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Neurologie pp 379-387 | Cite as

Paraneoplastische Syndrome

  • Michael Platten
Chapter
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Zusammenfassung

In diesem Kapitel werden Krankheiten beschrieben, die als indirekte immunologisch bedingte Folgeerscheinungen von Tumorerkrankungen am Nervensystem, der motorischen Endplatte oder dem Muskelgewebe manifest werden. In vielen Fällen ist der Primärtumor bekannt und wird behandelt und dann tritt die Funktionsstörung oder Schädigung des Nervensystems auf. In anderen Fällen kommt es vor, dass sich ein neurologisches Syndrom entwickelt und beim Versuch der Aufklärung der Krankheit ein Tumor entdeckt wird.

Einleitung

Paraneoplastische neurologische Syndrome gehören zu den komplexesten Erkrankungen in der Neurologie. Die Komplexität ist der Vielfältigkeit neurologischer Syndrome und der immer größer werdenden Zahl von Antikörpern geschuldet, die mit paraneoplastischen neurologischen Syndromen vergesellschaftet sind und diese verursachen. Sie ist aber auch dadurch bedingt, dass die Manifestation dieser Syndrome der Diagnose einer Tumorerkrankung um viele Jahre vorausgehen kann und dass viele dieser Syndrome auch ohne zugrundeliegende Tumorerkrankung als klassische neurologische Autoimmunerkrankung auftreten können. Daraus ergeben sich ganz besondere diagnostische und therapeutische Herausforderungen. Insgesamt handelt es sich hierbei um eine seltene Gruppe neurologischer Erkrankungen.

In diesem Kapitel werden Krankheiten beschrieben, die als indirekte immunologisch bedingte Folgeerscheinungen von Tumorerkrankungen am Nervensystem, der motorischen Endplatte oder dem Muskelgewebe manifest werden. In vielen Fällen ist der Primärtumor bekannt und wird behandelt und dann tritt die Funktionsstörung oder Schädigung des Nervensystems auf. In anderen Fällen kommt es vor, dass sich ein neurologisches Syndrom entwickelt und beim Versuch der Aufklärung der Krankheit ein Tumor entdeckt wird.

Das Wissen um die mit diesen Krankheiten assoziierten Fehlfunktionen des Immunsystems wächst stetig. Einige davon, die man heute schon gut kennt und charakterisiert hat, werden in diesem Kapitel besprochen.

13.1 Vorbemerkungen

Definition

Paraneoplastische Syndrome (PNS) sind definiert als erworbene Autoimmunerkrankungen. Sie entstehen infolge einer gegen sog. »onkoneurale« oder antineurale Antigene gerichteten humoralen und/oder zellulären Immunreaktion. Hierbei erzeugt eine primär gegen den Tumor gerichtete Antikörper- und oder zelluläre Immunantwort durch Kreuzreaktion mit neuronalen Antigenen eine Dysfunktion und Schädigung des Nervensystems. Paraneoplastische Funktionsstörungen und Schädigungen am Nervensystem können lange vor der auslösenden Tumorerkrankung manifest werden. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass die mit dem Nervensystem kreuzreagierende antitumorale Immunität zunächst effektiv in der Tumorkontrolle ist.

Diagnostik

Die Diagnose eines paraneoplastischen Syndroms wird durch den Nachweis distinkter Autoantikörper im Serum (Tab.  10.1) gestützt. Bei den Autoantikörpern werden die lange bekannten »klassischen« von den erst kürzlich definierten »neuen« Antikörpern unterschieden. Während die klassischen Antikörper gegen intrazelluläre Epitope gerichtet sind und vermutlich selbst nicht pathogen sind, erkennen die neuen Antikörper extrazelluläre Epitope, häufig Membranrezeptoren. Diese Unterscheidung ist insofern bedeutsam, da die neuen Antikörper pathogen sind und sich somit nicht nur als Verlaufsparameter für eine effektive Therapie eignen, sondern auch Ziel dieser effektiven Therapie sind. So ist eine diese Antikörper entfernende Plasmapherese bei den durch die neuen Antikörper ausgelösten PNS wesentlich effektiver als bei den durch die klassischen Antikörper ausgelösten PNS, bei denen die eigentliche Neurotoxizität eher durch T-Zellen verursacht werden. Dementsprechend führen die klassischen paraneoplastischen Syndrome in der Regel zu einer raschen irreversiblen Schädigung und Degeneration der betroffenen Nervensysteme während die neuen Syndrome zu einer Funktionsstörung der betroffenen Nervensystem führen, die nach einer effektiven Therapie häufig reversibel ist.

Zur Tumorsuche bei antikörperpositiven Patienten ist eine gezielte Stufendiagnostik angezeigt, an deren Ende bei fehlendem Tumornachweis die Ganzkörper-Fluordesoxyglukose (FDG)-PET sinnvoll ist. Eine sorgfältige und ggf. wiederholte Tumorsuche ist deswegen bedeutsam, da die Behandlung des Tumors notwendige Voraussetzung und häufig auch einzig effektive therapeutische Maßnahme zur Behandlung eines PNS ist. Während früher die Diagnose eines PNS eine Ausschlussdiagnose darstellte, wenn keine andere Differenzialdiagnose gestellt werden konnte, ist ein PNS heute nach den Diagnosekriterien des europäischen Netzwerks (PNS Euronetwork) eine nach weitgehend klaren Kriterien zu stellende Diagnose. Hierbei kann zwischen einem gesicherten und einem möglichen paraneoplastischen Syndrom unterschieden werden. Die für die Diagnosestellung relevanten klinischen Fragen sind:
  • Liegt eine klassische klinische paraneoplastische Symptomkonstellation vor?

  • Ist ein mit paraneoplastischen Syndromen assoziierter Antikörper nachweisbar?

  • Liegt ein hohes Tumorrisiko oder gar eine Tumorerkrankung vor und bessert sich das neurologische Syndrom nach Tumortherapie?

  • Im Zweifelfall, wenn ein PNS nicht gesichert werden kann, sollten andere, auch direkt das Nervensystem betreffende Tumoren in Betracht gezogen werden und ggf. durch eine Biopsie gesichert oder ausgeschlossen werden.

13.2 Paraneoplastische zerebelläre Degeneration (PCD)

Epidemiologie

Die mit diesem Syndrom assoziierten Tumoren sind bei Frauen, die insgesamt etwas häufiger betroffen sind, überwiegend gynäkologische Tumoren (v. a. Ovarialkarzinome), während bei Männern kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC), kolorektale Karzinome und Lymphome im Vordergrund stehen.

Pathologie und Pathophysiologie

Pathologisch-anatomisch findet man: Verlust der Purkinje-Zellen, Atrophie des Nucleus dentatus und Gliaproliferation. Der Prozess kann das Kleinhirn zur Brücke und zum Rückenmark hin überschreiten.

Pathophysiologisch liegt ein Autoimmunprozess gegen die Purkinje-Zellen des Kleinhirns zugrunde, der zu einem nahezu vollständigen Verlust dieser Zellen führt.

Symptome und Verlauf

Die Patienten entwickeln im mittleren Lebensalter akut oder subakut ein Kleinhirnsyndrom, das dem in Kap.  25 für die sporadische Spätatrophie der Kleinhirnrinde beschriebenen sehr ähnlich ist:
  • Extremitätenataxie, an den Beinen mehr als an den Armen ausgeprägt,

  • Rumpfataxie mit Vorwärts- und Rückwärtsschwanken,

  • Gangataxie und Standataxie,

  • Nystagmus, okuläre Dysmetrie und Störungen der okulären Folgebewegungen,

  • Dysarthrie.

Zusätzliche klinische Symptome wie Spastik, Motoneurondegeneration, Demenz und Polyneuropathie können hinzutreten.

Diagnostik

Diagnostisch ist der Nachweis von Purkinje-Zell-Antikörpern (Anti-Yo) charakteristisch. Anti-Yo-Antikörper sind nahezu immer mit gynäkologischen Tumoren assoziiert. Andere mit einem definitiven PNS assoziierte Antikörper/Tumorerkrankungspaare sind: Anti-Hu (»small cell lung carcinoma« SCLC, Prostatakarzinom, Neuroblastom), Anti-Ta (Seminom), Anti-Tr (Hodgkin-Lymphom), CV2/Anti-CRMP5 (SCLC, Thymom), Anti-Amphipysin (SCLC), Anti-Zic4 (SCLC, Ovarialkarzinom) oder ANNA-3 (Tab. 13.1) Im Liquor sind Eiweiß und oft Zellen leicht vermehrt. Oligoklonale Banden und Zeichen autochthoner IgG-Produktion sind möglich, da die antineuronalen Antikörper häufig intrathekal produziert werden. Der Antikörpernachweis erfolgt im Serum. Anmerkungen zu den Antikörpertests Facharztbox.
Tab. 13.1

Paraneoplastische Syndrome: serologische Tests

Neue Antikörper

Klinisches Syndrom* und typische Tumoren

Gerichtet gegen

VGCC-AK

LEMS

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

Spannungsgesteuerter Ca2+-Kanal

Anti-LGI1

LEMS

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

Spannungsgesteuerter Ca2+-Kanalkomplex

Anti-CASPR2

LEMS

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

Spannungsgesteuerter Ca2+-Kanalkomplex

Anti-NMDA-R-AK

NMDA-AK-positive Enzephalitis

Ovarialteratom

NMDA-Rezeptoren

Anti-GABAB-R-AK

GABAB-R-AK-positive Enzephalitis, OM oder LEMS

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)

GABAB-Rezeptoren

Anti-AMPA-R (GluR1/2)-AK

AMPA-R-AK-positive Enzephalitis

Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC), Mammakarzinom, Thymom

AMPA-Rezeptoren

Anti-Yo-AK (PCA1)

PCD

Ovarialkarzinom, Mammakarzinom

Purkinje-Zellen

Anti-Hu-AK (ANNA1)

PEM, limbische Enzephalitis, SSN

SCLC

Neuronale Nuklei

Anti-Ri-AK (ANNA2)

POM, PCD

Mammakarzinom, SCLC

Neuronale Nuklei

Anti-Ma2-AK (Ta)

Limbische Enzephalitis, Hirnstammenzephalitis, PCD

Seminom, Bronchialkarzinom

ZNS/Testis-spezifisches Protein

Anti-CV2-AK (CRMP5)

PEM, SSN, limbische Enzephalitis, PCD

Mammakarzinom, SCLC, Thymom

Oligodendrozytenprotein

Anti-Amphiphysin-AK

Stiff-person-Syndrom

Mammakarzinom, SCLC

Synapsenprotein

Anti-Tr-AK

PCD

M. Hodgkin

»Delta/notch-like epidermal growth factor-related receptor«

GAD-AK

Limbische Enzephalitis

Bronchialkarzinom, Hodentumoren

 

VGCC »voltage-gated calcium channel«; ANNA antineuronale nukleäre Antikörper.

* Abkürzungen Text

Differenzialdiagnose

Das Zusammenspiel von Demenz und Polyneuropathie können die Unterscheidung von einer Alkoholschädigung schwierig machen. Zusätzliche Hirnstammsymptome lenken den Verdacht auf eine Heredoataxie. Bei entzündlich verändertem Liquor muss man auch an infektionsassoziierte (Epstein-Barr-Virus) subakute Kleinhirndegenerationen oder an eine autoimmune Zerebellitis denken. Eine Verwechslung mit einem Kleinhirntumor ist kaum möglich (keine Kopfschmerzen, keine Stauungspapille). Im Zweifelsfall schließt das MRT diese Differenzialdiagnose aus.

Therapie und Prognose

Immunsuppressive Maßnahmen haben bislang keine überzeugende Wirksamkeit in der Behandlung des Syndroms gezeigt. Neben unterstützenden Maßnahmen und der Behandlung der zugrunde liegenden Tumorerkrankung kann aber ein Steroidpuls in Analogie zur MS (ggf. nach 6–8 Wochen wiederholen) sowie eine Therapie mit i.v. IG (2 g/kg KG) verteilt über 5 Tage gegeben werden. Bleibt der Erfolg mindestens 10–14 Tagen aus, kann eine Plasmapherese, ein Immunadsorption oder eine Behandlung mit Cyclophosphamid (ab 750 mg/m2 i.v. alle 4 Wochen) angeschlossen werden. Auch Rituximab wird immer wieder versucht. Die Erfolge sind zweifelhaft und Nebenwirkungen nicht selten. Bei Erfolglosigkeit der Therapie werden keine immunologischen Dauerbehandlungen empfohlen.

In Assoziation mit Lymphomen ist die Gesamtprognose etwas besser, insgesamt ist die Prognose jedoch sehr schlecht und die therapeutische Beeinflussbarkeit gering, sofern die Tumorerkrankung nicht effektiv behandelt werden kann.

13.2.1 Facharztbox

Anmerkungen zu den Antikörpertests*

Ziel der Autoantikörperdiagnostik ist eine optimale diagnostische Spezifität und Sensitivität unter ökonomischen Gesichtspunkten. Daher sollte bei der Diagnostik antineuronaler Autoantikörper Folgendes berücksichtigt werden:
  • Jedes Serum sollte mittels Immunhistochemie sowie mit Western Blot untersucht werden. In der Immunhistochemie sollten Schnitte aus z. B. Rattenkleinhirn, Hirnstamm (beides mit zentralen Neuronen), Plexus myentericus (mit peripheren Neuronen, z. B. zur Differenzierung von Anti-Hu und Anti-Ri) verwendet werden. Im Western Blot sollten ein Neuronenextrakt aus Kleinhirn oder die einzelnen verfügbaren rekombinanten Proteine verwendet werden. Ein Screening mittels Immunhistochemie allein wird aufgrund des teils sehr schwierig zu interpretierenden Färbeverhaltens z. B. die Anti-Ma- und Anti-Ta-Reaktivität übersehen, umgekehrt zeigt beispielsweise die Anti-Tr-Reaktivität keine Bande im Routine-Western-Blot.

  • Viele der auf ihre klinische Relevanz hin gut charakterisierten Antikörperreaktivitäten sind erst seit kurzem beschrieben. Daher sind die Tests oft noch nicht kommerziell verfügbar (z. B. für Ma-1).

  • Die Verwendung unterschiedlicher Testsysteme erschwert die Vergleichbarkeit der Ergebnisse.

  • Nach den neuen Diagnosekriterien genügt der Nachweis einer »klassischen« Antikörperreaktion (Anti-Hu, Yo, Ri, Ma, Ta, CV2, Amphiphysin) zur Diagnose eines »definitiven« paraneoplastischen Syndroms, auch wenn bisher kein Tumor diagnostiziert wurde (B).

  • Die Antikörperbestimmungen sollten auf zwei unabhängigen Labormethoden (Blot und Histochemie) beruhen, eine Methode genügt nicht (B).

  • Die Antikörperspezifität hilft bei einer gezielten Tumorsuche; eine breite Tumordiagnostik sollte ein FDG-PET beinhalten (B).

  • Bei den klassischen paraneoplastischen Autoantikörpern ist eine Bestimmung im Serum ausreichend, bei den neuen paraneoplastischen Autoantikörpern sollte eine Bestimmung in Serum und Liquor erfolgen. Nur die neuen paraneoplastischen Autoantikörper eignen sich als Verlaufsparameter unter Tumor- und oder immunsuppressiver Therapie.

* Gekürzt, nach den Leitlinien der DGN, 2008 und 2012 (www.dgn.org/leitlinien.html)

13.3 Lambert-Eaton-myasthenes Syndrom (LEMS)

Epidemiologie

Das Lambert-Eaton-Rooke-Syndrom ist meist (50–80%) mit kleinzelligen Bronchialkarzinom assoziiert. Andererseits entwickeln nur etwa 3–5% der Patienten mit kleinzelligen Bronchialkarzinomen (»small cell lung carcinoma«, SCLC) Symptome eines Lambert-Eaton-Syndroms. Die Patienten haben häufig noch andere Autoimmunkrankheiten. Die Assoziation an andere Karzinome ist weitaus seltener. Das Lambert-Eaton-Syndrom kann in jedem Lebensalter auftreten, findet sich aber bevorzugt im mittleren Lebensalter. Seltener ist das idiopathische, nicht paraneoplastische LMS. Bevor man dies diagnostiziert, sollte man die paraneoplastische Genese mehrfach ausgeschlossen haben, und bis zu 2 Jahren danach immer noch die Diagnose regelmäßig hinterfragen.

Pathophysiologie

LEMS-Patienten haben, anders als Patienten mit Myasthenia gravis, keine Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren. Acetylcholin wird normal gespeichert. Die Aktivität des synthetisierenden Enzyms Acetylcholinesterase und die Zahl der postsynaptischen Acetylcholinrezeptoren sind normal. Dem Syndrom liegen, insbesondere bei einer Assoziation mit SCLC, Antikörper gegen spannungsgesteuerte Kalziumkanäle (VGKC) am präsynaptischen motorischen Terminal zugrunde. Es kommt zur verminderten Freisetzung von Acetylcholin und zur damit verbundenen Muskelschwäche. Häufig ist auch die vegetative, cholinerge Übertragung gestört. Andere ein definitives paraneoplastisches LEMS definierende Antikörper sind Hu-Antikörper in Verbindung mit SCLC, Prostatakarzinom sowie Neuroblastom. Antikörper gegen Sox1 sind ein spezifischer Marker für SCLS-LEMS, werden aber auch bei SCLC-Patienten ohne paraneoplastisches Syndrom gefunden.

Symptome

Das LEMS beginnt mit myasthener Ermüdbarkeit der Beckengürtelmuskulatur, während Ptose, Doppeltsehen und Schluckstörung, wenn überhaupt, erst später auftreten. Hierdurch lässt sich meist bereits klinisch eine Abgrenzung gegen die Myasthenia gravis pseudoparalytica (Kap.  34) treffen. Die Muskelschwäche bleibt auch später überwiegend proximal an den Extremitäten lokalisiert. Bulbäre Symptome sind möglich. Die Augenmuskeln sind praktisch nie beteiligt. Auffällig ist, dass die Muskelschwäche bei kurzdauernder Übung deutlich besser wird, bei längerer Belastung jedoch wieder abnimmt. Vegetative Symptome schließen Mundtrockenheit und Potenzstörungen, vermindertes Schwitzen, Verstopfung, Harnverhalt ein. Eigenreflexe sind meist verschwunden, können aber nach leichter Belastung kurzzeitig wiederkehren. Parästhesien können vorkommen.

Die myasthenen Symptome gehen in der Regel der Manifestation des zugrunde liegenden Tumors voraus. Die Diagnose eines LEMS macht die Suche nach einer zugrunde liegenden Tumorkrankheit erforderlich. Das LEMS kommt aber auch als nichtparaneoplastische Autoimmunerkrankung vor.

Diagnostik

Charakteristisch ist der Befund im Stimulations-EMG: Bei niedrigen Stimulationsfrequenzen nehmen die schon ohnehin niedrigen Muskelantwortpotenziale an Amplitude weiter ab (Dekrement), während sie bei hochfrequenter Stimulation (40–50 Reize je Sekunde) nach kurzem, initialen Dekrement wieder deutlich an Amplitude zunehmen (Fazilitierung, Abb. 13.1). Diese Untersuchung ist sehr unangenehm, daher wird häufig eine maximale Vorspannung als Übung vor der elektromyographischen Untersuchung eingesetzt.

Labor: An erster Stelle steht der Nachweis von charakteristischen, das LEMS definierenden Antikörpern gegen die spannungsgesteuerten Kalziumkanäle (Pathophysiologie, Facharztbox: Anmerkungen zu den Antikörpertests und Exkurs: Weitere Antikörper bei LEMS).

Internistische Diagnostik: CT-Thorax, Bronchoskopie mit Histologie, beides bei negativen Ergebnissen auch wiederholt, dann auch Ganzkörper-FDG-PET.

Der Tensilon- (oder Mestinon-)Test ist, wenn überhaupt, nur leicht positiv. Serologisch kann die Diagnose durch den Nachweis von Antikörpern gegen den spannungsgesteuerten Kalziumkanal nachgewiesen werden. Bei sehr vielen Patienten lässt sich HLA-B 8 nachweisen.
Abb. 13.1a–c

Repetitive, supramaximale Reizung des N. ulnaris mit niedriger (links) und hoher (rechts) Frequenz. a Normal. b Myasthenia gravis. c Lambert-Eaton-myasthenes-Syndrom. (Aus Ludin 1987)

Therapie

Neben der kausalen Therapie, der Behandlung der zugrunde liegenden Tumorkrankheit, ist eine symptomatische Besserung möglich:
  • Steigerung der neuromuskulären Überleitung: Die Kraft kann mit 3,4-Diaminopyridin (bis zu 60–80 mg täglich, auf mehrere Dosen von 10–20 mg verteilt) durch verstärkte Acetylcholinfreisetzung aus den präsynaptischen Vesikeln verstärkt werden. Da diese Substanz toxisch ist, müssen Leber-, Nieren- und Knochenmarkfunktionen überwacht werden. Die Behandlung muss bei den Kassen separat zur Kostenübernahme angemeldet werden. Es besteht eine hohe Empfindlichkeit gegen Curare, jedoch bessern Neostigmin und Edrophonium-Hydrochlorid das Syndrom nicht. Pyridostigmin (Mestinon als reversibler Cholinesterasehemmer, bis 600 mg täglich) hilft, wenn überhaupt, nur wenig.

  • Immunsuppression: Hier kommen die gleichen Prinzipien zur Anwendung, die bei der paraneoplastischen Kleinhirndegeneration genannt wurden.

13.3.1 Exkurs

Weitere Antikörper bei LEMS

Der Nachweis von Antikörpern gegen den Transkriptionsfaktor SOX1, früher AGNA (»anti-glial nuclear antibody«), einem in kleinzelligen Bronchialkarzinomen (SCLC) exprimierten Tumorantigen, ermöglicht beim LEMS die Differenzierung zwischen paraneoplastischer bzw. idiopathischer Genese. Anders als Antikörper mit Affinität für spannungsabhängige Kalziumkanäle (VGCC), finden sich αSOX1-Antikörper nur bei Patienten, die ein LEMS in Verbindung mit einem SCLC entwickeln, aber nicht bei Patienten mit idiopathischem LEMS.

13.4 Paraneoplastische Enzephalomyelitiden

Die paraneoplastische Enzephalomyelitis (PEM) erzeugt in unterschiedlichen Regionen des Gehirns und Rückenmarks eine neuronale Dysfunktion und geht in unterschiedlicher Ausprägung mit limbischen, rhombenzephalen, zerebellären und spinalen Symptomen einher.

13.4.1 Limbische Enzephalitis (LE)

Die limbische Enzephalitis kommt bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen, M. Hodgkin und Hodenkarzinom vor. Die limbische Enzephalitis (LE) wird zunehmend auch als nichtparaneoplastische Erkrankung beobachtet. Auch geht die Enzephalitis der Diagnose des Tumors um Jahre voraus. Oft wird der Tumor erst bei der Abklärung einer unklaren Enzephalitis entdeckt.

Pathophysiologie und Auftreten

Bei tumorassoziierter LE können neben Anti-Ma2- oder Anti-Hu- auch Antikörper gegen CV2 Antikörper nachgewiesen werden. Bei der autoimmunen, nicht tumorassoziierter LE findet man dagegen Autoantikörper gegen NMDA-Rezeptoren (s. u.), spannungsabhängige Kaliumkanäle (VKGC-Antikörper), leuzinreiches Gliom-inaktiviertes Protein 1 (LGI1) oder Contactin-assoziiertes Protein-ähnliches 2 (CASPR-2). Männer und Frauen sind in etwa gleich häufig betroffen. Die limbische Enzephalitis kann in jedem Lebensalter bei Erwachsenen auftreten, ist aber zwischen dem 4. und 6. Jahrzehnt am häufigsten. Die autoimmune, nicht tumorassoziierter LE spricht deutlich besser auf Immuntherapien an als paraneoplastische LE-Varianten, die durch Serumantikörper gegen intrazelluläre neurale Epitope gekennzeichnet sind und bei denen pathophysiologisch zytotoxische T-Zellen für die Schädigung verantwortlich sind.

Symptome

Häufig initial schwer behandelbare Temporallappenanfälle, nachfolgend starkes Nachlassen der Merkfähigkeit, rasch progrediente Demenz, Verhaltensstörungen: Angst, Aggressivität, sexuelle Enthemmung, auch depressive Verstimmung bzw. paranoid-halluzinatorische Psychose. Insbesondere bei der LGI1-assoziierten LE ist häufig eine Hyponatriämie nachweisbar, die Bewusstseinsstörung und Anfallsneigung verstärken kann

Diagnostik

Im Liquor leichte Pleozytose. Im EEG Allgemeinveränderung, temporaler Herdbefund. Im MRT variable Befunde. Nicht selten findet man Signalauffälligkeiten im Hippokampus oder an anderen Stellen des limbischen Systems, in der akuten Phase auch mit Kontrastaufnahme, in der chronischen Phase wird manchmal eine deutliche Atrophie der befallenen Regionen gefunden. In den meisten Fällen ist die Manifestation unilateral.

Therapie

Neben der Therapie des Primärtumors können verschiedene Immuntherapien versucht werden, darunter Steroide, Immunglobuline, Plasmapherese oder Immunadsorption bei positivem AK-Nachweis und als Dauertherapie Cyclophosphamid oder Rituximab, wie in dem Einschub »Leitlinien der Behandlung paraneoplastischer Syndrome« (s. u.) vorgestellt. Eine überzeugende Wirksamkeit ist bei der paraneoplastische LE, von Kasuistiken abgesehen, nicht beschrieben. Symptomatisch wird mit Antikonvulsiva sowie Antidepressiva behandelt.

13.4.2 NMDA-Rezeptor-antikörperpositive Enzephalitis

Diese erst vor wenigen Jahren erstmals beschriebene Entität wird immer häufiger diagnostiziert.

Vorkommen und Pathophysiologie

Typischerweise erkranken junge Frauen, bei denen dann in der Diagnostik oft ein Ovarialtumor (Teratom) gefunden wird. Bleibt die Tumorsuche initial negativ, sind häufige Kontrolluntersuchungen erforderlich.

Symptome

Sehr typisch ist die Konstellation von affektiver und intellektueller Nivellierung, exogen-psychotischen Symptomen und oralen oder fazialen Dyskinesien, die zuerst an eine Nebenwirkung von Antiemetika denken lassen. Die Symptome entwickeln sich aus völliger Gesundheit schleichend über einige Tage und Wochen. Es gibt auch Fälle, in denen sich nach einem kurzen Prodromalstadium das Bild einer leichten Virusmeningoenzephalitis entwickelt, das dann innerhalb weniger Tage in einen nicht kontrollierbaren Status epilepticus übergeht.

Diagnostik

Labor: Namensgebend ist der Nachweis von Anti-NMDA-AK, die bisher nur an wenigen Stellen untersucht werden. Das Zielepitop ist innerhalb der extrazellulären N-terminalen Domäne der NR1-Untereinheit des NMDA-R lokalisiert und die Inkubation von Patientenseren mit hippokampalen Schnittkulturen induziert eine reversible Verringerung postsynaptischer NMDA-R-Cluster.

Liquor: Der Liquor ist oft pathologisch, aber meist unspezifisch oder gar irreführend, wenn oligoklonale Banden oder eine entzündliche Pleozytose mit einigen Hundert Zellen gefunden werden. Eine autochthone IgG-Produktion ist häufig zu finden.

Ebenso wenig spezifisch ist das MRT. Es kann selbst bei wochenlanger, schwerster Symptomatik normal bleiben, ansonsten findet man multiple, asymmetrische Hyperintensitäten in FLAIR oder T2-Darstellungen, die manchmal leicht Kontrastmittelaufnehmen können. Sind es solitäre Herde, ist die Differenzierung von enzephalomyelitischen Herden schwer (wenngleich die klinische Symptomatik diese Differenzialdiagnose unwahrscheinlich macht). MR-Veränderungen finden sich häufig in Regionen mit vielen NMDA-Rezeptoren, dem limbischen System und dem Hirnstamm.

CT-Abdomen und gynäkologische Untersuchung: Beide sollten bei unklaren enzephalitischen Syndromen oder einem therapierefraktären Status epilepticus ohne erkennbare Ursache bei jungen Frauen mit der gezielten Frage nach Veränderungen der Ovarien angefordert werden.

Therapie

Das Therapiespektrum deckt sich mit den Ansätzen, die bei der limbischen Enzephalitis beschrieben wurden. Aufgrund der Tatsache, dass die erkrankungsdefinierenden Antikörper auch bei langem Krankheitsverlauf eine erhebliche Funktionsstörung bei sehr geringer oder fehlender struktureller Schädigung verursachen, sollte eine aggressive immunsuppressive Therapie erfolgen. Diese schließt neben Glukokortikoiden, IVIG, Plasmapherese bei Versagen auch hochdosiertes Cyclophosphamid und Rituximab mit ein. Patienten, bei denen konsequent solche immunsupprimierenden Therapiemaßnahmen zur Anwendung kommen haben (im Gegensatz zu Patienten mit klassischen paraneoplastischen Syndromen) eine deutlich bessere Prognose. Auch nach einem langen Krankheitsverlauf mit intensivmedizinischer Behandlung ist hier eine vollständige Restitution möglich.

13.4.3 Bulbäre Enzephalitis (Paraneoplastisches Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, POM)

Bei Erwachsenen sind Mamma- und Bronchialkarzinom die häufigsten assoziierten Tumoren, selten Hodgkin-Lymphome. Der typische Indextumor im Kindesalter ist das Neuroblastom. Bei Patienten mit zugrunde liegendem Mammakarzinom finden sich oft Anti-Ri-Antikörper (ANNA2, Tab. 13.1). Andere, selten mit POM assoziierte Antikörper sind Anti-Hu und Anti-Amphiphysin.

Das Syndrom ist bei Erwachsenen selten. Lähmungen der kaudalen Hirnnerven, bei Befall der Brücke auch Blickparese, und Störung der Bewegungskoordination, und Aktionsmyoklonien stehen im Vordergrund. Hochfrequente, spontane, konjugierte Augenbewegungen (Opsoklonus) sind bei Kindern mit Neuroblastom charakteristisch. Bei Kleinhirnbeteiligung kommt es zu einer zusätzlichen Rumpf- und Extremitätenataxie (POM-A).

Kortison, Immunadsorption und Therapie des Primärtumors können das Syndrom zum Stillstand bringen. Symptomatisch werden Clonazepam (3×0,5–2 mg/Tag) und Propranolol (3×40–80 mg/Tag) eingesetzt.

13.4.4 Paraneoplastische Myelitis

Bei diesem paraneoplastischen Syndrom kommt es zu einer subakuten Vorderhorndegeneration, besonders im Zervikalmark, mit vorwiegend distalen Muskelatrophien und Reflexverlust. Das Krankheitsbild (nicht Erkrankungsalter und Verlauf!) ist der progressiven, spinalen Muskelatrophie vom Typ Duchenne-Aran ähnlich (Kap.  33.2). Es gibt auch eine paraneoplastische akute Querschnittmyelitis, die unter dem Bild einer rasch aufsteigenden sensiblen und motorischen Lähmung mit Blasenstörungen in Tagen bis Wochen zum Tode führt. Schließlich kommt eine kombinierte spinale Strangdegeneration vor, die dem Bild der funikulären Spinalerkrankung, aber ohne Vitamin-B12-Resorptionsstörung, entspricht. Differenzialdiagnosen sind infektiöse und parainfektiöse Myelitiden. Ein definitives PNS wird bei Vorliegen von Hu- oder CV2-Antikörpern (SCLC, Thymom, Prostatakarzinom, Neuroblastom) diagnostiziert.

13.4.5 Paraneoplastische amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

Eine symptomatische ALS mit Beteiligung der bulbären Hirnnervenkerne und ihrer supranukleären Bahnen soll bei Neoplasmen der verschiedensten Art vorkommen. Die definitive Diagnose kann bei Vorliegen von Hu-Antikörpern (SCLC, Prostatakarzinom, Neuroblastom) und CV2/Anti-CRMP5 (SCLC, Thymom) gestellt werden. Diese Form soll einen milderen Verlauf haben als die essenzielle Form der Krankheit (Kap.  33.4). Im Liquor findet man häufig eine Eiweißerhöhung bei Schrankenstörung. Immunsuppressiva werden eingesetzt, ohne dass es einen Beweis für ihre Wirksamkeit gibt.

13.4.6 Paraneoplastisches Stiff-person-Syndrom

Das ist die symptomatische, tumorassoziierte Variante des Stiff-person-Syndroms (SPS) (Kap.  24; vgl. auch Fallbeschreibung am Ende dieses Kapitels). Ein assoziierter Antikörper ist Anti-Amphiphysin (Mammakarzinom, SCLC). Als symptomatische Therapie werden neben den üblichen Immuntherapien 20–100 mg Diazepam/Tag oder 5–10 mg Rivotril/Tag eingesetzt.

13.5 Subakute sensorische Neuropathie (SSN)

Pathophysiologie

Diesem Syndrom, auch als Denny-Brown Syndrom bezeichnet, liegen Anti-Hu- (ANNA1) oder CV2/Anti-CRMP5-Antikörper (SCLC, Thymom) zugrunde, die speziell die Spinalganglien, möglicherweise auch die autonomen Ganglienzellen angreifen. Auslöser sind meist kleinzellige Bronchialkarzinome. Pathologisch-anatomisch findet man in den peripheren Nerven die sensiblen Axone und Markscheiden degeneriert, jedoch sind regelmäßig auch Spinalganglien, Hinterstränge und Tractus spinocerebellaris betroffen.

Symptome

Die SSN ist eine häufige paraneoplastische Komplikation. Sie befällt die Beine mehr als die Arme und äußert sich vor allem in Parästhesien, Gangunsicherheit infolge sensibler Ataxie und Reflexabschwächung. Lähmungen sind möglich, treten aber im Krankheitsbild zurück. Die progrediente, sensible Symptomatik, die oft asymmetrisch verläuft, wird durch autonome Symptome (Anhidrose, orthostatische Hypotonie, Impotenz) und auch zentrale Symptome (Persönlichkeitsveränderungen, Demenz) verstärkt.

Diagnostik

Die Diagnose erfolgt durch serologischen Nachweis von Anti-Hu oder Anti-CV2. Der Liquor zeigt eine Eiweißvermehrung in der Größenordnung von 0,50–1,00 g/l. Eine intrathekale IgG-Synthese und/oder OKB können vorhanden sein. Differenzialdiagnostisch kommen eine CIDP oder eine Anti-MAG-Neuropathie in Frage.

Therapie

In den meisten Fällen ist die Krankheit einer Therapie nicht zugängig. Die oben skizzierten immunsuppressiven Methoden können getestet werden. Auch eine Behandlung des zugrunde liegenden Tumors führt nur sehr selten zu einer Stabilisierung. Symptomatisch sind Gabapentin (100–3600 mg), Pregabalin (75–600 mg) oder Amitriptylin (bis 75 mg) v. a. gegen die Missempfindungen und Schmerzen wichtig.

13.6 Myopathie, Polymyositis und Dermatomyositis

Das Vollbild der Dermatomyositis und der remittierend verlaufenden Polymyositis ist bei Männern über 50 Jahren in 60% der Fälle durch ein Malignom ausgelöst. Symptomatik und Therapie sind in . Kap.  34.9 ausführlich beschrieben. Typische, spezifische Antikörper gibt es keine. Anti-Jo1 und Anti-TGF-1g sind häufig mit DM assoziiert, aber nicht spezifisch für eine paraneoplastische Genese. Häufig assoziierte Tumoren sind für die Polymyositis (NHL, Bronchialkarzinom und Blasenkarzinom) und für die Dermatomyositis (Ovarialkarzinom, Bronchialkarzinom, Pankreas, Kolon- und Magenkarzinom).

Der Fall

Die Patientin wurde uns zugewiesen, um die Diagnose eines »Stiff-person«-Syndroms zu bestätigen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Die Symptome waren ungewöhnlich: Zwar hatte diese Patientin eine spontane und bewegungsabhängige, massive Tonuserhöhung der Muskulatur, aber weniger an den Beinen als an den Armen. Die Arme waren adduziert, vor dem Brustkorb übereinandergeschlagen, und die Kraft, die diese nahezu kontinuierliche Muskelspannung auf den Rumpf ausübte, war so stark, dass mehrere Rippen auf beiden Seiten frakturiert waren. Auch reagierte sie nicht, wie andere Patienten mit Stiff-person-Syndrom, auf hochdosierte Tranquilizer vom Diazepamtyp. Der Liquor war leicht entzündlich verändert und zeigte eine deutliche, autochthone Immunglobulinproduktion. Wie immer in solchen Fällen, begannen wir mit einer ausführlichen Tumorsuche und wurden fündig: Ein hormonaktives Mammakarzinom wurde gefunden und entsprechend behandelt; die Symptomatik bildete sich, wenn auch nicht vollständig, zurück. Die Patientin war wieder in der Lage, ihre Hände und Arme sinnvoll einzusetzen, und der massive Druck auf den Brustkorb ließ nach. Es gelang nicht, im Serum spezifische Antikörper zu isolieren, aber der Verdacht liegt sehr nahe, dass es sich um ein paraneoplastisches Syndrom gehandelt hat.

Leitlinien Paraneoplastische Syndrome*

  • Der Stellenwert des Ganzkörper-FDG-PET zur Tumorsuche bei einem Antikörper-positiven Patienten ist belegt und kann gegenüber Kostenträgern wissenschaftlich begründet werden (B).

  • Immuntherapien
    • Sensible Neuropathie oder limbische Enzephalitis reagieren eher auf eine Behandlung (Tumortherapie und/oder Immunmodulation) als z. B. die Kleinhirndegeneration (C).

    • Die Immunmodulation oder -suppression bei Erkrankungen der Peripherie (z. B. LEMS, MG, Myositis, Neuromyotonie) erfolgt nach etablierten Kriterien wie bei nichtparaneoplastischer Ätiologie dieser Syndrome.

    • Auch bei den Erkrankungen des ZNS erscheint eine immunmodulatorische oder immunsuppressive Behandlung aufgrund der Hinweise für eine Autoimmunpathogenese indiziert. Für das Stiff-person-Syndrom ist eine Behandlung mit ivIg indiziert. Leider zeigen die bisher verfügbaren Therapieoptionen nur wenige Effekte bei der Mehrheit der Patienten. Deutliche Erfolge bei einzelnen Patienten sind jedoch möglich (C).

    • Prinzipiell gilt: Je früher die immuntherapeutischen Maßnahmen begonnen werden, desto eher haben sie Aussicht auf Erfolg. Ein Argument gegen immunsuppressive Therapie ist der mögliche negative Effekt auf das Tumorwachstum. Eine Tumorprogression unter Immuntherapie wird jedoch bei der Mehrzahl der Patienten nicht beobachtet (C).

    • Eine Vielzahl von Immuntherapien ist bisher versucht worden: Steroide, Immunadsorption mit Protein-A-Säulen, i.v.-Immun-globuline, Cyclophosphamid, Plasmapherese.

    • Aufgrund des Mangels an guten evidenzbasierten Daten kann ein Zyklus Steroidtherapie wie bei der Multiplen Sklerose (3-mal 1000 mg Methylprednisolon i.v.) durchgeführt werden. Sollte sich hierunter eine Stabilisierung oder gar Besserung der neurologischen Symptome ergeben, kann diese Behandlung alle 6–8 Wochen wiederholt werden.

    • Bei fehlendem Erfolg kann dann im Einzelfall eine Plasmapherese, die Immunadsorption oder eine Behandlung mit Cyclophosphamid (z. B. 750 mg i.v./m2 KOF alle 4 Wochen) erwogen werden. Als Erfolg ist bereits eine Stabilisierung der Progression anzusehen (C).

* modifiziert nach Leitlinien der DGN 2008 und 2012 (www.dgn.org/leitlinien.html)

13.6.1 In Kürze

Definition: Mit Tumoren assoziierte Funktionsstörungen des zentralen und peripheren Nervensystems, der neuromuskulären Überleitung und Muskulatur, nicht metastatisch oder durch direkte Tumorinvasion entstanden. Diagnostik: Diagnostisch steht der Nachweis eines Primärtumors und der Nachweis von paraneoplastischen Autoantikörpern im Vordergrund. Therapie: Therapeutisch stehen neben der Tumorbehandlung verschiedene Immuntherapien wie Plasmapherese, Immunadsorption, Steroide oder andere Immunsuppressiva zur Verfügung. Prognose: Die Prognose ist bei den durch die klassischen Antikörper hervorgerufenen PNS im Allgemeinen nicht gut, bei den durch die neuen Antikörper verursachten PNS bei konsequenter Tumor- und Immuntherapie hingegen oftmals sehr gut.

Paraneoplastische zerebelläre Degeneration (PCD). Epidemiologie: Bei Frauen als gynäkologische Tumoren, bei Männern als Lymphome, Lungen- und kolorektale Karzinome. Symptome: Extremitäten-, Rumpf-, Gang-, Standataxie, Nystagmus, okuläre Dysmetrie, Dysarthrie, Spastik, Motoneurondegeneration, Demenz, Polyneuropathien. Diagnostik: Liquor: Eiweiß- und Zellvermehrung. Therapie: Sehr schlechte Prognose, geringe therapeutische Beeinflussbarkeit. Differenzialdiagnose: Alkoholschädigung, Heredoataxie.

Lambert-Eaton-myasthenes-Syndrom (LEMS). Epidemiologie: Beim kleinzelligen Brochialkarzinom, häufig weitere Autoimmunerkrankungen vorhanden, mittleres Alter bevorzugt. Symptome: Myasthene Ermüdbarkeit der Beckengürtelmuskulatur, Schluckstörungen, Ptose, Doppeltsehen, fehlende Eigenreflexe, vegetative Störungen wie vermindertes Schwitzen. Diagnostik: Stimulations-EMG. Therapie: Durch Primärtumortherapie symptomatische Besserung.

Paraneoplastische Enzephalomyelitiden. Erzeugen in unterschiedlichen Regionen des Gehirns und Rückenmarks neuronale Dysfunktion. Limbische Enzephalitis bei Bronchialkarzinom, M. Hodgkin und Hodenkarzinom. Symptome: Nachlassen der Merkfähigkeit, rasch progrediente Demenz, Verhaltensstörungen. Diagnostik: Liquor, EEG. Therapie: Primärtumortherapie.

Bulbäre Enzephalitis. Bei Erwachsenen Mamma- und Bronchialkarzinom, bei Kindern Neuroblastom. Symptome: Blickparese, Bewegungskoordinationsstörungen, Aktionsmyoklonien, spontane, kunjugierte Augenbewegungen bei Kindern. Therapie: Primär- und medikamentöse Tumortherapie.

Weitere Formen: Paraneoplastische Myelitis mit distalen Muskelatrophien und Reflexverlust; Paraneoplastische, amytrophische Lateralsklerose (ALS) mit Beteiligung der bulbären Hirnnervenkerne und supranukleären Bahnen; Paraneoplastisches Stiff-person-Syndrom.

Subakute, sensorische Neuropathie (SSN). Meist durch kleinzellige Bronchialkarzinome, sensible Axone und Markscheiden in peripheren Nerven degeneriert. Symptome: Parästhesien, Gangunsicherheit durch sensible Ataxie und Reflexabschwächung, autonome Symptome wie Anhidrose, Impotenz, zentrale Symptome wie Demenz. Diagnostik: Liquor. Krankheit ist Therapie meist nicht zugängig.

Weitere Syndrome. Myopathie, Polymyositis, Dermatomyositis.

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

Authors and Affiliations

  • Michael Platten
    • 1
  1. 1.Abteilung NeuroradiologieNeurologische Univ.-KlinikHeidelbergDeutschland

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