht fast ausnahmslos eine lymphozytäre Meningitis mit guter Prognose (Mollaret-Meningitis).

Ein Drittel der HsE-Fälle sind Primärinfektionen, ca. zwei Drittel sind Reinfektionen bzw. Reaktivierungen mit bereits positivem Antikörpernachweis für IgG im Serum (Exkurs). Die HsE hat unbehandelt eine infauste Prognose (70% Letalität). Aber auch behandelt liegt der Anteil von mäßigen bis schweren neuropsychiatrischen Residualzuständen bei 50%. Nur wenige Patienten erreichen wieder eine vollständige Restitution.

Pathologisch-anatomische Befunde

Die Entzündung breitet sich in den limbische Strukturen der basalen Temporal- und Frontallappens, und zwar zunächst einseitig, später doppelseitig, aus. Dann dehnt sie sich auch auf nichtlimbische Bezirke des Temporal- und Frontallappens aus. Neben den Zeichen der hämorrhagischen Entzündung findet man ein ausgedehntes Ödem mit Zisternenverquellung.

Symptome und Verlauf

Die Krankheit beginnt mit einem unspezifischen Prodromalstadium von Allgemeinsymptomen, das 1–4 Tage dauert. Danach setzen neurologische und vor allem neuropsychologische Herdsymptome ein. Viele Patienten werden aphasisch, da die HsE mehr den linken als den rechten Schläfenlappen befällt. Die Patienten bekommen leichte Halbseitenlähmungen und fokale oder generalisierte epileptische Anfälle (Häufigkeit 60%). Das Bewusstsein trübt sich, und unter Temperaturanstieg bildet sich Nackensteifigkeit aus. Unbehandelt entwickelt sich ein Koma und 70% der Patienten sterben durch Hirndruck.

Diagnostik

Im Liquor findet man eine Pleozytose von über 400 Zellen/μl, anfangs Granulozyten, später Lymphozyten, Plasmazellen und einige Erythrozyten. Das Gesamteiweiß ist auf Werte um 1,0–1,5 g/l erhöht. Es besteht eine Störung der Blut-Liquor-Schranke. Etwa vom 10. Tag an ist eine lokale Produktion von Immunglobulinen im Liquor nachweisbar (IgG, IgA und IgM), vom etwa 7. Tag an lassen sich HsV-spezifische Antikörper im Liquor nachweisen (Vergleich mit dem Serum). Während dieser Nachweis für eine Therapie zu spät kommt, ist heute mit der PCR ein schneller Nachweis von Virus-DNA möglich (Abb.  18.6).

In einem frühen Stadium findet man im EEG einen einseitigen, temporalen Herd langsamer Wellen. Dann treten in vielen Fällen rhythmische, triphasische Wellen sowie fokale, epileptische Aktivität und Allgemeinveränderung hinzu. Etwa 6–8 Tage nach Beginn der Symptomatik treten oft periodische Komplexe auf, die dann auch über beiden Temporalregionen nachweisbar sind (Abb. 19.1). Man darf diese periodischen EEG-Veränderungen aber nicht in allen Fällen erwarten.

Bildgebende Diagnostik: Das CT ist in der Frühphase nicht sehr hilfreich: Bis zu 3 Tagen nach Auftreten der ersten neurologischen Symptome bleibt das CT normal. Der Kontrast zu dem schweren klinischen Befund und den deutlichen EEG-Veränderungen ist dann zwar hochverdächtig auf HsV-Enzephalitis, aber nicht beweisend. Ab dem 4.–5. Krankheitstag sind hypodense Areale nachzuweisen, die sich erst in einem (meist dem linken), dann im anderen Temporallappen und im paramedianen, basalen Frontallappen ausdehnen. Ferner finden sich die Zeichen der Zisternenverquellung. Heute ist die MRT die Diagnostik der Wahl, wenn man an eine virale Enzephalitis denkt. Die MRT-Veränderungen treten etwa 2–3 Tage früher als im CT auf, folgen aber einer vergleichbaren Entwicklungsdynamik (Abb. 19.2, Abb. 19.3). Krankheitsverlauf und typische bildgebende Befunde sind in Abb. 19.4 dargestellt.
Abb. 19.1

Periodische Komplexe im EEG eines 48-jährigen Patienten mit Herpes-simplex-Enzephalitis. Im CCT zu dieser Zeit bitemporale Läsionen

Abb. 19.2a–c

Herpesenzephalitis in der MRT. a Axiale FLAIR-Sequenz. b Axiale T1-gewichtete Sequenz nach Kontrastmittelgabe. c Diffusionsgewichtete Sequenz im frühen Stadium einer Herpesenzephalitis. Es zeigt sich ein ausgedehntes Ödem links temporal mit Beteiligung der Insel sowie des Cingulums. Nach Kontrastmittelgabe zeigt sich eine Kontrastmittelaufnahme links temporal kortikal sowie im Kaudatuskopf links. In der diffusionsgewichteten MRT zeigt sich in den betroffenen Arealen eine Diffusionsrestriktion (helles Signal) als Ausdruck eines zytotoxischen Ödems, welches typisch für die Herpesenzephalitis ist

Abb. 19.3

Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis Typ I. Axiale FLAIR-Aufnahme. Links: temporale FLAIR-Hyperintensität, die nicht einem einzigen Gefäßterritorium zuzuordnen ist

Abb. 19.4

Klinische, apparative und liquordiagnostische Befunde bei der Herpes-simplex-Enzephalitis. (Adaptiert nach Hacke u. Zeumer 1985)

Therapie und Prognose

Man gibt schon bei begründetem Verdacht (enzephalitisches Syndrom, entzündlicher Liquor, EEG-Herd und normales CT) Aciclovir (z. B. Zovirax) 3-mal 10 mg/kg KG i.v. Bei Niereninsuffizienz erfolgt eine Dosisanpassung. Um die Gefahr einer Nierenschädigung zu vermindern, soll der Patient so viel Flüssigkeit erhalten, dass er pro 1 g Aciclovir 1 l Urin ausscheidet.

Wenn sich die Diagnose bestätigt, erfolgt die Behandlung über 14 Tage. Bleibt die PCR zweimal negativ und entwickeln sich im MRT keine temporalen Läsionen, wird die Therapie, die wegen der Nephrotoxizität nicht trivial ist, früh beendet. Neue Virustatika sind in Entwicklung. Diskutiert wird eine Steroidbehandlung, um sekundäre neuroimmunologische Verschlechterung, die tierexperimentell nachgewiesen ist, zu unterdrücken.

Weitere Virustatika, die zur Behandlung der HsE zugelassen sind, sind Famicyclovir und Valaciclovir. Das Letztere hat eine sehr gute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und wird im Körper zu Aciclovir umgewandelt. Äquivalenzdosis: 2-mal 1000 mg Valaciclovir oral entsprechen 3-mal 5 mg/kg KG Acilovir i.v.

Bei Patienten mit AIDS und nach Organtransplantation sind Aciclovir-resistente HSV-Stämme beschrieben. In diesen Fällen ist alternativ Foscarnet (60 mg/kg KG i.v. (innerhalb von 1 h infundiert) alle 8 h über 3 Wochen zu geben. Unter dieser Behandlung kann die Letalität auf etwa 20% gesenkt werden. Über die Hälfte der Patienten bleibt bei früh einsetzender Therapie ohne gravierende neurologische Defekte. Allerdings gibt es auch heute noch viele Patienten, die mit massiven Gedächtnisstörungen zu leben haben. Bei früher Therapie ist die Krankheit kaum noch tödlich.

Vermehrte Hinweise auf eine postinfektiöse Autoantikörperbildung nach HSV-Enzephalitis lassen die Frage nach einer adjuvanten Kortisontherapie wieder sehr aktuell werden. Hier sollte die frühzeitig geschlossene GACHE-Studie (German Trial of Acyclovir and Kortikosteroids in Herpes-simplex-Virus-Enzephalitis) mit der Frage nach dem Nutzen einer adjuvanten Kortisontherapie Hinweise liefern. Ob die Daten ausreichen, die Frage zu beantworten, wird gerade ausgewertet.

Der Fall

Eine 40-jährige Patientin wird nach einem plötzlich aufgetretenen, fokal eingeleiteten, generalisierten Anfall in die Notambulanz der Klinik gebracht. Die Angehörigen berichten, dass die Patientin seit einigen Tagen unter Kopfschmerzen, Abgeschlagenheit und leichtem Fieber gelitten habe.

Bei der neurologischen Untersuchung ist außer einer amnestischen Aphasie kein Herdbefund feststellbar. Es liegt eine leichte Nackensteifigkeit vor. Die Temperatur beträgt 38,5°C. Das Computertomogramm ist regelrecht, im EEG zeigt sich ein ausgedehnter, links hemisphärischer, temporal betonter Herd mit hochgespanntem, zum Teil rhythmischen Entladungen. Im Liquor ist eine Pleozytose von 200/3 Zellen bei noch normalem Eiweiß festzustellen.

Entzündlicher Liquor, normales CT und neurologische Herdbefunde legen den dringenden Verdacht auf eine Herpesenzephalitis (HsE) nahe. Die Behandlung mit Aciclovir wird sofort begonnen. Die Herpes-PCR ist am nächsten Tag positiv. Im Kernspintomogramm zeigt sich eine linkstemporale, im T2-Bild hyperintense, nicht kontrastmittelaufnehmende Zone in der Inselrinde und im benachbarten Temporallappen. Unter zusätzlicher antikonvulsiver Behandlung bilden sich die Symptome nach wenigen Tagen bis auf eine geringe, verbleibende amnestische Aphasie zurück. Nach 14-tägiger Aciclovir-Behandlung erholt sich die Patientin schnell, allerdings bleiben mnestische Einschränkungen bestehen. Erst nach Monaten kehrt die Patientin in ihren Beruf zurück.

19.3.2 Zosterinfektionen (Varicella-Zoster-Virus, VZV)

Definition und Spektrum

Die Erkrankungen des Erwachsenen gehen von einer Reaktivierung der latenten Viren in den Hinterstrangganglien aus. Neben einer Enzephalitis und der sehr seltenen Myelitis (»Zostermyelitis«) verursacht das VZV am häufigsten eine Radikuloneuritis (»Gürtelrose«). Bei Kindern sieht man im Anschluss an die primäre kutane Infektion (»Windpocken«) als Komplikation eine Meningoenzephalitis oder Zerebellitis (Häufigkeit 1:4.000).
  • Die Enzephalitis des Erwachsenen ist selten, genaue Zahlen sind nicht bekannt. Sie wird besonders bei immunkompromittierten Patienten im Anschluss an eine Gürtelrose beobachtet. In den Symptomen lässt sie sich schwer von einer HsE unterscheiden. Sie zeigt aber im MRT nicht die mesotemporale Prädilektion. Bei Erwachsenen kann es zu einer VZV-assoziierten Zerebellitis kommen, bei der eine akute Tetraataxie im Vordergrund steht. Die Prognose ist unter Behandlung mit Aciclovir ähnlich der HsE. Als Komplikation der VZV-Enzephalitis kann eine granulomatöse Vaskulitis entstehen.

  • Die VZV-Myelitis ist eine seltenen Komplikation der Radikuloneuritis (5% der Fälle) mit übergreifen der Infektion ausgehend von den Hinterstrangganglien auf die Vorderhornneurone.

Im Folgenden wird detailliert nur die Zosterneuritis (Herpes zoster, Gürtelrose) behandelt.

Epidemiologie und Pathogenese

Der Zoster ist eine vom Varicella-Zoster-Virus ausgelöste Krankheit, die vorwiegend bei Erwachsenen auftritt. Die Häufigkeit des Zoster nimmt mit dem Lebensalter zu. Es handelt sich um eine Allgemeininfektion mit lokaler Manifestation in den sensiblen Ganglien und der Haut. Das Virus ist mit dem Varizellenvirus identisch. Varizellen zeigen die Erstinfektion des voll empfindlichen Individuums an, Zoster die Zweiterkrankung durch verbliebene oder neu eingedrungene Erreger bei partieller Immunität. Bei Kindern führt lokale Inokulation von Zostervirus in die Haut zu typischen Varizellen, von denen andere Kinder mit einer Inkubationszeit von etwa 2 Wochen angesteckt werden können. Die Kinder sind danach gegen Varizellen resistent. Erwachsene bekommen nach Kontakt mit Varizellenkindern nicht selten Zoster. Haben sie in der Kindheit Varizellen durchgemacht, können sie später dennoch einen Zoster bekommen.

Symptome

Die Inkubationszeit beträgt 7–14 Tage. Die Krankheit beginnt mit Allgemeinerscheinungen, wie Abgeschlagenheit, Kopf- und Gliederschmerzen, leichte Temperaturerhöhung und gelegentlich Nackensteifigkeit. Im Versorgungsgebiet des betroffenen, sensiblen Ganglions treten dumpfe oder ziehende Schmerzen auf. Am 3.–5. Tag schießen die typischen Hauteruptionen auf: Gruppen von Bläschen, die segmental angeordnet sind. Die Lokalisation ist meist einseitig. Am häufigsten ist eines der Thorakalsegmente betroffen (»Gürtelrose«). Weitere Lokalisationen sind die unteren Zervikalsegmente (Schulter-Arm-Region), das Gebiet des 1. Trigeminusastes (Zoster ophthalmicus), seltener der anderen Trigeminusäste (Befall des Ggl. semilunare) oder die Ohrregion bei Befall des Ggl. geniculi (Zoster oticus) (Exkurs: Sonderformen des Zoster). In dem betroffenen Hautareal lässt sich gewöhnlich eine Sensibilitätsstörung nachweisen.

Nach wenigen Tagen lassen die Schmerzen langsam nach, die Bläschen verschorfen und fallen ab. Sie hinterlassen meist kleine, weißliche Narben oder bräunliche Pigmentverschiebungen. Sie können auch nekrotisch zerfallen (Zoster gangraenosus). Es gibt auch motorische Ausfälle: Reflexabschwächung und Lähmung in den betroffenen Segmenten. Selten wird der Grenzstrang befallen und es kommt zur Anhidrose.

Verlauf

Bei jüngeren Personen heilt der Zoster klinisch folgenlos ab. Bei älteren Patienten kann sich eine sehr hartnäckige Zosterneuralgie anschließen. Sie äußert sich in ziehenden, bohrenden oder brennenden Dauerschmerzen, die durch Analgetika kaum zu beeinflussen sind. Es ist oft sehr schwierig, den rein organischen und den reaktiv-seelischen Anteil dieses Krankheitszustands richtig einzuschätzen.

Pathologie

Pathologisch-anatomisch ist beim unkomplizierten Zoster meist nur ein Spinalganglion oder das Ggl. Gasseri bzw. Ggl. geniculi betroffen. Mikroskopisch bestehen entzündliche, lympho-plasmazelluläre Infiltrationen mit hämorrhagischen Nekrosen. Die benachbarten, sensiblen Spinalnerven und -wurzeln sind entmarkt. Bei Zostermyelitis ergreift ein analoger Prozess auch das Rückenmark, besonders die Hinterhornregion. Manchmal werden auch die Vorderwurzeln betroffen.

Diagnostik

Im Liquor findet man eine lymphozytäre Pleozytose um 20–70 Zellen bei normalen Eiweißwerten. Entwickelt sich eine ausgedehnte Zostermeningitis, besteht klinisch ein schwerer Krankheitszustand mit hohem Fieber, Nackensteifigkeit und Bewusstseinstrübung. Die Zellvermehrung kann dann bis auf mehrere 1000 ansteigen. In diesem Fall ist auch das Eiweiß auf Werte um 0,70–1,00 g/l erhöht. Leichte, entzündliche Liquorveränderungen bleiben noch für Wochen nachweisbar. PCR und die Entwicklung VZV-spezifische intrathekale AK-Titer beweisen die Diagnose.

Therapie

Eine antivirale Therapie sollte innerhalb von 72 h nach Auftreten der Effloreszenzen begonnen werden.
  • Die orale Behandlung mit Valaciclovir (3-mal 1 g für 7 Tage) ist der oralen Therapie mit Aciclovir (5-mal 800 mg für 8 Tage) aufgrund der 3- bis 5fachen besseren Bioverfügbarkeit überlegen.

  • Alternativ kann auch Brivudin eingesetzt

  • Wenn Valaciclovir ungenügend wirksam ist, kann bei VZV-Infektionen alternativ mit Foscarnet (60 mg/kg alle 8 h oder 90 mg i.v. alle 12 h) verabreicht werden.

  • Die Dauer der Zoster-assoziierten Schmerzen (akuter Zosterschmerz wie auch postherpetischer Zosterneuralgie) wird durch Valaciclovirgabe deutlich verkürzt.

  • Bei immunsupprimierten Patienten wird derzeit die orale Gabe von Aciclovir empfohlen (5-mal 800 mg/Tag).

  • Während früher von Kortikoiden abgeraten wurde, weil sie eine Generalisierung des Zoster begünstigen sollten, schreibt man heute der begleitenden, frühzeitigen Kortikoidbehandlung (30–60 mg Prednisonäquivalent) den Effekt zu, einer Zosterneuralgie entgegenzuwirken, möglicherweise durch Unterdrückung einer Angiitis.

  • Dermatologische Behandlung, bei Superinfektionen: Antibiotikasalben, Schmerzmittel, eventuell kombiniert mit Amitriptylin, 2- bis 3-mal 25 mg oral oder als Infusion.

Exkurs

Sonderformen des Zoster

Symptomatischer Zoster. Er kann bei traumatischen oder destruierenden Wirbelläsionen oder bei schweren, malignen Allgemeinkrankheiten auftreten, namentlich bei HIV-Infektion, Karzinomen, Plasmozytom, Leukämie, Lymphogranulomatose. Der Verdacht ist besonders dringlich, wenn mehrere Segmente betroffen sind. Auch in diesen Fällen handelt es sich aber um echte Zoster-Infektionen. Hier ist die Gefahr der Generalisierung durch Steroidtherapie besonders groß.

Zoster ophthalmicus. Er äußert sich in einseitigem Befall der Stirnhaut unter Beteiligung von Konjunktiva und Kornea, die lebhaft injiziert sind. Dabei entwickeln sich oft auch Keratitis, Iritis, Neuritis nervi optici und Augenmuskellähmungen, diese infolge einer begleitenden basalen Meningitis. Bei Virusinvasion der Gefäße sind ipsilaterale Hirninfarkte möglich.

Der Zoster ophthalmicus kann, wie Zoster überhaupt, auch ohne die typischen Hauteruptionen auftreten. Die Diagnose muss dann nach den lokalisierten Schmerzen mit Hautrötung, Injektion des Auges und entzündlichen Liquorveränderungen gestellt werden. Neben der systemischen Aciclovir-Behandlung gibt man lokal Aciclovir-Augensalbe zur Verhinderung von Korneanarben.

Zoster oticus. Die initialen Schmerzen bei Zoster oticus sind im Ohr, im seitlichen Gesicht oder Nacken lokalisiert. Die Bläschen schießen auf der Ohrmuschel, dem Ohrläppchen, oft aber versteckt in der Tiefe des äußeren Gehörgangs und auf dem Trommelfell auf. Sie können auch seitlich am Hals, auf der Zunge und am weichen Gaumen lokalisiert sein. Das befallene sensible Ganglion ist das Ggl. geniculi.

Regelmäßig tritt in der 1. oder 2. Krankheitswoche eine Fazialislähmung auf, oft mit halbseitiger Geschmacksstörung und Beeinträchtigung der Speichelsekretion. Weitere, fakultative Hirnnervensymptome sind: Ohrensausen, Hörminderung, Drehschwindel, Übelkeit und Brechreiz, Sensibilitätsstörung, vor allem im N. trigeminus, Abduzenslähmung, Hypoglossuslähmung und Parese des motorischen N. vagus. Ein Reizsymptom des Vagus ist der Singultus.

Der Liquor ist praktisch immer akut entzündlich verändert.

Fazialislähmung und Hörstörung bilden sich oft nur unvollständig wieder zurück. Die übrigen Symptome haben eine gute Prognose.

Zosterzerebellitis. Eine weitere Komplikation ist die Zoster-Zerebellitis, die im Anschluss an einen Zoster oticus auftreten kann und akute Symptome einer Entzündung des Neozerebellums hervorrufen kann. Es handelt sich um eine parainfektiöse Entzündung (Kap.  23). Die Prognose ist in der Regel gut.

Differenzialdiagnose der Zerebellitis nach systemischem Zoster: Paraneoplastische, zerebelläre Degeneration, Diagnose über den Nachweis von Purkinje-Zell-Antikörpern (Kap.  13).

Zostervaskulitis. Eine weitere parainfektiöse, immunmediierte Folge einer lokalen Zosterinfektion ist eine umschriebene Arteriitis (Zostervaskulitis), die zu sekundären, ischämischen Symptomen führen kann. Behandlung mit Steroiden.

19.3.3 Epstein-Barr-Virus-Infektion (EBV)

Die EBV-Meningoenzephalitis tritt häufig als Hirnstammenzephalitis mit Zerebellitis auf. Eine Polyneuritis kann hinzutreten. Eine Mononucleosis infectiosa (Pfeiffer-Drüsenfieber) mit ihren allgemeinen Symptomen ist meistens gleichzeitig vorhanden. Ein Therapieversuch mit Ganciclovir oder Aciclovir kann versucht werden. Die Prognose ist im Allgemeinen gut, dennoch können schwere Verläufe bei immunsupprimierten Patienten und bei Kindern vorkommen. Dann steht therapeutisch noch das relativ toxische Foscarnet zur Verfügung.

19.3.4 Zytomegalievirus-Infektion (CMV)

Die CMV-Meningoenzephalitis tritt häufig durch Reaktivierung eines früheren Infektes bei immunsupprimierten Patienten auf. Nicht selten werden auch andere Organe (Lunge, Herz, Leber) infiziert. Die CMV-Infektion bei immunsupprimierten, transplantierten Patienten kann zur Transplantatabstoßung führen. Auch eine CMV-Polyneuritis ist bekannt.

Therapie

Bei Transplantatempfängern und bei Patienten, die aus anderen Gründen immunsupprimiert sind, kann eine Hyperimmunglobulinprophylaxe gegen CMV (Cytotect) erfolgen. Die akute CMV-Meningoenzephalitis wird mit Ganciclovir (Cymeven), einem weiteren Nukleosidanalogon, das gegen verschiedene Viren der Herpesgruppe wirksam ist, behandelt. Da die Effektivität dieses Präparates bei CMV-Enzephalitis nicht sehr hoch ist, wird für die ersten drei Wochen eine Kombinationsbehandlung mit Foscarnet empfohlen.

19.3.5 Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME)

Erreger und Pathogenese

Weltweit sind Arboviren die Ursache für eine Vielzahl von Enzephalitiskrankheiten, die meist über Moskitos oder Zecken verbreitet werden. In Mitteleuropa ist die Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) von Bedeutung (Exkurs: FSMEVirus). Sie wird, wie die Borreliose, von Zecken der Art Ixodes ricinus übertragen. Nach Infektion durch einen Zeckenbiss vermehrt sich das Virus in den Lymphknoten. In den Endemiegebieten sind bis zu 5% der Zecken Träger des Erregers. Die Krankheit ist endemisch in Österreich, Tschechien, Slowakien und in Süddeutschland. Hier breitet sie sich kontinuierlich weiter nach Norden aus.

Symptome

Nach einer Inkubationszeit von 1–2 Wochen kommt es im Stadium der Virämie zu allgemeinem Krankheitsgefühl, Fieber und Kopfschmerzen. In einem Drittel der primär Infizierten kommt es nach einem symptomfreien Intervall von 5–10 Tagen zur Neurotransmission und Infektion des ZNS. Etwa 50% der Patienten entwickeln eine Meningitis, 40% eine Meningoenzephalitis und 10% eine Meningoenzephalomyelitis bzw. Meningoenzephaloradikultitis (Abb. 19.5). Die Letalität liegt bei unter 3%. Die reinen Meningitiden verlaufen gutartig, Meningoenzephalitiden können mit einem schweren akuten Verlauf einhergehen, der eine intensivmedizinische Behandlung – u. U. mit einer vorübergehenden maschinellen Beatmung – erforderlich macht. Dennoch heilen diese Formen in der Regel ebenfalls verzögert gut aus. Die Meningoenzephalomyelitis hat eine deutlich schlechtere Prognose und heilt oft nur mit neurologischen Defekten aus. Die Prognose hängt hier u. a. vom Alter und möglichen Vorerkrankungen des Nervensystems ab.

Eine Variante der Infektion befällt besonders die motorischen Vorderhornzellen und führt zu einem polioähnlichen Bild mit relativ schlechter Prognose, d. h. bleibenden Paresen.

Diagnostik

Nachweis von FSME-IgM im Serum und im Liquor. Im Liquor findet man meistens eine sehr deutliche lymphozytäre Pleozytose bei mäßiger Eiweißerhöhung.
Abb. 19.5a,b

FSME-Enzephalitis. Axiale FLAIR-Aufnahme (a) und koronare T1-gewichtete Aufnahme (b). Nahezu symmetrische FLAIR-Hyperintensitäten in den Kaudatusköpfen und in der äußeren Kapsel links (a) und vermehrtes pachymeningeales KM-Enhancement (b). Die Befunde waren nach 8 Wochen rückläufig

Therapie

Eine spezifische Therapie existiert nicht. Die passive Immunisierung mit IgG-Antikörpern nach Kontakt wird nicht mehr empfohlen, da es hierunter zu Exazerbationen des Krankheitsverlaufs kam. Derzeit ist in Deutschland deshalb auch kein Präparat mehr auf dem Markt erhältlich.

Die Chance, eine FSME zu bekommen, ist sehr gering und dürfte nicht viel höher liegen als das Risiko, eine Komplikation der IgG-Behandlung (Serumkrankheit) zu bekommen. Es gibt mittlerweile 2 polyvalente Aktivimpfstoffe (abgetötete FSME-Viren), die im Gegensatz zu dem Impfstoff der ersten Generation sehr gut verträglich und komplikationsarm sind (schwerwiegende Komplikationen: kleiner 1:1.000.000).

Personen, die sich wiederholt in Endemiegebieten aufhalten und dabei auch eine hohe mögliche Exposition haben, wird die Impfung angeraten.

Exkurs

FSME-Virus

Die FSME wird durch ein kleines behülltes RNA-Virus (40–60 nm) aus der Familie der Flaviviren, zu der u. a. auch das Gelbfiebervirus, das Westnilvirus oder der Erreger des Denguefiebers gehören, verursacht. Alle durch Flaviviren verursachten Erkrankungen werden durch Arthropoden übertragen. Daher werden sie taxonomisch nicht korrekt mit anderen Virenfamilien zusammen auch den sog. »arthropode-borne viruses« (ARBO-Viren) zugeordnet.

Der Vektor der FSME ist in Zentraleuropa der gemeine Holzbock (Ixodes ricinus). Die Zecke überträgt das FSME-Virus bereits nach wenigen Minuten, da die FSME-Viren in den Speicheldrüsen des Vektors replizieren. Im Gegensatz dazu werden Borrellien, die sich im Darm der Zecke befinden, erst nach längerer Blutmahlzeit übertragen.

Die Prävalenz des FSME-Virus in Zecken liegt bei 3–5%, neuere Untersuchungen gehen allerdings von zum Teil zweistelligen Prozentzahlen aus. Die FSME ist eine endemische Erkrankung in Süddeutschland sowie in Österreich und Teilen der Schweiz. Sie kommt weiter, teils mit deutlich höherer Inzidenz, in Tschechien, der Slowakei, Ungarn, Polen und den Baltischen Staaten vor. Ihr Verbreitungsgebiet reicht außerhalb Deutschlands im Norden bis nach Südschweden. Die deutschen Endemiegebiete werden durch das Robert-Koch-Institut in unterschiedliche Risikogebiete eingeteilt (www.rki.de).

Weitere Erreger einer FSME kommen in Osteuropa und dem asiatischen Teil Russlands vor. Diese Erreger (Eastern-type-Virus, Far-Eastern-Type-Virus) verursachen allerdings weit schwerere und oft letale (Fareastern-type-Virus) Meningoenzephalitiden.

Der deutsche Name der FSME (»tick-borne encephalitis«) ist irreführend, da sie nicht nur im »Frühsommer« sondern mit zwei Gipfeln im April bis Juni und im September bis Oktober vorkommt. Im »Hochsommer« nehmen die Infektionen ab, da die Zecken ihre höchste Aktivität bei 16–18°C zeigen und bei hohen Temperaturen und besonders bei Trockenheit inaktiv sind. Mit dem Klimawandel ist davon auszugehen, dass die FSME sich nicht nur weiter nach Norden ausbreitet, sondern auch zunehmend ganzjährig auftreten wird. Im extrem milden Winter 2006/2007 wurden erstmals in Deutschland Infektionen im Februar, dem üblicherweise kältesten Monat des Jahres, gemeldet.

19.3.6 Coxsackie- und Echovirus-Meningitis

Epidemiologie und Pathogenese

Beide entstehen durch hämatogene Aussaat bei einer systemischen Infektion. Coxsackieviren befallen häufig auch das Herz, die Echoviren häufig die Leber. Der primäre Infekt erfolgt meist oral, seltener über die Lunge. Infektionen treten gehäuft im Sommer und Frühherbst auf. Die Inkubationszeit beträgt meist 5–10 Tage.

Symptome

Hohes Fieber und allgemeine Zeichen einer Virusinfektion (Grippe) mit Rhinitis, Pharyngitis, Erbrechen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Lymphdrüsenschwellung sind die Allgemeinsymptome. Später entwickeln sich Zeichen einer Meningoenzephalitis.

Bei Coxsackie-Infektionen der Gruppe B entsteht die Bornholm-Krankheit mit Pleuraschmerz und Interkostalneuralgie. Sie kann durch Myokarditis kompliziert sein. Neben den typischen Zeichen der Virusmeningitis können Anfälle und myelitische Symptome auftreten.

Diagnostik

Der Liquor zeigt eine variable Zellzahlerhöhung, meist mononukleärer Zellen. Das Eiweiß kann leicht erhöht sein, der Zucker ist meist normal. Serologisch weist man den Infekt über spezifische IgG und IgM Antikörper nach.

Therapie

Eine spezifische Therapie existiert nicht. Bei Patienten mit B-Zell-Schwäche oder Agammaglobulinämie gibt man Gammaglobuline, Gleiches gilt auch für die Infektion von Neugeborenen. Trotz der schweren und in der Akutphase manchmal lebensbedrohlichen Symptomatik ist die Prognose insgesamt günstig, wenn nicht ein Immundefekt zugrunde liegt.

19.3.7 Poliomyelitis acuta anterior (Polio)

Epidemiologie und Pathogenese

Seit Einführung der Polioschutzimpfung ist die Inzidenz dieser Krankheit, die früher zu den häufigsten Todesursachen bei Kindern und Jugendlichen gehört hat, dramatisch gesunken. In Deutschland werden jährlich nur noch wenige Fälle gemeldet. In Entwicklungsländern mit fehlendem Impfprogramm ist die Krankheit immer noch ein sehr großes Problem. Nachlassende Impfbereitschaft führt auch bei uns wieder zu einem leichten Anstieg.

Nach serologischen Kriterien werden drei Virustypen unterschieden, von denen Typ 1 die letzten größeren Epidemien verursachte. Die Übertragung erfolgt von Mensch zu Mensch, in erster Linie durch Schmutz- und Schmierinfektion. Das Virus wird per os aufgenommen und vermehrt sich zunächst in der Schleimhaut des Pharynx oder Darms. In der ersten Woche nach der Infektion kommt es zur Virämie. Die Inkubationszeit beträgt 3–14 Tage.

An diese schließt sich bei einem kleinen Prozentsatz der Infizierten ein Befall des ZNS oder der Meningen an. Das Virus gelangt hämatogen in das Zentralnervensystem und befällt bevorzugt die graue Substanz und hier besonders die Vorderhornzellen im Rückenmark und die Kerne der motorischen Hirnnerven. Die Bedingungen für das Auftreten manifester Krankheitssymptome sind nicht bekannt. Traumen, Allgemeinkrankheiten, körperliche Anstrengungen haben darauf keinen Einfluss. Lediglich die Tonsillektomie im Inkubationsstadium begünstigt das Eindringen der Viren ins Nervensystem. Pathologisch-anatomisch findet man bei Poliomyelitis, gleich welcher Ätiologie, entzündliche Infiltrate mit Untergang von Ganglienzellen und reaktiver Gliawucherung. Die Veränderungen sind in der Vorderhornregion des Rückenmarks, in der Formatio reticularis und den motorischen Hirnnervenkernen von Medulla oblongata und Brücke sowie in der vorderen Zentralwindung der Hirnrinde lokalisiert.

Symptome

Die Infektion bleibt oft asymptomatisch (was wiederum zur Verbreitung der Infektion führen kann). Von den klinisch symptomatischen Patienten haben viele nur eine benigne, aseptische Meningitis mit allgemeinen Krankheitssymptomen, wobei aber andauernde Immunität gegen den aufgenommenen Virustyp durch Bildung neutralisierender Antikörper erworben wird.

Nur wenige Patienten entwickeln die Symptome des Vollbildes einer Poliomyelitis durch Befall von Rückenmark und Hirnstamm. Dann kommt es zur asymmetrischen, oft proximal betonten Lähmung und Atrophie verschiedenster Muskelgruppen und Hirnnerven, manchmal auch der Atemmuskeln. Etwa 10% der Patienten mit Poliomyelitis müssen beatmet werden, und auch tödliche Verläufe sind heute noch möglich.

Die paralytische Phase führt in wenigen Tagen zur schlaffen, asymmetrischen Lähmung, die an den Beinen meist stärker ausgeprägt ist als an den Armen. Interkostalmuskeln und Zwerchfell können beteiligt sein. Die Hirnnervenlähmungen führen zu Schluckstörung und Aspirationsrisiko.

Wenn Anfälle oder eine höhergradige Bewusstseinsstörung auftreten, ist die Prognose schlecht.

In einzelnen Fällen wurde mit Latenz von Jahren und Jahrzehnten eine fortschreitende Vorderhorndegeneration mit zunehmenden, segmentalen Lähmungen nach Poliomyelitis beschrieben (Postpoliosyndrom). Der immer wieder postulierte Übergang der Polio in eine ALS ist nicht bewiesen.

Diagnostik

Die Zellzahl im Liquor ist auf 100–200 Zellen erhöht, im Verlauf entwickelt sich ein lymphozytäres Zellbild. Das Protein ist leicht erhöht, die Glukose normal. Der Erregernachweis erfolgt aus dem Stuhl. Liquor- und Blutkulturen sind selten positiv.

Therapie

Poliokranke werden isoliert und Kontaktpersonen kommen in Quarantäne.

Spezifische Medikamente gibt es nicht, deshalb wird die Krankheit durch intensivmedizinische Behandlung der Komplikationen kontrolliert. Hierzu gehört vor allem die Unterstützung der Atmung. Historisch interessant ist, dass die Poliomyelitis die Krankheit ist, mit der die Ära der Intensivmedizin mit künstlicher Beatmung – zunächst mit einer eisernen Lunge – begonnen hat. Vermeidung von Aspiration, Überwachung der kardiovaskulären Funktion und Behandlung von Komplikationen, wie epileptischen Anfällen sind selbstverständlich.

Nach Überstehen der akuten Infektion erholen sich die Patienten zunächst recht gut. Lähmungen, die nach 6 Monaten noch vorliegen, bilden sich aber meist nicht mehr zurück.

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch müssen das Guillain-Barré-Syndrom, andere Polyradikulitissyndrome nach Zeckenbiss oder Tollwut und Botulismus ausgeschlossen werden. Gleichartige Symptome werden auch durch andere Viren hervorgerufen, namentlich Echo-, Coxsackie-, FSME-, EBV-und bestimmte Arboviren.

19.3.8 Myxoviren

Von den Myxoviren verursachen das Influenza-A- und -B-Virus, das Mumpsvirus und das Parainfluenzavirus eine Meningitis bzw. Meningoenzephalitis. Der Verlauf kann bei Influenzainfektionen manchmal schwer sein, sonst sind die Krankheiten weniger gefährlich und selbstlimitierend.

19.3.9 Rabies (Lyssa, Tollwut)

Epidemiologie und Pathogenese

Die Tollwut ist weltweit verbreitet und in Entwicklungsländern immer noch eine häufige Krankheit. Dort versterben geschätzt ca. 100.000 Menschen jährlich. In Mitteleuropa und in den USA ist sie sehr selten. Einige Staaten, wie die Britischen Inseln, Japan oder Australien sind tollwutfrei. In Deutschland traten die letzten Fälle 2004 auf, wobei hier die primäre Infektion in Indien erworben wurde, aber leider weitere Patienten nach Transplantation von Organen der (nicht als Tollwuterkrankten identifizierten) Spenderin erkrankten und verstarben. Die Infektion erfolgt durch direkten Kontakt mit Speichel oder anderem infektiösem Material, fast immer durch Bissverletzungen. Füchse, Mader, Dachse, Rot- und Schwarzwild und bei den Haustieren Weidetiere, Hunde sowie Katzen können Überträger sein. Die Wahrscheinlichkeit einer Infektion über Kleinnager und Fledermäuse ist äußerst gering, aber nicht 100%ig auszuschließen. Seit 2007 scheint das Virus in den für Deutschland wichtigsten Reservoirtieren (Fuchs, Dachs, Mader) vollständig eradiziert.

Das Rabiesvirus ist ein behülltes, pleomorphes RNA-Virus: bakterien- bis geschossförmig, 45–100 nm im Durchmesser und 100–430 nm lang. Der zelluläre Rezeptor für das Rabiesvirus ist nicht bekannt. Es werden eher Phospholipide der Zellmembran vermutet, denn ein spezifischer Rezeptor. Die primäre Neuroinvasion findet an der muskulären Endplatte statt. Die Propagierung des Virus ins ZNS erfolgt über retrograden axonalen Transport und transsynaptische Ausbreitung. Eine Virämie wird nicht beobachtet.

Die Inkubationszeit ist relativ lang und liegt im Mittel zwischen 20 und 90 Tagen. Bei großen Verletzungen kann sie kürzer sein. Pathologisch-anatomisch findet man enzephalitische Herde in der Mittellinie des Gehirns, im Hypothalamus, in der Substantia nigra, um den Aquädukt, dorsal in der Brücke und Medulla oblongata und auch im Rückenmark. Weitere Herde, die auch die charakteristischen intrazellulären Einschlüsse (Negri-Körperchen) enthalten, liegen im Hippokampus und Kleinhirn. Besonders stark ist das limbische System betroffen, woraus sich die meisten Symptome erklären.

Symptome

Die Symptome beginnen mit lokalen Schmerzen und Parästhesien, es folgt eine Phase mit allgemeinem Krankheitsgefühl, Fieber und Reizbarkeit. Hierauf folgen die Zeichen der Beteiligung des zentralen Nervensystems. Schließlich gelangt das Virus wieder in die Peripherie des Körpers, vor allem in die Speicheldrüsen. Die Symptomatik wird in 3 Stadien eingeteilt:
  • Im Prodromalstadium bestehen allgemeines Krankheitsgefühl, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit und gedrückte Stimmung. Charakteristisch sind eine starke Empfindlichkeit der Bissstelle mit ausstrahlenden Missempfindungen und eine Überempfindlichkeit gegen Sinnesreize, die sich durch massive, spastische Verkrampfungen der Gesichts-, Rumpf- und Zwerchfellmuskulatur bemerkbar macht. Das Gesicht ist verzerrt (Risus sardonicus). Allmählich werden die Kranken schlaflos, unruhig, ängstlich und bemerken starken Speichel- und Tränenfluss.

  • Ähnlich wie bei infizierten Hunden, bildet sich dann ein Erregungsstadium aus. Das wichtigste Symptom sind schmerzhafte Krämpfe der Schlundmuskulatur, besonders beim Versuch, Flüssigkeiten aufzunehmen. Um dies zu vermeiden (»Hydrophobie«), lassen die Patienten sogar ihren Speichel aus dem Munde tropfen. Weiter können hemmungslose Wutanfälle mit Aggressivität, auch sexuelle Übererregung und vegetative Störungen (Schwitzen, Atemlähmung, Pulsbeschleunigung) auftreten.

  • Im Endstadium lösen Sinnesreize tonisch-klonische Krämpfe aus. Der Tod tritt dann nach wenigen Tagen ein, manchmal unter Lähmung der motorischen Hirnnerven und der Stamm- und Extremitätenmuskulatur.

Diagnostik

Am besten ist es, wenn eine histologische Untersuchung vom Zentralnervensystem des Tieres, von dem die Infektion stammt, durchgeführt werden kann. Die höchste Sensitivität hat der Nachweis von Antikörpern im Liquor. Eine Pleozytose mit einigen 100 Lymphozyten/μl fehlt selten. Antikörper gegen Tollwut erscheinen etwa 7 Tage nach Beginn der Symptome.

Therapie

Bei Verdacht auf Verletzung durch ein infiziertes Tier ist folgendes Procedere einzuhalten:
  • Nach Wundreinigung und Desinfektion chirurgische Wundversorgung ohne Naht.

  • Dann schnellstmögliche aktive Immunisierung (z. B. HDC-Vakzine – z. B. Rabivac – 1 ml i.m.) Erste Impfung sofort, dann am 3., 7., 14. und 30. Tag nach Verletzung.

  • Passive Immunisierung: humanes oder equines Antirabiesserum, z. B. Berirab, 20–30 IE/kg KG. Aktive und passive Immunisierung müssen früh erfolgen, d. h. noch vor Auftreten erster Symptome, da das Vollbild der Rabies nicht überlebt wird und die Patienten trotz Intubation, Beatmung und Sedierung sterben.

Eine Therapie der manifesten Tollwut ist nicht möglich. Ein Bericht über eine angebliche Heilung einer Patientin in den USA, die mit einem Virustatikum behandelt wurde, hat für falsche Hoffnung gesorgt. Liest man den veröffentlichten Fall, so muss man die Diagnose bezweifeln.

Differenzialdiagnose

Die wichtigste Differenzialdiagnose ist der Tetanus, der ebenfalls nach Verletzungen, auch nach Bisswunden auftritt. Er hat eine kürzere Inkubationszeit, kein asymptomatisches Intervall, dagegen einen Trismus, der bei Rabies so nicht auftritt. Hierum dürfte es sich bei oben genanntem Fall gehandelt haben.

19.3.10 Weitere akute Virusmeningoenzephalitiden

Die folgenden Virusenzephalitiden sind in Europa selten oder nur auf bestimmte Regionen beschränkt, können aber, auch im Rahmen des weltweiten Reiseverkehrs, bei Rückkehrern aus dem Ausland zur Diskussion stehen. Einige haben in den letzten Jahren eine dramatische Zunahme erfahren, weswegen diese exotischen Krankheiten einer Erwähnung bedürfen.

West-Nile-Virus

Das West-Nile-Virus ist in den letzten Jahren vom Ursprungsgebiet in Uganda nach Nordamerika »ausgewandert«. Nachdem zunächst einzelne Fälle in New York auftraten, hat es Anfang dieses Jahrtausends eine wahre Epidemie mit mehr als 3.000 Patienten in den USA gegeben.

Epidemiologie

Das West-Nile-Virus ist ein Arbovirus, das Meningitiden und Enzephalitiden auslösen kann. Es wird von bestimmten Moskitos, die ihrerseits über Vögel verbreitet wurden, übertragen. Zum Glück bleiben viele Infektionen asymptomatisch oder führen zu einem grippeähnlichen Syndrom. Neben der Meningitis und der Enzephalitis kann auch ein der Poliomyolitis ähnliches Bild entstehen. Immunsupprimierte Patienten oder solche mit vaskulären Risikofaktoren werden häufiger betroffen.

Diagnostik

Der Liquor zeigt die typischen Zeichen einer viralen Meningitis mit einigen Hundert Zellen und Eiweißerhöhung. Initial kann ein gemischtzelliges Bild gefunden werden.

Im MR können bei etwa einem Viertel der Patienten unspezifische Veränderungen in Flair und DWI gefunden werden. Die serologische und molekularbiologische Diagnostik (PCR) bestätigt den Erreger.

Therapie

Immunglobulingabe und monoklonale Antikörper gegen West-Nil-Virus werden zur Zeit klinisch erprobt.

Toskana-Virus

Dieses Arbovirus wird über Sandfliegen verbreitet, die auch das Reservat für das Virus darstellen. Von Italien aus hat das Virus verschiedene europäische Länder erreicht. Auch hier reicht das Spektrum von milden Infektionen über Meningitis zur schweren Meningoenzephalitis (selten). Das MRT ist meist normal. Diagnosesicherung über PCR. Es gibt keine spezifische Therapie.

Japanische Enzephalitis-Virus

Dies ist eine der gefährlichsten Virusenzephalitiden mit ca. 50.000 Fällen pro Jahr und einer Mortalität von etwa 20–30%. Die Übertragung erfolgt über Mücken, das Reservat des Virus ist in Vögeln und Schweinen zu finden. Zuerst in Japan beobachtet, ist die Krankheit jetzt in ganz Süd-Ost-Asien einschließlich China, auf dem Indischen Subkontinent und in Nordaustralien zu finden. Die Erkrankung verläuft oft schwer mit meningoenzephalitischem Bild und Koma. Eine spezifische Therapie existiert nicht, allerdings ist eine Impfung möglich.

Hantavirus

Gruppe von humanpatogenen Viren, die unter anderem in Südostasien oft schwere hämorrhagische Infektionen mit Myalgien und Enzephalitiden auslösen. Die Übertragung erfolgt meist über Nager, aber auch von Mensch zu Mensch. Infektionen kommen inzwischen auch in Mitteleuropa vor, oft aber ohne Enzephalitis.

Bunyaviren

Hierzu zählen Viren, die das Krim-Kongo-Fieber oder das Rift-Valley-Fieber auslösen. Übertragung erfolgt meist über Stechmücken.

Nipahviren

Diese gehören zur Familie der Paramyxoviren und sind Erreger einer sehr schweren Enzephalitis (Mortalität fast 50%), die in Malaysia zuerst auftrat und sich jetzt in Südostasien ausbreitet. Das Reservoir ist vermutlich in Fledermäusen, die Schweine ansteckten, über die sich (meist mit Tieren arbeitende) Personen ansteckten. Die Behandlung mit Ribavirin kann die Mortalität leicht senken, eine Impfung (für Schweine) ist in Vorbereitung.

19.4 HIV-Infektion (Neuro-AIDS)

Erreger und Pathogenese

Das erworbene Immundefektsyndrom (AIDS; »acquired immune deficiency syndrome«) wird durch ein Retrovirus ausgelöst, das als HIV (»human immunodeficiency virus«) bezeichnet wird. Das HI-Virus infiziert T4-Lymphozyten und Makrophagen. Eine besondere Affinität besteht auch zum ZNS.

Epidemiologie

Während die Erkrankungshäufigkeit in den USA und Mitteleuropa ist in den letzten Jahrzehnten deutlich zurückgegangen sind in weniger entwickelten Regionen, vor allem in Zentralafrika, Südostasien und den Ballungszentren in Südamerika stark steigende Erkrankungszahlen gemeldet worden. In Europa und Nordamerika sind noch immer Männer viel häufiger betroffen. Dies gilt in den genannten Entwicklungsländern nicht mehr. Auch in Osteuropa steigen die Infektionsraten massiv an. So rechnet man 2005 mit etwa 1,5 Millionen Erkrankten in den früheren Ländern des Ostblocks.

Die Zahl der HIV-positiven Patienten ist im vergangenen und diesen Jahr weiter leicht angestiegen, die Zahl der AIDS-Patienten beträgt in Deutschland im Jahr 2013 knapp 30.000. Man rechnet in Deutschland jährlich mit 1500–2500 neuinfizierten Patienten. Es besteht nur eine anonyme Meldepflicht (Exkurs: Melde- und Aufklärungspflicht bei HIV).

Die Ansteckung erfolgt durch Geschlechtsverkehr, gemeinsame Benutzung von intravenösen Spritzen, erregerhaltiges Blut oder Blutprodukte und perinatal. Eine Übertragung durch Tröpfcheninfektion oder Berührung von Gegenständen ist bislang nicht gesichert.

Stadien der Infektion

Die HIV-Infektion wird in vier klinische Stadien eingeteilt:
  • Asymptomatisches Stadium: Die Person ist HIV-positiv, aber gesund.

  • Lymphadenopathiesyndrom (LAS): Der Patient weist eine persistierende Vergrößerung von extrainguinalen Lymphknoten auf; dieses Stadium führt über in den

  • AIDS-related complex (ARC), bei dem Gewichtsverlust, Diarrhö, Fieber und allgemeines Krankheitsgefühl auftreten.

  • Manifestes AIDS liegt vor, wenn entweder eine AIDS-definierende opportunistische Infektion, ein AIDS-definierendes Malignom, wie das Kaposi-Sarkom oder das B-Zell-Lymphom, oder die HIV-Enzephalopathie aufgetreten sind.

Diagnostik

HIV-Antikörper werden 1–3 Monate nach Infektion nachweisbar. Als Suchtest setzt man einen ELISA-Test ein, bei positivem Suchtest erfolgt der bestätigende Westernblot- oder Immunfluoreszenztest.

In der meningitischen Phase finden sich entzündliche Liquorveränderungen, meist eine mäßige lymphomonozytäre Pleozytose. Zellzahl und Gesamteiweiß sind später im Liquor häufig leicht vermehrt. Die Untersuchung der Immunglobuline zeigt eine autochthone IgG-Produktion im Liquor an. Die PCR in Serum und Liquor kann früh positiv sein. In Einzelfällen ist das Retrovirus im Liquor und autoptisch auch im Gewebe des ZNS nachgewiesen worden. Liquorspezifische, oligoklonale Banden und positiver Nachweis von Virusmaterial durch PCR können einer HIV-Enzephalopathie vorausgehen. Etwa 60–80% der ARC-Patienten haben entzündliche Liquorveränderungen.

Therapieprinzipien

Die Hemmung der Reproduktion der HI-Viren wurde zunächst durch das Medikament Zidovudin (Retrovir), einen Hemmer der reversen Transkriptase, erreicht.

Es folgten weitere reverse Transkriptasehemmer wie Lamivudin (3TC), Zalcitabin (ddC) und Didanosin (ddI), die in Mehrfachkombinationen einen besonders günstigen Verlauf ermöglichen. Inzwischen sind viele weitere reverse Transkriptaseinhibitoren eingeführt worden. Die Vielzahl der mittlerweile zu Verfügung stehenden Reverse-Transkriptase-Hemmer werden in Nukleosidanaloga (NRTI, 1. Generationen, z. B. Zidovudin, Lamivudin) und nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer (neuere NNRTI, z. B. Nevirapin, Efavirenz) eingeteilt.

In den letzten Jahren sind neue Substanzen mit neuen Wirkmechanismen hinzugekommen: virale Fusionsinhibitoren (Envuvirtid), Integraseinhibitoren (Hemmung der Integration der revers transkribierten RNA in das Wirtsgenom, Raltegravir), Maturationshemmer und Chemokinerezeptor-5-(CCR5)-Antagonisten (Maraviroc). Die Entwicklung der CCR5-Antagonisten ist insofern interessant, da man den zugrunde liegenden Mechanismus ursprünglich an Menschen aufgedeckt hatte, die gegen eine HIV-Infektion resistent schienen.

Die seit 1996 eingesetzte und durch die oben beschriebene neuen Substanzen immer mehr erweiterte hochaktive antiretrovirale Kombinationstherapie (HAART) hat zum Ziel, eine möglichst effektive und um Nebenwirkungen reduzierte Suppression der Plasmavirenlast zu erreichen. Oft gelingt es, die Virenlast unter die Nachweisgrenze zu senken. Aus der HIV-Infektion ist in den reichen Industriestaaten eine chronische Erkrankung geworden. Allerdings ist die HAART oft nicht ausreichend ZNS-effizient. So kommt es in Folge der HIV-Infektion zu unterschiedlichen HIV-assoziierten Erkrankungen des ZNS; aber auch zu opportunistischen Infektionen, die im nächsten Abschnitt beschrieben werden.

Zur Behandlung nach Stichverletzungen bei medizinischem Personal Exkurs.

19.4.1 Exkurs

Melde- und Aufklärungspflicht bei HIV

Im Gegensatz zu vielen anderen entzündlichen Krankheiten des Nervensystems werden AIDS-Fälle aufgrund politischer Scheinargumente nur anonym gemeldet. HIV-Tests bedürfen der schriftlichen Zustimmung der Patienten. Bei Notfällen verzögert diese unsinnige Regelung die Diagnostik. Dies ist bei der Suche nach anderen infektiösen Krankheiten nicht der Fall, z. B. auch nicht bei Lues oder Tuberkulose. Das Erlangen dieser Zustimmung kann in Einzelfällen eine psychologische Barriere darstellen oder eine solche begründen. Manchmal ist es auch hilfreich, zuerst auf das Verhältnis von T-Helfer- und T-Suppressorzellen zu achten. Diese Sonderregelung ist auch ein nicht zu unterschätzendes Problem für die mit solchen Patienten beruflich umgehenden Schwestern, Pfleger und Ärzte.

19.4.2 Exkurs

Behandlung nach Stichverletzungen bei medizinischem Personal

Das Risiko der Infektion durch Verletzung mit Instrumenten, die vorher bei HIV-infizierten Personen eingesetzt waren (z. B. Kanüle), ist sehr gering und liegt bei unter 0,5%. Wundreinigung und Vorstellung in einer berufsgenossenschaftlichen Ambulanz sind erforderlich. Eine sofortige Prophylaxe mit Retrovir, täglich 2-mal 250 mg/Tag über 2–4 Wochen, plus Epivir (Lamivudin, 3TC), 2-mal 150 mg/Tag, sollte durchgeführt werden. Bei sehr hohem Ansteckungsrisiko kann zusätzlich Indinavir (Crixivan) 3-mal 800 mg/Tag verabreicht werden. Auch Viramune (Nevirapin) 1- bis 2-mal 200 mg/Tag als drittes Kombinationspräparat scheint äußerst schnell wirksam zu sein.

19.4.3 Neurologische Beteiligung bei HIV-Infektion

Etwa 50% der Erwachsenen und etwa 75% der an AIDS erkrankten Kinder entwickeln neurologische Auffälligkeiten. Das Spektrum der neurologischen Symptome ist in Tab. 19.2 wiedergegeben. Die verschiedenen neurologischen Symptome bei HIV-Infektion treten typischerweise in bestimmten HIV-Stadien auf. Einige neurologische Krankheiten kommen nur im AIDS-Stadium vor bzw. ihr Auftreten definiert das Vollbild AIDS (Tab. 19.2).

Tab. 19.2

Neurologische Manifestationen bei HIV

Art

Krankheit

Häufigkeit

Stadium

HIV+

LAS

ARC

AIDS

Direkter Virusinfekt

Meningitis

+

+

   

Polyradikulitis

+

+

+

+

+

Myopathie

+

+

+

+

+

Neuropathie

++

   

+

AIDS-Demenz-Komplex

+++

    

Opportunistische Infektionen

Toxoplasmose

+++

   

+

Kryptokokkenmeningitis

++

   

+

Progressive, multifokale Leukenzephalopathie (PML)

+

   

+

Zytomegalievirus (CMV)-Enzephalitis

+

   

+

Sehr selten:

Herpesenzephalitis

     

Tuberkulöse Meningitis

Andere Mykobakterien

Listeriose, andere Pilze

Andere Protozoen

Tumoren

Primäres ZNS-Lymphoma

++

   

+

Sekundäres Lymphom

+

   

+

Sehr selten!

Intrazerebrales Kaposi-Sarkom

     

Andere

Vaskulitis

+

 

+

+

 

Sehr selten

Blutungen, Hypophyseninfarkt

     

Fett: AIDS-definierende Krankheit.

Aseptische Meningitis

Diese benigne, meist ohne Behandlung ausheilende Meningitis tritt mit den typischen Zeichen einer viralen Meningitis in frühen Krankheitsstadien, manchmal in Zusammenhang mit der Serumkonversion auf. Meist wird sie nicht speziell aufgeklärt und bleibt unbehandelt. Die Behandlung hat keinen Einfluss auf die weitere Prognose der HIV-Infektion.

Akute Polyradikulitis

Etwa zur gleichen Zeit können selten auch akute, einem Guillain-Barré-Syndrom (GBS) zum Verwechseln ähnlich sehende Symptome einer Polyradikulitis auftreten. Häufiger ist eine langsam progrediente, initial leicht verlaufende, sensomotorische Polyneuropathie. Therapeutisch wirken Plasmapherese oder Immunglobuline bei rascher Progression der Paresen. Die Gesamtprognose ist gut, Spontanremissionen sind möglich.

HIV-assoziierte Myopathie

Sie manifestiert sich mit schmerzhaften, proximalen Paresen. Die Lähmungen sind nur langsam progredient. Die CK ist meist erhöht. Mikroskopisch sind überwiegend Typ-II-Muskelfasern betroffen. Eine wichtige Differenzialdiagnose zur HIV-Myopathie ist die durch antiretrovirale Medikation ausgelöste Myopathie, die bei 15–30% aller mit Zidovudun (Retrovir), Didanosin (Videx), Zalcitabin (Hivid) und Stavudin (Zerit) behandelten Patienten auftritt. Steroide werden versuchsweise gegeben.

HIV-Enzephalopathie und AIDS-Demenz-Komplex

Die HIV-Enzephalopathie ist durch langsam progrediente psychopathologische Veränderungen von Antrieb, Stimmung und Konzentration gekennzeichnet. In dieser Phase ist es schwer, dies Syndrom von einer (nachvollziehbaren) reaktiven Depression zu unterscheiden. Später treten kognitive Störungen in den Vordergrund: Gedächtnis, Konzentration und psychomotorisches Tempo lassen nach. Hieraus entwickelt sich eine fortschreitende Demenz, die unbehandelbar zum Tode führt. Ataxie, Myoklonien, akinetischer Mutismus und okulomotorische Störungen leiten diese Terminalphase ein. Selten sind auch spinale Zentren betroffen. Unter der HAART ist die Inzidenz der schweren HIV-Demenz erheblich zurückgegangen, allerdings weniger ausgeprägt als bei den übrigen AIDS-definierten Erkrankungen.

Deutlich zugenommen haben dagegen die Vorstufen der HIV-assoziierten Demenz, die ihr Erscheinungsbild geändert haben und einem Alzheimer-ähnlichen Verlauf entsprechen. Man teilt diese in drei Stufen ein:
  • HIV-assoziierte, neurokognitive Einschränkung,

  • HIV-assoziiertes, mildes neurokognitives Defizit MNCD) und

  • HIV-assoziierte Demenz (HAD).

Histopathologisch findet man multiple, disseminierte Mikroglia- und Entmarkungsherde im frontalen Kortex betont. HIV-Antigene und Nukleinsäuren können nachgewiesen werden.

Vertiefende Informationen zum Neuro-AIDS Facharztbox: Besonderheiten bei Neuro-AIDS.

Facharztbox
Besonderheiten bei Neuro-AIDS
  • HIV-positive Patienten haben nicht selten eine aggressive Form der Neurosyphilis.

  • Opportunistische Infektionen nehmen wegen des Immundefekts einen schweren und häufig tödlichen Verlauf.

  • Vaskuläre Läsionen entstehen vor allem bei Knochenmarkschädigungen mit Gerinnungsstörungen, aber auch bei Meningitis und oft ohne erkennbare Ursache.

  • Durch direkten Befall des ZNS kommt es zu einer Enzephalitis, einer Meningitis mit Hirnnervenlähmungen und einer Myelitis mit spastisch-ataktischer Paraparese und Inkontinenz.

  • Vaskulitis, Hirnblutungen und zentrale, pontine Myelinolyse kommen vor.

  • Bei Tuberkulose und HIV können Interaktionen zwischen Rifampicin und antiretroviraler Therapie vorkommen. Es wird daher empfohlen, Rifampicin primär gegen Rifabutin auszutauschen.

19.4.4 Opportunistische Infektionen bei HIV

Aus der Vielzahl der möglichen, opportunistischen Infektionen besprechen wir die ZNS-Toxoplasmose, die Zytomegalieinfektion, die Kryptokokkenmeningitis und die progressive, multifokale Leukenzephalopathie.

ZNS-Toxoplasmose

Symptome

Bei HIV-positiven Patienten, die mit Kopfschmerzen, Fieber und plötzlich aufgetretenen neurologischen Herdsymptomen (Hemiparese, Bewusstseinsstörung, epileptische Anfälle) in die Klinik kommen, ist die Ursache meist eine ZNS-Toxoplasmose (Kap.  20.1).

Diagnostik

Zeigen CT bzw. MRT (Abb. 19.6) multiple, kontrastmittelaufnehmende Herde, so trifft diese Verdachtsdiagnose sehr wahrscheinlich zu. Die Herde sind von Ödem umgeben und finden sich in allen Hirnanteilen, besonders aber im Marklager. Der Liquor ist meist entzündlich verändert, IgG-Antikörper lassen sich im Serum und Liquor nachweisen.
Abb. 19.6

Zerebrale Toxoplasmose bei HIV-Infektion. MRT, T1 mit KM, koronar. Multiple supra- und infratentorielle, kontrastmittelanreichernde Abszesse

Therapie

Man behandelt schon auf Verdacht:
  • Zunächst Gabe von Pyrimethamin (z. B. Daraprim) 100 mg oral für 2 Tage, danach 50 mg/Tag, Folinsäure 5–10 mg/Tag und und Sulfadiazin (Fansidar), 4–6 g/Tag.

  • Sulfadiazin kann alternativ durch Clindamycin, 2,4–4,8 g/Tag ersetzt werden.

  • Wie bei jeder hochdosierten Sulfonamidtherapie, ist reichliche Flüssigkeitszufuhr erforderlich, da sonst ausfallende Kristalle leicht die Nierentubuli verstopfen. Die Behandlung kann sich nur gegen freie Toxoplasmen richten. In den Zysten und Pseudozysten werden die Erreger von den heute verwendeten Mitteln nicht erreicht.

In den meisten Fällen sprechen die Patienten schnell auf die Therapie an. Auch die CT-Veränderungen sind schnell rückläufig. Eine Dauertherapie mit Pyrimethamin 50 mg/Tag, kombiniert mit Sulfadoxin 500 mg/Tag, ist notwendig.

Prophylaxe

Man behandelt bereits bei positiven Serum-IgG gegen Toxoplasma gondii und einem Abfall der CD4-Lymphozyten unter 200/µl prophylaktisch mit Cotrimoxazol. Diese Therapie schützt gleichzeitig vor eine Pneumocystis carinii-Pneumonie.

Kryptokokkenmeningitis

Symptome

Diese Patienten haben viel seltener neurologische Herdsymptome und kommen mit Meningismus, Kopfschmerzen, Fieber und Bewusstseinsstörung in die Klinik.

Diagnostik

Der Liquor ist entzündlich verändert. In den meisten Fällen sind das Tuschepräparat und die Kultur im Liquor positiv (Abb.  18.3c). Kryptokokkenantigen kann im Serum bestimmt werden. CT und MRT helfen nicht entscheidend weiter. Der Krankheitsverlauf ist meist langsamer und weniger akut als bei der Toxoplasmose.

Therapie

Die Therapie erfolgt mit Amphotericin B 0,3–0,6 mg/kg KG i.v. oder über Infusion und mit Flucytosin (z. B. Ancotil R) 150 mg/kg KG pro Tag in 4 Dosen i.v. Eine Erhaltungstherapie mit Fluconazol (z. B. Diflucan) 100–200 mg/Tag oder Amphotericin B 1-mal 100 mg/Woche i.v. ist empfehlenswert. Rezidive sind häufig.

Zytomegalieinfektion

Das Zytomegalievirus (Abschn. 19.3) ist in latenter Form bei vielen, gesunden Erwachsenen vorhanden, etwa die Hälfte der Bevölkerung ist seropositiv. Bei Reinfektion kommt es bei immunkompetenten Patienten nur zu einer milden Meningitis. Bei immunsupprimierten Patienten können eine lebensbedrohliche Enzephalitis, eine akute Polyradikulitis (Guillain-Barré-Syndrom) und eine chronisch progrediente Enzephalopathie entstehen.

Therapie

Man gibt heute die Kombination von
  • Foscarnet (2-mal 90 mg/kg KG/Tag) mit Ganciclovir (z. B. Zymeven) 10 mg/kg KG i.v. über 14 Tage zur Verfügung.

  • Unter Ganciclovir werden Leukopenien beobachtet. Foscarnet ist nierentoxisch. Alternativ: Cidofovir i.v. 5 mg/kg KG/Woche.

Prognose

Bei immunsupprimierten Patienten ist die Prognose trotz dieser Behandlungsmöglichkeiten nicht besonders gut, Rezidive sind häufig.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Epidemiologie

Die Infektion mit dem JC-Virus, einem kleinen behüllten DNA-Virus (50 nm) der Polyomavirusfamilie, setzt akut oder subakut bei immunsupprimierten Patienten ein (Durchschnittsalter: Mitte des 5. Lebensjahrzehnt), Patienten nach Chemotherapie, Patienten mit Tumoren des lymphoretikulären Systems, HIV-Patienten und in den letzten Jahren zunehmend auch unter Behandlung immunmodulatorischer monoklonaler Antikörper (z. B. Rituximab, Natalizumab).

Pathologie

Pathologisch-anatomisch liegt ein herdförmig disseminierter Entmarkungsprozess vor, der im Marklager der Großhirnhemisphären, im Hirnstamm, im Zerebellum und Rückenmark lokalisiert ist. Auffällig sind Gliawucherungen mit Einschlusskörperchen und perivaskulären Rundzellinfiltraten.

Symptome

Die Krankheit äußert sich durch eine Kombination verschiedener zerebraler Herdsymptome: zentrale Halbseitenlähmung, auch Tetraparese, zerebelläre oder extrapyramidale Störungen der Bewegungskoordination, Dysarthrie, Aphasie, Visusverlust, aber auch Krampfanfälle. Psychopathologisch besteht eine organische Veränderung mit Desorientiertheit, Verwirrtheit und Demenz. Der Tod tritt nach 3–20 Monaten ein.

Diagnostik

Für die Diagnose werden 3 Schlüsselkriterien gefordert
  • klinische Präsentation verdächtig auf PML,

  • JC-Virus-DNA-Nachweis im Liquor oder im Hirngewebe mittels PCR, Immunhistochemie oder Elektronenmikroskopie sowie

  • Veränderungen in der MRT.

Der Liquor ist gewöhnlich normal oder nur geringfügig verändert. JC-Virus-DNA kann mittels PCR im Liquor und im Urin nachgewiesen werden. Allerdings ist der positive PCR-Nachweis lediglich in 50% der Fälle möglich. Bei klinischem und MR-morphologischen Verdacht muss die Diagnose mittels Hirnbiopsie erzwungen werden. Im CT und MRT findet man hypodense bzw. hypointense (T1) Demyelinisierungsherde, meist bilateral, aber oft asymmetrisch im Marklager gelegen, die kein Kontrastmittel aufnehmen (Abb. 19.7, Abb. 19.8 und Abb. 19.9). Der Verlauf ist unaufhaltsam progredient.
Abb. 19.7

Typische PML bei einem Patienten mit AIDS. Axiale FLAIR-Aufnahmen. Flächig-konfluierende FLAIR-Hyperintensitäten der weißen Substanz mit leichter Raumforderung in mehreren Hirnlappen, die über wenige Wochen progredient waren. Im Unterschied zur HIV-Enzephalitis sind auch die U-Fasern beteiligt. In diesem Fall zeigte sich – typisch für klassische PML – keine KM-Aufnahme (nicht abgebildet). (Aus Hähnel 2013)

Abb. 19.8a,b

Atypische PML bei einem Patienten mit Multipler Sklerose unter Natalizumab. Axiale FLAIR-Aufnahme (a) und axiale T1-gewichtete Aufnahme nach KM-Gabe (b). Raumfordernde FLAIR-Hyperintensitäten in der frontalen weißen Substanz und rechts okzipital (a) mit KM-Aufnahme (b). Das KM-Enhancement zeigt sich bei klassischer PML typischerweise nicht, bei PML unter Therapie mit einem monoklonalen Antikörper wie in diesem Fall mit Natalizumab (Tysabri) häufiger. (Aus Hähnel 2013)

Abb. 19.9a,b

Multiple, asymmetrische subkortikale Signalveränderungen bei PML. a T1 mit KM: keine Kontrastmittelaufnahme. b FLAIR

Therapie

Es besteht zur Zeit keine spezifische Therapie der JCV-Infektion und der PML.
  • Als Therapieansatz wird bei HIV-Patienten versucht, durch Gabe von hochaktiver antiretroviraler Therapie (cART) eine schnellstmögliche Wiederherstellung der Immunkompetenz zu erreichen (Facharztbox: Immunrekonstitutionssyndrom).

  • Neuere Ansätze verfolgen eine Therapie mit Mefloquin, einer Substanz aus der Malariatherapie. Hierzu gibt es zur Zeit eine kontrollierte Studie.

  • Ein interessanter Ansatz ist auch eine Kombinations- bzw. Add-On-Therapie mit Mirtazapin. Mirtazapin ist ein neueres Antidepressivum, das u. a. an einen der Serotoninrezeptoren (5-HT2A-Rezeptor) bindet. Man weiß seit kurzem, dass der zellständige Rezeptor des JCV der 5-HT2A-Rezeptor auf Astrozyten ist. Möglicherweise kann Mirtazapin so die Propagierung des JCV im ZNS hemmen.

  • Weitere Ansätze berichten über die Kombination von Cidovir, Camptothecin oder β-Interferon.

  • Bei organtransplantierten Patienten müssen die immunsuppressiven Medikamente reduziert oder vorübergehend ausgesetzt werden.

  • Transplantierte Nieren müssen entfernt werden. Kann eine Immunsuppression schnell beendet werden, kann sich eine JCV-Infektion auch selbst terminieren.

Facharztbox
Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS)

Eine noch nicht allzu lange bekannte und gefürchtete Komplikation der cART ist das Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS). Es tritt fast ausschließlich bei Patienten mit sehr hoher Plasmaviruslast und sehr niedriger CD4-Lymphozytenzahl auf. Der unter cART dann rasch einsetzende Viruslastabfall, ein verändertes inflammatorisches Zytokinmuster und ein Anstieg der CD4-Lymphzyten führen zu einer Aktivierung von Entzündungszellen im Gehirn. Es kann dabei zu einer Demaskierung opportunistischer Infektionen, einem Aufflammen bereits anbehandelter opportunistischer Infektionen, zum Auftreten oder zum Verschärfen von autoimmunen Phänomenen und zu einer Vaskulitis kommen. Letztere imponiert im MRT als flächige, konfluierende Marklagerveränderung und kann eine PML vortäuschen. Man begegnet dem IRIS mit einer vorsichtigen Eindosierung der einzelnen cART-Komponenten. Der Einsatz einer additiven Steroidtherapie ist umstritten, da sie das Immunsystem zusätzlich schwächt, kann aber im Einzelfall lebensrettend sein.

19.4.5 HIV-assoziiertes ZNS-Lymphome

Bei HIV-Infektionen treten neben der intrazerebralen Manifestation des Kaposi-Sarkoms vor allem das primäre ZNS-Lymphom (meist B-Zell-Lymphom) und das systemische Non-Hodgkin-Lymphom mit sekundärem Befall des ZNS auf.

Symptome

Klinisch sind die Symptome des ZNS-Lymphoms oft nicht von einer Toxoplasmoseenzephalitis zu unterscheiden. Anfälle, Bewusstseinstrübung und Halbseitenlähmung sind häufig.

Diagnostik

Im CT und MRT sind die Läsionen oft etwas größer, konfluierender und nehmen stärker Kontrastmittel auf als bei der Toxoplasmose. Eine ganz sichere Unterscheidung ist aber nicht möglich, zumal bei manchen Patienten Toxoplasmose und Lymphom gemeinsam auftreten können. Wenn die Therapie bei Verdacht auf eine Toxoplasmose nicht zu klinischer und neuroradiologischer Befundverbesserung führt, muss ein ZNS-Lymphom gegebenenfalls durch Biopsie ausgeschlossen werden. Im Liquor können Lymphomzellen nachgewiesen werden, was die Therapieentscheidung erleichtert. HIV-assoziierte ZNS-Lymphome sind praktisch immer EBV-assoziiert, daher ist der EBV-DNA-Nachweis im Liquor eine große diagnostische Hilfe.

Therapie

Die Therapie besteht, anders als beim primären zerebralen Lymphom ohne Immunsuppression in der primären Bestrahlung. Die Prognose der HIV-ZNS-Lymphome ist infaust.

Der Fall

Ein 25 Jahre alter, HIV-positiver, drogenabhängiger Patient wird mit Fieber, Zeichen einer Meningoenzephalitis und zunehmender Halbseitenlähmung rechts sowie mit einer Hemianopsie nach links in die neurologische Klinik eingewiesen. Im MRT sieht man einen Befund ähnlich wie in Abb. 19.6. Im Liquor finden sich Antikörper gegen Toxoplasmen. Unter dem Verdacht auf eine Toxoplasmoseenzephalitis bei AIDS wird mit der spezifischen Therapie begonnen.

Die Halbseitenlähmung bessert sich in den nächsten Tagen deutlich, auch der Allgemeinzustand des Patienten bessert sich. Das Fieber geht zurück, der Patient ist wieder mobil. Bei der Kontrolluntersuchung nach 2 Wochen zeigt sich, dass sich die meisten Herde deutlich zurückgebildet haben, auch das Hirnödem ist rückläufig. Lediglich der okzipitale Herd, der die Hemianopsie erklärt, hat an Größe zugenommen. Der Liquor zeigt jetzt eine Erhöhung der Zellzahl bei geringer Eiweißerhöhung. Liquorzytologisch lassen sich atypische Lymphozyten nachweisen, die aber nicht dem typischen Bild eines Lymphoms entsprechen. Die Hirnbiopsie beweist die Verdachtsdiagnose eines zusätzlichen ZNS-Lymphoms. Unter Bestrahlung nimmt auch dieser Herd ab. Nach wenigen Monaten kommt es aber zum Lymphomrezidiv, an dessen Folgen der Patient verstirbt.

19.4.6 HIV-assoziierte Demenz

Die Inzidenz der HIV-assoziierten Demenz ist im Vergleich zu anderen AIDS definierenden Erkrankungen nach Einführung intensivierter multimodaler antiretroviraler Therapie weniger stark zurückgegangen. Das gilt vor allem für die frühen Stufen der HIV-assoziierten kognitiven Störungen.

Symptome

Die Patienten sind psychomotorisch verlangsamt, haben Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, sind in Auffassung und Reaktionsfähigkeit verlangsamt und verlieren Antrieb und Initiative. Sozialer Rückzug, Depressivität und Apathie treten hinzu. Bei fortgeschrittener schwerer Demenz sind die Patienten tetraparetisch und mutistisch.

Inzwischen werden die kognitiven Einschränkungen wie folgt klassifiziert:
  • 1. Stufe: neurokognitive Einschränkung. Hierbei handelt es sich um leichte Einschränkungen der kognitiven Leistungen und der Exekutivfunktionen mit Gedächtnisstörung und Störung der Informationsverarbeitung. Das Alltagsleben ist hierdurch noch nicht beeinflusst.

  • 2. Stufe: mildes HIV-assoziiertes neurokognitives Defizit. Jetzt machen sich die Einschränkungen im Alltag bemerkbar, die Patienten werden im Beruf auffällig und haben Schwierigkeiten in der sozialen Interaktion. Sie bemerken allerdings selbst ihre reduzierten kognitiven und intellektuellen Fähigkeiten.

  • 3. Stufe; HIV-assoziierte Demenz. Das Alltagsleben ist nicht mehr alleine zu bewältigen und die kognitiven Funktionen sind massiv eingeschränkt. Testpsychologisch werden hier die Leistungen deutlich unterhalb der zweifachen Standardabweichung festgestellt.

Diagnostik

Zur Diagnostik gehören die neuropsychologischen Tests mit AIDS-bezogener Demenzskala. MRT und Liquoruntersuchungen bringen nicht entscheidend weiter. Demente HIV-Patienten haben eine höhere Liquorviruslast als nicht-demente Patienten.

Therapie

Wenn nicht schon vorher eingesetzt, wird eine hochaktive antiretrovirale Therapie HAART indiziert. Es sollten liquorgängige Substanzen (Azidothymidin, Abacavir oder Stavudin) gewählt werden (Leitlinien der DGN 2008). Bei Versagen der HAART können auch Foscarnet oder Cidofovir verabreicht werden. Antidementiva sind nicht wirksam.

Weitere Virusinfektionen des Zentralnervensystems Facharztbox: Slow-virus-Infektionen.

Facharztbox

Slow-virus-Infektionen

Zu der Gruppe der chronischen Virusinfektionen des Zentralnervensystems gehören Krankheiten, die als Folge einer Infektion mit dem Jc-Virus (SV40-PML-Virus), dem Masernvirus oder dem Rötelnvirus (Rötelnenzephalopathie) entstehen.

Subakut-sklerosierende Panenzephalitis (SSPE)
Epidemiologie und Pathogenese. Diese Krankheit tritt bei Kindern nach Maserninfektionen auf. Jungen erkranken wesentlich häufiger als Mädchen. Die SSPE ist sehr selten. Eine familiäre Häufung ist nicht beobachtet worden. Die Virusätiologie ist belegt durch
  • hohe Titer komplementbindender Masernantikörper im Serum und Liquor der Kranken,

  • Nachweis von Masernantigenen in Gewebekulturen aus Hirnbiopsien SSPE-kranker Kinder und

  • erfolgreiche Übertragung der Krankheit auf Versuchstiere durch intrazerebrale Inokulation.

Es scheint, dass alle Patienten, die eine SSPE bekamen, vorher manifeste Masern hatten.

Symptome. Die Krankheit beginnt mit rasch fortschreitender Demenz, Nachlassen von Merkfähigkeit und Gedächtnis sowie Verarmung der Sprache. Gleichzeitig oder bald darauf verändert sich das affektive Erleben und Verhalten der Kranken: Sie werden stumpf und gleichgültig oder reizbar-aggressiv und schrecken geängstigt aus dem Schlaf auf.

Verhaltensauffälligkeiten, neurologische Herdsymptome, Myoklonien, komplexe extrapyramidale Hyperkinesen, Bewusstseinsstörung und Koma entwickeln sich langsam über Monate bis Jahre. Oft treten generalisierte Anfälle auf. Im weiteren Verlauf kommt es zu vegetativen Krisen mit Hyperthermie, Tachykardie, Hyperventilation, profusem Schwitzen und Erbrechen. Später wird eine parkinsonartige Haltung in fast völliger Bewegungslosigkeit fixiert.

Die Krankheitsdauer nimmt mit steigendem Erkrankungsalter linear zu. Mit 5 Jahren beträgt sie etwa 6 Monate, mit 16 Jahren über 30 Monate. Im Endstadium besteht eine Dezerebration mit apallischem Syndrom.

Diagnostik. Das EEG ist stets pathologisch. Die Veränderungen sind sehr bezeichnend: In allen Ableitungen treten synchron alle 5–8 s Gruppen von hohen δ-Wellen auf, die von rhythmischen Hyperkinesen begleitet sind.

Der Liquor ist in vielen Fällen charakteristisch verändert: Bei normaler Zellzahl und normalem oder nur gering erhöhtem Gesamteiweiß findet man die IgG-Fraktion durch eine autochthone IgG-Produktion im ZNS deutlich erhöht. Der Antikörpertiter gegen Masern ist regelmäßig erhöht.

Therapie. Eine wirksame Therapie ist nicht bekannt. Auch auf Behandlung mit Immunsuppressiva und Immunglobulinen tritt keine Besserung ein.

Rötelnpanenzephalitis

Nach Rötelninfektion kann bei Kindern ein ähnliches Krankheitsbild, die progressive Rötelnpanenzephalitis, entstehen. Die Einzelheiten zu Pathogenese, Klinik und Therapie ähneln denen der SSPE.

Die PML wurde bei den opportunistischen Infektionen besprochen.

In Kürze

Virale Meningitis

Erreger. Primär neurotrope Viren wie Zosterviren, nicht primär neurotrope wie Mumpsviren.

Symptome. Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Nervendehnungszeichen, Bewusstseinstrübung, Anfälle. Nach schwerem Krankheitsstadium von einigen Tage klingen Symptome ab.

Diagnostik. BSG: Normal oder mäßig beschleunigt; Blutbild: Normal oder Leukopenie; Liquor ist klar; EEG: Allgemeinveränderung mit Herdbefunden; CT/MRT: Hirnschwellung.

Keine Therapie.

Chronische, lymphozytäre Meningitis

Erreger. Nichtvirale Erreger wie Pilze, Protozoen, Tuberkulose, Leptospiren, M. Whipple.

Symptome. Schleichende Kopfschmerzen, Konzentrationsschwäche, Leistungsminderung.

Diagnostik. Liquor: Lymphozytäre Pleozytose, vermehrtes Eiweiß, verminderter Liquorzucker; EEG: Allgemeinveränderung mit Herdbefunden.

Therapie. Medikamentöse Therapie bei fehlendem Erregernachweis.

M. Boeck. Symptome: Chronischer Verlauf von Hirnnervenlähmungen, Visusstörungen durch Optikusbefall und Hydrozephalus. Diagnostik: CT, MRT. Therapie: Kortison.

Akute Virusenzephalitis

Viren befallen das ZNS, dadurch Zellschädigung mit Untergang der Nervenzellen.

Symptome. Akuter Symptomeinsatz mit erhöhter Temperatur, psychopathologischen Veränderungen wie Bewusstseinstrübung, neurologischen Herdsymptomen wie Mono- oder Hemiparesen, bei Befall des Hirnstammes Nystagmus, fokale oder generalisierte Anfälle.

Diagnostik. BSG/Blutbild sind normal; Liquor: Erhöhter Liquorzucker, leichte Pleozytose; EEG: Schwere Allgemeinveränderungen; CT/MRT: Diffuses Hirnödem.

Herpes-simplex-Enzephalitis (HsE). Einseitige, später doppelseitige Entzündung der limbischen Strukturen des basalen Temporal- und Frontallappens. Symptome: Allgemeinsymptome, danach neurologische und -psychologische Herdsymptome. Unbehandelt: Koma, Tod durch Hirndruck. Diagnostik: Liquor, CT, MRT, EEG. Therapie: Aciclovir.

Zosterinfektion wie Herpes Zoster (Gürtelrose). Vom Varizella-Zoster-Virus ausgelöste sporadische Allgemeininfektion mit lokaler Manifestation in sensiblen Ganglien und Haut, vorwiegend bei Erwachsenen. Virus ist mit Varizellen-Virus identisch, Varizellen zeigen Erstinfektion des voll empfindlichen Individuums, Zoster die Zweiterkrankung durch verbliebene oder neu eingedrungene Erreger bei partieller Immunität. Symptome: Inkubationszeit: 7–14 Tage, Allgemeinsymptome; 3.–5. Tag: Segmental angeordnete Bläschengruppen; Nachlassen der Schmerzen, Abfallen der Bläschen. Diagnostik: Liquor. Medikamentöse Therapie.

Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME). Endemisch auftretende Enzephalitiskrankheit, nach Infektion durch Moskito- oder Zeckenbiss. Vermehrung des Virus in Lymphknoten. Symptome: Inkubationszeit: 1–2 Wochen; Allgemeinsymptome, nach fieberfreiem Intervall: Meningoenzephalitis z.T. mit Lähmungen. Diagnostik: Liquor. Keine spezifische Therapie.

Coxsackie- und Echovirus-Meningitis. Durch hämatogene Aussaat bei systemischer Infektion mit Befall von Herz oder Leber. Primärer Infekt erfolgt oral, gehäuft im Sommer oder Frühherbst. Symptome: Inkubationszeit: 5–10 Tage; Fieber, Allgemeinsymptome einer Virusinfektion. Diagnostik: Liquor. Keine spezifische Therapie.

Poliomyelitis acuta anterior (Polio). Durch Übertragung von Mensch zu Mensch durch Schmutz- und Schmierinfektion. Virusaufnahme per os, Vermehrung in Schleimhaut des Pharynx oder Darms. Symptome: Inkubationszeit: 3–14 Tage; Allgemeinsymptome.

Diagnostik. Liquor. Therapie: Bettruhe, Isolation, keine spezifischen Medikamente, intensivmedizinische Behandlung der Komplikationen. Differenzialdiagnose: Guillain-Barré-Syndrom, Polyradikulitissyndrome nach Zeckenbiss, Tollwut, Botulismus.

Rabies (Lyssa, Tollwut). Durch direkten Kontakt mit Speichel infolge Bissverletzung, limbisches Systems besonders betroffen. Symptome: Prodromalstadium: Allgemeinsymptome, starke Empfindlichkeit der Bissstelle, Schlaflosigkeit, Speichelfluss, spastische Verkrampfung der Gesichts-, Rumpf-, Zwerchfellmuskulatur. Erregungsstadium: Schmerzhafte Krämpfe der Schlundmuskulatur, hemmungslose Wutanfälle mit Aggressivität, vegetative Störungen. Endstadium: Sinnesreize lösen tonisch-klonische Krämpfe aus. Tod nach wenigen Tagen. Diagnostik: Histologische Untersuchung des tierischen ZNS. Therapie: Chirurgische Wundversorgung ohne Naht, aktive und passive Immunisierung, Therapie der manifesten Tollwut nicht möglich. Differenzialdiagnose: Tetanus.

Weitere akute Virusenzephalitis-Formen. Epstein-Barr-Virus-Infektion häufig als Hirnstammenzephalitis mit Zerebellitis; Zytomegalievirus-Infektion durch Reaktivierung eines früheren Infektes bei Immunsupprimierten, befällt oft andere Organe; Myxoviren verursachen Meningitis oder parainfektiöse Enzephalitis meist mit selbstlimitierendem Verlauf.

HIV-Infektion

Erreger. »Human immunodeficiency virus« (HIV) löst erworbenes Immundefektsyndrom (AIDS) aus. Durch Geschlechtsverkehr, intravenöse Spritzen, erregerhaltiges Blut oder -produkte.

Stadien. Asymptomatisches Stadium; Lymphadenopathiesyndrom mit persistierender Vergrößerung der extrainguinalen Lymphknoten; AIDS-related complex: Gewichtsverlust, Diarrhö, Allgemeinsymptome; manifestes AIDS mit AIDS-definierender opportunistischer Infektion, AIDS-definierendem Malignom oder HIV-Enzephalopathie.

Diagnostik. Liquor: Zellzahl- und Gesamteiweißerhöhung.

Therapie. Hochintensivierte, antivirale Kombinationstherapie.

Folgen. Neurologische Auffälligkeiten, aseptische Meningitis, HIV-assoziierte Myopathie mit proximalen Paresen, HIV-Enzephalopathie, AIDS-Demenz, die unbehandelt zum Tod führt.

Opportunistische ZNS-Infektionen bei AIDS. ZNS-Toxoplasmose: Symptome: Kopfschmerzen, Fieber, neurologische Herdsymptome. Diagnostik: CT, MRT, Liquor. Therapie: Pyrimethamin, Folsäure, Sulfadiazin.

Kryptokokkenmeningitis. Symptome: Kopfschmerzen, Fieber, Bewusstseinsstörungen. Diagnostik: Liquor. Therapie: Amphotericin B oder Flucytosin.

Zytomegalieinfektion. Symptome: Bei Immunkompetenten milde Meningitis, bei Immunsupprimierten lebensbedrohliche Enzephalitis, akute Polyradikulitis, chronisch progrediente Enzephalopathie. Therapie: Foscarnet und Ganciclovir.

Progressive multifokale Leukenzephalopathie. Symptome: Kombination verschiedener zerebraler Herdsymptome. Diagnostik: CT, MRT, Liquor. Therapie: Beginn oder Fortführung der hochaktiven antiretroviralen Therapie (cART).

HIV-assoziierte ZNS-Lymphome. Symptome: Anfälle, Bewusstseinstrübung, Halbseitenlähmung. Diagnostik: CT, MRT, Liquor. Therapie: Strahlentherapie.

Weiterführende Literatur

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Authors and Affiliations

  • Uta Meyding-Lamadé
    • 3
  • Stefan Hähnel
    • 2
  • Julian Bösel
    • 1
  1. 1.Neurologische Univ.-KlinikHeidelbergDeutschland
  2. 2.Abteilung NeuroradiologieNeurologische Univ.-KlinikHeidelbergDeutschland
  3. 3.Neurologische KlinikKrankenhaus NordwestFrankfurtDeutschland

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