Toleranz — Pharmakokinetische und pharmakodynamische Aspekte

Zusammenfassung

Zu den interessanten Eigenschaften vieler biologisch aktiver Xenobiotika gehört, daß sie nicht nur in der Lage sind, ein Zielorgan zu stimulieren, sondern auch Desensibilisierung oder Toleranz zu erzeugen. Dies bedeutet, daß nach längerer Anwendung des Arzneimittels, trotz anhaltender Anwesenheit des Wirkstoffs keine Reaktion seitens des Zielorgans mehr erfolgt. In der Literatur wird diese Erscheinung mit „Desensibilisierung“, „Toleranz”, „Tachyphylaxie“ oder „Refraktärzustand” beschrieben. Es kann an der Natur des Rezeptors liegen, daß das gesamte Wirkspektrum oder eines seiner Komponenten hinsichtlich der Zeit und der Toleranzentwicklung begrenzt ist. Wäre es möglich, die molekulare Grundlage der Desensibilisierung zu verstehen, könnten entsprechende therapeutische Maßnahmen gefunden werden. Soweit bekannt, haben nur Agonisten die Fähigkeit, ein Zielorgan zu stimulieren bzw. zu desensibilisieren. Antagonisten sind dazu nicht imstande. Es ist daher anzunehmen, daß die stimulierenden und desensibilisierenden Eigenschaften der Agonisten in engem Verhältnis zueinander stehen. Ich möchte hier über die allgemeine Frage der Toleranz und ihrer Entstehung referieren und auf die Komplexität dieser Erscheinung sowie ihrer molekularen Mechanismen — sofern bekannt — anhand einiger ausgewählter Beispiele hinweisen. Die Toleranzentstehung kann als protektiver Anpassungsmechanismus gegen die Überflutung des Organismus mit exogenen oder endogenen Substanzen angesehen werden. Toleranz ist eine weitverbreitete Erscheinung, in Zusammenhang mit vielen Substanzen und in Verbindung mit einer Vielzahl von Mechanismen.