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Kutane Lymphome

  • Lucie HeinzerlingEmail author
  • Anke Hartmann
  • Martina Hund
  • Gerold Schuler
Chapter
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Zusammenfassung

Kutane Lymphome (cutaneous lymphomas: CL) umfassen die Gruppe der kutanen T-Zell-Lymphome (cutaneous T-cell lymphomas: CTCL), kutanen B-Zell-Lymphome (cutaneous B-cell lymphomas: CBCL) und die sog. hämatodermischen Neoplasien (HN). CL gehören zur Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und stellen in der Subgruppe der extranodalen NHL die zweithäufigste Gruppe hinter den gastrointestinalen Lymphomen dar (Jaffe et al. 2009). Man unterscheidet zwischen primären und sekundären CL. Primäre CL haben ihren Ursprung in der Haut und bleiben in der Regel darauf auch längere Zeit beschränkt, während sekundäre Lymphomekutane CL kutane Manifestationen von primär nodalen oder extranodalen Lymphomen darstellen (Willemze 2005). Die primären CL unterscheiden sich hinsichtlich klinischem Verlauf, Therapieoptionen und Prognose erheblich von nodalen und extrakutanen Lymphomen. So zeigen z. B. die primär kutanen CD30+ Lymphome einen gutartigen Verlauf, wogegen die nodalen Varianten als aggressiv eingestuft werden. Da die CL zumeist weniger aggressiv sind, werden sie weniger aggressiv behandelt.

Definition und Einteilung

Kutane Lymphome (cutaneous lymphomas: CL) umfassen die Gruppe der kutanen T-Zell-Lymphome (cutaneous T-cell lymphomas: CTCL), kutanen B-Zell-Lymphome (cutaneous B-cell lymphomas: CBCL) und die sog. hämatodermischen Neoplasien (HN). CL gehören zur Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und stellen in der Subgruppe der extranodalen NHL die zweithäufigste Gruppe hinter den gastrointestinalen Lymphomen dar (Jaffe et al. 2009). Man unterscheidet zwischen primären und sekundären CL. Primäre CL haben ihren Ursprung in der Haut und bleiben in der Regel darauf auch längere Zeit beschränkt, während sekundäre CL kutane Manifestationen von primär nodalen oder extranodalen Lymphomen darstellen (Willemze 2005). Die primären CL unterscheiden sich hinsichtlich klinischem Verlauf, Therapieoptionen und Prognose erheblich von nodalen und extrakutanen Lymphomen. So zeigen z. B. die primär kutanen CD30+-Lymphome einen gutartigen Verlauf, wogegen die nodalen Varianten als aggressiv eingestuft werden. Da die CL zumeist weniger aggressiv sind, werden sie weniger aggressiv behandelt.

Primäre CL stellen eine morphologisch und histologisch heterogene Gruppe lymphoproliferativer Neoplasien dar, die sich durch das klinische Verhalten und die Prognose teils erheblich voneinander unterscheidet. Unterschiedliche Nomenklaturen und Klassifikationen wurden 2005 in einer gemeinsamen WHO-EORTC-Klassifikation vereinheitlicht, die gutartige sowie aggressive Lymphome nicht nur anhand der Zytomorphologie, sondern auch anhand des klinischen Verlaufs differenziert (Willemze et al. 2005; Slater et al. 2005). Etwa 95% der CL lassen sich damit erfassen. Die größte Gruppe stellen dabei die spezifizierten CTCLmit 65% der Fälle dar, 25% machen die CBCL aus und 10% die Gruppe der nicht-spezifizierten CTCL sowie der hämatodermischen Neoplasie n (HN; Assaf et al. 2007a; Stadler et al. 2008). CTCL entwickeln sich durch Proliferation klonaler T-Lymphozyten – je nach Lymphomtyp T-Helferzellen, Killerzellen oder zytotoxische T-Zellen (Tab. 3.1) –, CBCL aus klonalen B-Lymphozyten, die dann in der Haut akkumulieren. Die CD4+-/CD56+-HN gehen von plasmozytoiden dendritischen Zellen aus.

Tab. 3.1

Kutane T-Zell-Lymphome (WHO 2005) – Prognose und zugrunde liegender Zelltyp

Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL)

T-Zell-Typ

Prognose (5-Jahres-Überlebensrate*)

Mycosis fungoides (MF)

T-Helferzellen (CD3+, CD4+)

Stadienabhängig (88%)

Mycosis-fungoides-Varianten und Subtypen

– Follikulotrope MF

– Pagetoide Retikulose (lokalisierter Typ)

– Elastolytisches Lymphom (granulomatous slack skin)

T-Helferzellen (CD3+, CD4+)

Stadienabhängig (follikulotrope MF 80%; andere 100%)

Sézary-Syndrom (SS)

T-Helferzellen (CD3+, CD4+)

Schlecht (24%)

Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL)

T-Helferzellen (CD3+, CD4+)

Schlecht

Primär kutane CD30+-lymphoproliferative Erkrankungen

– Primär kutanes anaplastisches CD30+-großzelliges Lymphom (PCALCL)

– Lymphomatoide Papulose (LyP)

T-Helferzellen (CD3+, CD4+)

Gut (PCALCL 95% ; LyP 100%)

Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom (α/β, SPTL-AB)

Zytotoxische T-Zellen (CD3+, CD8+)

Gut (82%)

Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ

Killerzellen (CD56+)

Schlecht

– Primär kutane periphere T-Zell-Lymphome, nicht genauer spezifiziert (NOS)

Meist T-Helferzellen (CD4+, CD30-)

Schlecht (16%)

– Primär kutanes aggressives CD8+-epidermotropes T-Zell-Lymphom (provisorisch)

Zytotoxische T-Zellen (CD3+, CD8+)

Schlecht (18%)

– Kutane γ/δ-T-Zell-Lymphome (provisorisch)

Killerzellen (CD56+)

Schlecht

– Primär kutanes klein- bis mittelzelliges CD4+-pleomorphes T-Zell-Lymphom (provisorisch)

T-Helferzellen (CD3+, CD4+)

Gut (75%)

* Daten des holländischen und österreichischen Lymphomregisters 1986–2002 (n = 1905)

WHO-EORTC-Klassifikation der kutanen Lymphome (Willemze 2005)

  • Kutane T-Zell-Lymphome (CTCL)

    • Mycosis fungoides (MF)

    • Mycosis-fungoides-Varianten und Subtypen

      • Follikulotrope MF

      • Pagetoide Retikulose (lokalisierter Typ)

      • Elastolytisches Lymphom (granulomatous slack skin)

    • Sézary-Syndrom (SS)

    • Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL)

    • Primär kutane CD30+-lymphoproliferative Erkrankungen

      • Primär kutanes anaplastisches CD30+-großzelliges Lymphom (PC-ALCL)

      • Lymphomatoide Papulose (LyP)

    • Subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom (α/β, SPTCL-AB)

    • Extranodales NK/T-Zell-Lymphom, nasaler Typ

    • Primär kutane periphere T-Zell-Lymphome, nicht genauer spezifiziert (NOS)

    • Primär kutanes aggressives CD8+-epidermotropes T-Zell-Lymphom (provisorisch)

    • Kutane γ/δ-T-Zell-Lymphome (provisorisch)

    • Primär kutanes klein- bis mittelzelliges CD4+-pleomorphes T-Zell-Lymphom (provisorisch)

  • Kutane B-Zell-Lymphome (CBCL)

    • Primär kutanes Keimzentrumslymphom (follikuläres B-Zell-Lymphom)

    • Primär kutanes Marginalzonenlymphom

    • Primär kutane großzellige Lymphome

      • Primär kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom der unteren Extremität (Beintyp)

      • Primär kutane diffuse großzellige B-Zell-Lymphome, andere Typen

      • Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom

  • CD4 + /CD56 + -hämatodermische Neoplasien (HN)

    • Plasmozytoides dendritisches Zell-Lymphom/dendritische Zell-Leukämie (vormals fälschlich blastäres NK-Zell-Lymphom)

Epidemiologie

Die Inzidenz kutaner Lymphome wird mit etwa 1 Neuerkrankung pro 100.000 Einwohner und Jahr angegeben (Weinstock 1994). Bei den CTCL sind es 0,6/100.000 bei den Männern und 0,3/100.000 bei den Frauen; bei CBCL sind es 0,4/100.000 bei den Männern und 0,3/100.000 bei den Frauen. Seit den 1970er Jahren findet sich eine deutliche Zunahme der Inzidenz von malignen NHL, im Gegensatz zu den Hodgkin-Lymphomen, und zwar um jährlich 4,2%. Dabei ist die Zunahme deutlicher bei den extranodalen als bei nodalen Lymphomen. Als ursächlich scheinen im Wesentlichen alterungsbedingte Prozesse, z. B. chromosomale Mutationen, chronische Infektionen oder Kanzerogene eine Rolle zu spielen.

Therapieziel

Da die CTCL in der Regel über lange Zeit wenig aggressiv verlaufen, sehr selten zum Tod führen, die Patienten meist älter sind und kurative Therapien nicht zur Verfügung stehen, ist es das Therapieziel längere Remissionen zu erzielen bei optimaler Erhaltung der Lebensqualität. Eine frühe aggressive Therapie bei einem wenig aggressiven Lymphom erhöht weder die Ansprechrate noch das Gesamtüberleben. Da aufgrund der Lymphomerkrankung bei den meisten Patienten eine Immunsuppression vorliegt, sollten zytotoxische Therapien (die sich auch auf gesunde Lymphozyten auswirken) möglichst zurückhaltend eingesetzt werden. Es gilt, das Ungleichgewicht der sich zunehmend entwickelnden Th2-Immunantwort in Richtung einer Th1-dominierten zu überführen.

3.1 Primär kutane T-Zell-Lymphome (CTCL)

Innerhalb der primär kutanen CTCL unterscheidet man zwischen Mycosis fungoides (MF) – mit den Sonderformen follikulotrope MF, pagetoide Retikulose und granulomatous slack skin –, dem Sézary-Syndrom, den CD30+-Lymphomen und seltenen Entitäten.

3.1.1 Mycosis fungoides (MF)

Epidemiologie

Häufigstes CTCL: macht fast 50% aller CTCL aus; Auftreten ≥50. Lebensjahr (Median 55–60 Jahre, m>w (m:w = 1,6–2:1).

Klinik

Die Erkrankung manifestiert sich zumeist an nicht-lichtexponierten Körperstellen (Stamm, insbesondere Flanken), selten uniläsional (Alsaleh et al. 2004). Die klassische MF verläuft in 3 Stadien (Abb. 3.1):

Abb. 3.1

a,b Mycosis fungoides. a Ekzem-/Patchstadium. bTumorstadium mit ulzerierten Tumoren auf poikilodermatischen Hautveränderungen

  • Ekzem-/Patchstadium: erythematöse, ekzematöse oder poikilodermatische Hautveränderungen, häufig quälender Pruritus

  • Plaquestadium: plattenartige Infiltrate

  • Tumorstadium: ein bis mehrere Tumorknoten, die sich auf einer Plaque, innerhalb einer Erythrodermie oder – sehr selten – auf gesunder Haut entwickeln und zur Ulzeration neigen, häufig reduzierter Allgemeinzustand, Fieber

Verlauf

Langsame Progression über Jahre oder Jahrzehnte; im fortgeschrittenen Stadium buntes Bild aus Patches, Plaques und Tumoren (oft auch Ulzerationen, Abb. 3.1b). Beteiligung von Lymphknoten, inneren Organen (insbesondere Milz) oder Knochenmark ist in fortgeschrittenen Stadien möglich. Die Transformation in ein diffuses großzelliges CD30+- oder CD30--Lymphom ist meist mit einem aggressiven klinischen Verlauf und einer schlechten Prognose assoziiert.

Besondere Erscheinungsbilder

Mucinosis follicularis (durch Infiltration follikuläre Papel- oder Knotenbildung mit muzinöser Degeneration des Haarfollikels mit nachfolgender Alopezie), Hyper-/Hypopigmentierungen.

Prognose

Abhängig vom Stadium der Erkrankung, Art und Ausdehnung der Hautläsionen und dem Vorhandensein von extrakutanen Manifestationen. Durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate: ca. 90% (Tab. 3.1); mittlere Überlebenszeit 10–20 Jahre.

  • Patch-/Plaquestadium <10% KOF: 97–98 % 10-Jahres-Überlebensrate (wie bei Altersgenossen)

  • Patch-/Plaquestadium >10% KOF: 83% 10-Jahres-Überlebensrate

  • Tumorstadium: 42 % 10-Jahres-Überlebensrate, bei Lymphknotenbefall 20% (Willemze et al. 2005)

Bei ausgedehntem Lymphknoten- oder viszeralem Befall oder Übergang in ein großzelliges CD30+/--CTCL insgesamt aggressiver Verlauf mit schlechter Prognose.

Histopathologie

  • Ekzem/Patchstadium: schwer zu diagnostizieren: nur geringe Infiltration von klein- bis mittelgroßen T-Lymphozyten mit zerebriformen Zellkernen

  • Plaquestadium: Epidermotropismus (Aufsteigen der atypischen Lymphozyten in die Epidermis), „Lining up“ (linienartige Gruppierung der atypischen Lymphozyten an der Basalmembran), pathognomonische „Pautrier-Mikroabszesse“ (Ansammlung von mehreren atypischen Lymphozyten in der Epidermis)

  • Tumorstadium: zunehmender Verlust des Epidermotropismus, zunehmend diffuse oder noduläre dermale Infiltrate und Übergang der atypischen Lymphozyten in große, blastäre zerebriforme Zellen mit prominenten Nuclei

Immunhistologie

In den meisten Fällen weisen die Tumorzellen einen Phänotyp reifer Memory-T-Zellen vom Helfertyp (CD3+, CD4+, CD5+, CD45RO+, TCRβ+, CD8 - , CD30 - ) auf. In seltenen Fällen können sie auch CD4 - und CD8+ sein.

Molekularbiologie

Fast immer gelingt per PCR der Nachweis des T-Zell-Klons über ein klonales T-Zell-Rezeptor-Rearrangement; häufig Mutationen im p53-Gen.

Stadieneinteilung

Zur Stadieneinteilung der MF und des Sézary-Syndrom s wird die TNM-Klassifikation verwendet (Tab. 3.2). Je nach klinischem Bild mit Angabe zur Ausdehnung des Hautbefalls, evtl. sekundären Lymphknotenbefall, Beteiligung des Blutes und viszeraler Organe wird das Stadium bestimmt, welches eine Aussage bezüglich Prognose und stadienadaptierter Therapie erlaubt. Die aktuelle Stadieneinteilung für MF/SS wurde von der International Society of Cutaneous Lymphoma (ISCL) und der EORTC (Olsen et al. 2007) erstellt. Sie löst die bisherige TNM-Klassifikation der Cooperative Group für Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom (MFCG; Bunn et al. 1979) ab.

Tab. 3.2

TNMB-Klassifikation der ISCL/EORTC (Olsen et al. 2007)

Kategorie

Definition

T: Haut

T1

Makeln, Papeln und/oder Plaques <10% der Hautoberfläche

a) Makel, b) Plaque ± Papel

T2

Makeln, Papeln und/oder Plaques ≥10% der Hautoberfläche

a) Makel, b) Plaque ± Papel

T3

Ein oder mehrere Tumoren (≥1 cm ∅)

T4

Erythrodermie (≥80% der Körperoberfläche)

N: Lymphknoten

N0

Klinisch keine abnormalen Lymphknoten, Biopsie nicht erforderlich

N1

Klinisch abnormale periphere Lymphknoten*; histologisch kein Anhalt für ein T-Zell-Lymphom (Dutch Grad 1, NCI-LN0-2)

a) Klon negativ, b) Klon positiv**

N2

Klinisch abnormale periphere Lymphknoten; histologisch Infiltrate eines T-Zell-Lymphoms, nodale Architektur erhalten (Dutch Grad 2, NCI-LN3)

a) Klon negativ, b) Klon positiv

N3

Klinisch abnormale periphere Lymphknoten; histologisch Infiltrate eines T-Zell-Lymphoms mit partieller oder vollständiger Auflösung der nodalen Architektur (Dutch Grad 3–4, NCI-LN4)

Klon positiv oder negativ

Nx

Klinisch abnormale periphere Lymphknoten; keine histologische Bestätigung

B: peripheres Blut

B0

Keine atypischen Lymphozyten im peripheren Blut (<5%)

a) Klon negativ, b) Klon positiv

B1

Atypische Lymphozyten*** im peripheren Blut (>5%)

a) Klon negativ, b) Klon positiv

B2

Hohe Tumorlast (≥1000/µl Sézary-Zellen oder >20%) oder CD4/CD8-Ratio >10 oder CD4+-Zellen mit Verlust von CD7/CD26 mit positivem Klon

M: viszerale Organe

M0

Keine Beteiligung viszeraler Organe

M1

Histologisch gesicherte viszerale Beteiligung mit Organspezifizierung

* transversaler Durchmesser ≥5 cm sowie jeder palpable auffällige Lymphknoten, ungeachtet dessen Größe

** T-Zell-Klon mittels PCR oder Southern Blot des T-Zell-Rezeptorgens nachgewiesen

*** sog. Sézary-Zellen mit hyperkonvolutierten, zerebriformen Kernen

Für andere Lymphomtypen ist diese TNM-Klassifikation schlecht geeignet.

Dabei wurde die histopathologische Stadieneinteilung der Lymphknoten, die Blutbeteiligung entsprechend der Subgruppen und das Vorhandensein eines klonalen TCR-Gen-Rearrangements in Blut-T-Zellen (sofern das klonale TCR-Gen-Rearrangement mit dem in der Haut identisch ist) als prognostisch relevante Kriterien identifiziert. Die beiden wesentlichen Klassifikationen zur histopathologischen Stadieneinteilung von Lymphknoten sind die holländische Dutch-Klassifikation und die NCI-VA-Klassifikation (Tab. 3.3).

Tab. 3.3

Histopathologische Stadieneinteilung der Lymphknoten bei MF/SS

ISCL/EORTC-Stadieneinteilung

Dutch-Klassifikation

NCI-VA-Klassifikation

N1

Grad 1: dermatopathische Lymphadenopathie

LN0: keine atypischen Lymphozyten

LN1: einzelne und isolierte atypische Lymphozyten, keine Cluster

LN2: viele atypische Lymphozyten oder 3–6 Zellcluster

N2

Grad 2: initialer Befall

LN3: aggregierte atypische Lymphozyten, nodale Architektur erhalten

N3

Grad 3: partielle oder

Grad 4: vollständige Auflösung der Lymphknoten-Architektur durch atypische Lymphozyten

LN4: partielle oder vollständige Auflösung der nodalen Architektur durch atypische Lymphozyten

Eine hohe Blutbeteiligung (B2) hat prognostische Signifikanz, unabhängig von der weiteren Klassifizierung. Theoretisch kann also ein Patient in ausgeprägtem Ekzemstadium ohne Lymphknoten- oder weiteren Metastasen durch entsprechende Blutbeteiligung bereits im Stadium IV sein.

Voraussetzung für die Kategorisierung als viszerale Beteiligung (IVB; Tab. 3.4) ist die Dokumentation eines einzigen befallenen Organs außerhalb von Haut, Lymphknoten oder Blut. Die ISCL/EORTC definiert dabei eine durch bildgebende Verfahren diagnostizierte Splenomegalie als viszerale Beteiligung auch ohne bioptische Sicherung. Der Verdacht einer Beteiligung weiterer Organe (insbesondere Leber, Lunge) sollte dagegen vor einer M-Kategorisierung entsprechend bioptisch gesichert werden. In zukünftigen Erhebungen und Studien sollte diese überarbeitete Stadieneinteilung Anwendung finden.

Tab. 3.4

TNMB-Stadieneinteilung für MF/SS. (Nach Olsen et al. 2007)

Stadium

T

N

M

B

IA

1

0

0

0, 1

IB

2

0

0

0, 1

IIA

1,2

1, 2

0

0, 1

IIB

3

0–2

0

0, 1

III

4

0–2

0

0, 1

IIIA

4

0–2

0

0

IIIB

4

0–2

0

1

IVA1

1–4

0–2

0

2

IVA2

1–4

3

0

0–2

IVB

1–4

0–3

1

0–2

Therapie

Die stadiengerechte Therapie ist in den aktuellen Leitlinien berücksichtigt (Tab. 3.5; Trautinger et al. 2006, Stadler et al. 2012). Keine der Therapieansätze ist kurativ, zum Teil können jedoch lang anhaltende Remissionen erreicht werden. Prinzipiell richtet sich die Therapie nach dem Stadium der Erkrankung, d. h. unter Berücksichtigung der Ausdehnung und der Art des Befalles. In frühen, auf die Haut begrenzten Stadien greift man zu topischen Therapien, bei fortgeschritteneren Stadien oder größerer Ausdehnung eher zu systemischen oder Kombinationen aus topischer und systemischer Therapie. Prinzipiell sollte immer der Einschluss der Patienten in laufende nationale wie internationale Studienprojekte erwogen werden. Bei den Externa sind v. a. Klasse-III/IV-Steroide wirksam (Zackheim et al. 1998). Topische Retinoide (Bexarotengel) können für Einzelläsionen und in seltenen Fällen von CTCL im jugendlichen Alter verwendet werden (Farol u. Hymes 2004). Topisches Mechlorethamine (Senfgas) oder Chlormustine (BCNU) wurde früher mehr eingesetzt.

Tab. 3.5

Therapieempfehlungen bei MF und Sonderformen. (Nach Trautinger et al. 2006, Stadler et al. 2012)

Stadien

Empfohlene Therapie

First line

Empfohlene Therapie

Second line

Kommentar

IA

Topische Steroide (Klasse III–IV) PUVA/ UVB 311nm

Topisch BCNU/ Carmustin

PUVA in Europa bevorzugt

Uniläsio-nale MF

Pagetoide Retikulose

Radiotherapie (5×/Woche; Gesamtdosis 20–40 Gy)

Topische Steroide (Klasse III–IV)

Creme PUVA

Diese Krankheitsbilder sind als besondere Präsentationsformen eines CTCL im Stadium IA zu werten

IB–IIA

PUVA (systemisch)

PUVA + IFN-α

Bexaroten

PUVA + Bexaroten

Ganzhautelektronenbestrahlung

 

IIB

PUVA ± IFN-α

Bexaroten

Zusätzlich für Tumore: Radiotherapie oder Exzision

Low-dose Methotrexat

Bexaroten

Gemcitabin

Liposomales Doxorubicin

Ganzhautelektronenbestrahlung

Denileukin diftitox

HDAC-Inhibitor (SAHA, Romidepsin)

 

III*

PUVA ± IFN-α ± ECP

Bexaroten + PUVA

Extrakorporale Photopherese (ECP)±IFN-α

ECP ± Bexaroten

siehe St. IIB

 

IVA

PUVA ± IFN-α

Bexaroten

Zusätzlich für Tumore: Radiotherapie oder Extision

siehe St. IIB

 

IVB

PUVA ± IFN-α

Bexaroten

Knospe-Schema (Chlorambucil/Steroid)

Radiotherapie für Tumoren

siehe St. IIB

CHOP-Polychemotherapie

Alemtuzumab

Cladribin, Fludarabin, Cyclophosophamid

Eventuell Erhaltungstherapie mit PUVA + IFN-α bei Erreichen einer Remission

* erythrodermatische MF

Radiotherapie: Röntgenweichstrahlen oder schnelle Elektronen

Zunächst wird PUVA und wenn nicht ausreichend PUVA in Kombination mit Interferon-α (IFN-α) oder Retinoiden eingesetzt. Wenn die Erkrankung progredient ist, kann mit PUVA + IFN-α + Retinoiden behandelt werden oder mit PUVA + Methotrexat (MTX) in Kombination mit entweder IFN-α oder Retinoiden (Dummer et al. 1996a). Die Ansprechrate von PUVA versus PUVA + IFN-α ist vergleichbar hoch (80%), in der Kombination wurden jedoch signifikant geringere UVA-Dosen bis zur Remission benötigt und es fanden sich signifikant verlängerte Remissionszeiten im Vergleich zur Monotherapiegruppe (Roenigk et al. 1990). IFN-α erhöht demnach nicht die Remissionsrate, führt aber zu einer rascheren Abheilung und einer Verdopplung der rezidivfreien Zeit (Trautinger et al. 2006). IFN-α (9 Mio. I.E. 3× pro Woche s.c.) in Kombination mit PUVA ist wirksamer als IFN-α in Kombination mit Acitretin (Neotigason®, Acicutan®; Rate kompletter Remission 70% versus 38,1%; Stadler et al. 1998). Eine weitere Therapieoption ist PUVA + IFN-α in Kombination mit Röntgenweichstrahltherapie (6–8× 200 cGY, 50 kV, 2x wöchentlich; Hönigsmann et al. 1984; Kuzel et al. 1995; Dummer et al. 1996a; Jones et al. 1999).

Im Stadium III ist die extrakorporale Photopherese (ECP; ▶ Abschn. 3.1.10) ein weiterer gut verträglicher Therapieansatz, der mit IFN-α, MTX oder Retinoiden kombiniert werden kann (Knobler et Girardi et al. 2001; Olsen et al. 2011). Bei Progredienz sollte eine Chemotherapie erfolgen mit dem Knospe-Schema (Prednison + Chlorambucil; Lansigan et al. 2010) oder – wenn hierauf kein Ansprechen- mit CHOP-Polychemotherapie (Fierro et al. 1998; ▶ Abschn. 3.1.12). Die Radiotherapie stellt eine Alternative und Ergänzung dar.

Das Retinoid-X-Rezeptor-spezifische Retinoid Bexaroten (Targretin®) kann über alle Stadien des CTCL als Monotherapeutikum eingesetzt werden mit Ansprechraten bis zu 50%. Ähnlich den älteren Retinoiden setzt die Wirkung mit zeitlichem Verzug ein. Bexaroten wird in einer Dosierung von 300 mg/m²/d als Monosubstanz eingesetzt, aber auch deutlich geringere Dosen sind nach ersten Erfahrungen als effektiv anzusehen. Da dieses Molekül durch Heterodimerbildungen den Lipid- und Schilddrüsenstoffwechsel beeinflusst, ist eine initiale Begleitmedikation mit einem Fibrat und L-Thyroxin-Substitution zwingend erforderlich (Duvic et al. 2001a,b; Abbott, et al. 2009; ▶ Abschn. 3.1.10).

Bexaroten ist aufgrund seines Wirkprofils ein idealer Kombinationspartner in der Therapie der kutanen Lymphome und wurde in Kombination mit PUVA, extrakorporaler Photopherese, IFN-α und Denileukin diftitox erfolgreich eingesetzt (Farol u. Hymes et al. 2004).

Methotrexat (MTX; ▶ Abschn. 3.1.10) wird in niedriger Dosierung zwischen 15 und 25 mg 1×/Woche s.c. oder p.o. verabreicht. Wirkungseintritt ab der 3. bis 8. Woche, bis zum Eintritt der vollen Wirkung können 3 Monate vergehen. Es kann auch kombiniert werden mit PUVA oder ECP (Dummer et al. 1996a).

Liposomal verkapseltes Doxorubicin (Caelyx®, Myocet®) wird in einer Dosierung von 20 mg/m² 14-tägig i.v. appliziert und zeigte in einer retrospektiven Multicenterstudie Ansprechraten von über 80% (Wollina et al. 2003). In fortgeschrittenen Tumorstadien kann hiermit auch ein sog. Debulking erfolgen. Hierzu wird 14-tägig zwei- bis dreimal liposomal verkapseltes Doxorubicin infundiert, um nachfolgend mit PUVA oder Bexaroten als Erhaltungstherapie fortzufahren (Wollina et al. 2001; Dummer et al. 2007).

Das Fusionstoxin Denileukin diftitox (Ontak®; siehe ▶ Kap. 3.1.10.12) ist aus dem humanen IL-2-Protein und Anteilen des Diphtherietoxins zusammengesetzt. Es führt über den CD25-Rezeptor mit Freisetzung von Diftitox zur Zerstörung von T-Lymphozyten. Die Nebenwirkungen sind teilweise erheblich. Bexaroten erhöht die Empfindlichkeit des IL-2-Rezeptors gegenüber Denileukin difitox. In den USA hat Ontak® die Zulassung für therapierefraktäre CTCL erhalten, in Europa ist es dagegen nicht zugelassen. Es wird in einer Dosierung von 9 bzw. 18 µg/kg KG/d i.v. für 5 Tage mit Wiederholung alle 3 Wochen eingesetzt. Unter 8–14 mg wurde über Ansprechraten von 30–50% berichtet (Olsen et al. 2001), kombiniert mit Bexaroten in einer Phase-I-Studie über Ansprechraten von 67% (Foss et al. 2005).

In Erprobung befindliche Therapeutika

Im Stadium III der MF sowie beim Sézary-Syndrom haben sich Purinanaloga (Pentostatin ), die nicht in den Leitlinien integriert sind, als Monochemotherapeutika bewährt. Pentostatin (Nipent®) ist zur Therapie der Haarzell-Leukämie zugelassen. Es wird über Ansprechraten von bis zu 60% bei einer Dosierung von 5 mg/m² i.v. über 3 Tage berichtet (Foss et al. 2003). Ebenso wurde Alemtuzumab (MacCampath; ▶ Abschn. 3.1.10), ein Anti-CD52-Antikörper, eingesetzt. Vorinostat (Zolinza®; ▶ Abschn. 3.1.10), ein Histondeacetylaseinhibitor, wurde Ende 2006 für die Therapie des kutanen T-Zell-Lymphoms in den USA zugelassen (Mann et al. 2007; Kavanaugh et al. 2010), die Zulassung wurde jedoch wieder zurückgezogen, da ein etwaiger Nutzen die festgestellten Risiken (Thrombozytopenien als auch in Einzelfällen thromboembolische Komplikationen) nicht überwog. Bortezomib , ein Proteasom-Inhibitor (▶ Abschn. 3.1.10), ist für das multiple Myelom zugelassen und wird bei CTCL erprobt. Weitere Substanzen, die in Studien bei Patienten mit CTCL untersucht werden, wie der Purin-Nukleotid-Phosphorylase-Hemmer Forodesin oder der Anti-CD4-Antikörper Zanolimumab sind noch nicht zugelassen.

3.1.2 Follikulotrope MF

Variante der MF mit perifollikulären Infiltraten von malignen T-Lymphozyten und dadurch bedingten gruppierten follikulären Papeln (Abb. 3.2a) und indurierten Plaques (seltener Tumoren), insbesondere an Kopf und Hals. In vielen Fällen kommt es zur muzinösen Degeneration des Haarfollikels (Mucinosis follicularis), häufig begleitet von einem Verlust der Behaarung (Alopezie der Augenbrauen als charakteristisches Merkmal) (Abb. 3.2).

Abb. 3.2

a–d Sonderformen der Mycosis fungoides. a Follikulotrope Mycosis fungoides. b Mucinosis follicularis mit Alopezie der Augenbrauen. c Pagetoide Retikulose. d Granulomatous slack skin (elastolytisches T-Zell-Lymphom)

Klinik

Der Juckreiz ist häufig stark ausgeprägt und gilt als guter Parameter bei Krankheitsprogression. Bakterielle Superinfektionen sind häufig. Durch den tiefen follikulären Befall sind oberflächliche Therapien meist nicht effektiv.

Therapie

Radiotherapie oder PUVA + IFN-α (3–9 Mio. IS s.c. 3× wöchentlich).

3.1.3 Pagetoide Retikulose

Variante der MF mit rein intraepidermaler Proliferation der malignen T-Zellen (pagetoider Epidermotropismus).

Klinik

Gewöhnlich zeigen sich überwiegend an den Extremitäten, meist akral, einzelne psoriasiforme oder hyperkeratotische Patches oder Plaques mit langsamer Größenprogredienz, die später bogen- oder ringförmig konfluieren können (Abb. 3.2c). Traditionell wurde zwischen einem lokalisierten Typ (Woringer-Kolopp) mit sehr guter Prognose und einem disseminierten Typ (Ketron-Goodman) mit oftmals aggressivem Verlauf unterschieden. Nach der neuen WHO-EORTC-Klassifikation sollte nur noch der lokalisierte Typ als pagetoide Retikulose bezeichnet werden, wobei der disseminierte Typ als epidermotropes, CD8+-CTCL oder kutanes γ/δ-T-Zell-Lymphom eingeordnet wird. Insgesamt benigner Verlauf: bisher keine viszerale Streuung oder tödliche Verläufe bekannt.

Therapie

Radiotherapie (Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen, bei persistierenden Tumoren lokale Bestrahlung mit Röntgenweichstrahlen) oder Bexaroten, PUVA + Retinoid (Muniesa et al. 2010), weniger wirksam PUVA + IFN-α.

3.1.4 Granulomatous slack skin (elastolytisches T-Zell-Lymphom )

Variante der MF mit initialen poikilodermischen plattenartigen Infiltraten (Abb. 3.2d).

Klinik

Durch eine Zerstörung der elastischen Fasern kommt es v. a. im Bereich der Achseln und Leisten zu Cutis-laxa-artigen schlaffen Hautfalten. Das gleiche klinische Bild kann sich auch bei Patienten mit bereits bestehender MF entwickeln. Der Verlauf ist langsam progredient, insgesamt eher benigne, ein extrakutaner Befall ist selten. Die Prognose ist prinzipiell gut, wird jedoch durch das Auftreten von Zweitlymphomen (in 1/3 der Fälle, zumeist Hodgkin-Lymphome) beeinflusst.

Therapie

Röntgenweichstrahlen. Nach Exzision rasche Rezidive.

3.1.5 Sézary-Syndrom

Das Sézary-Syndrom (SS) wird oft als leukämische Variante der MF bezeichnet.

Epidemiologie

Sehr selten. Betroffen sind ausschließlich Erwachsene, meist ältere Menschen in der 6. und 7. Lebensdekade.

Klinik

Beginnt meist mit einer Erythrodermie (Rötung, ekzematöse oder psoriasiforme Herde, Infiltration, oft ödematöse Schwellung, mehr oder weniger ausgeprägte generalisierte Schuppung), zeigt typischerweise einen Befall der Handflächen und der Fußsohlen (palmoplantare Hyperkeratosen), Alopezie und Onychodystrophie. Daneben häufig generalisierte Schwellung der Lymphknoten (Vonderheid et al. 2002). Durch Eiweiß- und Wärmeverlust, verbunden mit quälendem Juckreiz, stellt eine lymphombedingte Erythrodermie bei den meist älteren Patienten einen sehr schweren Krankheitszustand dar (Abb. 3.3).

Abb. 3.3

a–c Sézary-Syndrom. a Erythrodermie. b Palmoplantare Hyperkeratosen. c Alopezie

Früher wurde die Diagnose anhand der Trias Erythrodermie, Lymphadenopathie und dem Nachweis atypischer Lymphozyten gestellt, nach ISCL-Konsens 2007 durch eine Erythrodermie und dem Nachweis von Tumorzellen im peripheren Blut (Olsen et al. 2007). Zur Erfassung der hämatologischen Beteiligung sollte dabei mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt sein:

  • ein zytomorphologischer Nachweis von Sézary-Zellen im Blutausstrich (über 10% oder 1000/μl absolut) oder im Buffy coat mittels Elektronenmikroskopie

  • oder ein immunphänotypischer Nachweis:

    • 1. CD4/CD8-Ratio >10 und/oder

    • 2. vermehrte CD4+ mit Verlust der CD7 oder CD26-Expression

    • und der molekularbiologische Nachweis eines T-Zell-Klons mittels PCR oder Southern Blot, des T-Zell-Rezeptorgens (der gleiche Klon in Haut und Blut; Vonderheid et al. 2002).

Die Kombination eines T-Zell-Klons mit einem der genannten zytomorphologischen oder immunphänotypischen Kriterien ist die Voraussetzung für die Diagnose eines Sézary-Syndroms.

Die Unterscheidung zwischen MF im Stadium T4 (III) und dem klassischen SS fällt häufig schwer, da Übergangsformen beschrieben sind. Ein möglicher Zusammenhang zwischen beiden Entitäten wird daher diskutiert, ist jedoch noch nicht abschließend geklärt.

Prognose

Der klinische Verlauf ist aggressiver als bei der MF und die Patienten versterben im Rahmen eines Organbefalls oder einer Sepsis. 5-Jahres-Überlebensrate ca. 25%; medianes Überleben zwischen 2 und 4 Jahren (Vonderheid et al. 2002).

Histopathologie

Ähnlich wie MF, monomorphe Infiltrate, Epidermotropismus kann fehlen, Histopathologie kann unspezifisch sein. Befallene Lymphknoten zeigen monomorphes Infiltrat aus Sézary-Zellen mit Aufhebung der normalen Lymphknotenarchitektur.

Immunhistologie

Die neoplastischen Zellen haben einen CD3+-, CD4+-, CD8--Phänotyp, oft zeigt sich ein Verlust weiterer T-Zell-Antigene (CD2-, CD5-, CD7-, CD26-).

Stadieneinteilung

Tab. 3.2.

Therapie

Als Therapie der ersten Wahl werden die nebenwirkungsarme extrakorporale Photopherese (ECP) als Mono- oder Kombinationstherapie mit IFN-α (3 × 3 Mio. I.E. bis höchstens 3 × 9 Mio. I.E. s.c.; Heald et al. 1992; Stevens et al. 1999; Russel et al. 2000) als auch die PUVA als Monotherapie oder in Kombination mit IFN-α ± ECP empfohlen (Stadler et al. 2008; Tab. 3.6). Als Alternativen stehen Methotrexat (15–50 mg/Woche; Zackheim et al. 1989), Bexaroten und in ausgesuchten Fällen das Fusionstoxin Denileukin diftitox zur Verfügung. In Spätstadien kann auch eine palliative Chemotherapie versucht werden, sichere Effekte auf die Überlebenszeit sind damit jedoch nicht nachgewiesen, bei weiterer Immunsuppression.

Tab. 3.6

Therapieempfehlung beim Sézary-Syndrom. (Nach Stadler et al. 2008)

Therapie erster Wahl

Therapie zweiter Wahl

PUVA

Extrakorporale Photopherese (ECP)

PUVA + IFN-α

ECP + IFN-α

PUVA + IFN-α + ECP

Bexaroten (Targretin®)

Chlorambucil/Prednison (Winkelmann/Knospe)

Low-dose Methotrexat

CHOP- Polychemotherapie

Denileukin diftitox (Ontak®)

Ganzhautradiatio – schnelle Elektronen

Alemtuzumab (anti-CD52; Mab Campath®)

Vorinostat (Zolinza®)

Neben der täglichen Verabreichung von Chlorambucil (2–4 mg/d) und Prednison (10–20 mg/d) (sog. Winkelmann-Schema ) hat sich die Pulstherapie nach dem Knospe-Schema durchgesetzt mit insgesamt gutem Ansprechen bei verringerter kumulativer Dosis sowie guter Verträglichkeit (Chlorambucil 10–12 mg (ca. 0,4–0,7 mg/kg KG) an 3 aufeinander folgenden Tagen, Fluocortolon (Ultralan®) 75, 50 und 25 mg an 3 aufeinander folgenden Tagen; Knospe et al. 1974; Coors et al. 2000). Beim Knospe-Schema sollten die Therapiezyklen 3× 2-wöchentlich, 3× 3-wöchentlich und dann 4-wöchentlich erfolgen. In Abhängigkeit vom klinischen Verlauf können die Intervalle weiter ausgedehnt werden. Zusätzlich kann die Therapie durch eine klassische PUVA-Therapie ± IFN-α ergänzt werden. Viele Studien zur Therapie des Sézary-Syndroms beinhalten jedoch keine präzisen Angaben zur Diagnostik und Stadieneinteilung, was einen Vergleich der therapeutischen Optionen erschwert (Evidenzlevel IV).

3.1.6 Primär kutane CD30+ lymphoproliferative Erkrankungen

Unter dieser Gruppe werden das CD30+-anaplastisch großzellige Lymphom und die lymphomatoide Papulose zusammengefasst, die mit zusammen 30% die zweithäufigste Gruppe unter den CTCL darstellen. Sie sind charakterisiert durch das Kommen und Gehen der Hautveränderungen und durch eine gute Prognose. Histologische Kriterien allein sind häufig nicht ausreichend, um zwischen den Varianten zu unterscheiden.

CD30+-primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (PCALCL)

Epidemiologie

Typischerweise beim Erwachsenen, vorwiegend bei Männern.

Klinik

Meist einzelne oder gruppierte, oft ulzerierte Knoten von 1–15 cm in einem anatomischen Areal, selten multifokale Ausbreitung (20%), spontane Regression bei 40% der Patienten, die typischerweise mit einer Narbenbildung verbunden ist (Abb. 3.4). Extrakutane Beteiligung in 10% der Fälle, meist in Form von Lymphknotenbefall, welcher aber nicht mit einer ungünstigeren Prognose verbunden ist (Bekkenk et al. 2000).

Abb. 3.4

a,b Primär kutane CD30+-lymphoproliferative Erkrankungen. a CD30+-primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom. b Lymphomatoide Papulose

Prognose

Gute Prognose (im Gegensatz zu den primär nodalen CD30+-Lymphomen und der in ein CD30+-Lymphom transformierten MF), 10-Jahres-Überlebensrate >90%, auch für Patienten mit multifokalem Hautbefall oder Befall einer Lymphknotenregion!

Histopathologie

Diffuses, nicht epidermotropes Infiltrat, welches die gesamte Dermis umfasst, mit großen CD30+-anaplastischen Zellen.

Immunhistologie

Meist aktivierter CD4+-T-Zell-Phänotyp, mit mehrheitlicher Expression des CD30-Antigens und partiellem bis totalem Verlust von CD2-, CD3- und/oder CD5.

Therapie

Bei solitären Veränderungen, nach zunächst u. U.abwartendem Verhalten (spontane Regression) operative Entfernung oder Radiotherapie. Bei multifokalen Veränderungen orales Low-dose-Methotrexat (5–20 mg/Woche), Radiotherapie (20–40 Gy mit Einzeldosen à 2 Gy; Tab. 3.7).

Lymphomatoide Papulose (LyP)

Epidemiologie

Kann in jedem Alter auftreten, auch im Kindesalter (durchschnittliches Manifestationsalter 45 Jahre).

Klinik

Spontanes und rasches Auftreten von Papeln bis hin zu Knoten, teils mit pityriasiformer Schuppung, teils nekrotisch und ulzerierend, vorwiegend an Stamm und Extremitäten, die innerhalb von 3–12 Wochen unter Narbenbildung spontan abheilen. Typischerweise zeigen sich die Hautveränderungen in unterschiedlichen Entwicklungsstadien.

Prognose

Gutartige Erkrankung mit jedoch oftmals chronischem, aber meist selbstlimitierendem Verlauf. Die Krankheitsdauer variiert von wenigen Monaten bis mehreren Jahrzehnten. Bei ca. 10% jedoch Entwicklung assoziierter Lymphome (MF, CD30-positives großzelliges Lymphom oder Morbus Hodgkin), daher sind regelmäßige Kontrollen anzuraten.

Histopathologie

Dermales knotiges gemischtzelliges Infiltrat aus atypischen Lymphozyten. Abhängig von deren Größe und Anzahl werden drei histologische LyP-Typen unterschieden, die jedoch keine prognostische Relevanz haben (Typ A und Typ C mit vorwiegend großen, CD30-positiven Blasten, beim Typ A mit zahlreichen Entzündungszellen. Typ B mit Epidermotropismus und vorwiegend kleinzelligen zerebriformen lymphoiden Zellen und einzelnen, aber stets nachweisbaren CD30+-Blasten).

Immunhistologie

Aktivierte T-Helfer-Zellen (CD3+, CD4+, CD5+, CD30+, CD8-, CD15-).

Therapie

Je nach Schwere und Symptomatik der Läsionen; insgesamt aufgrund der Benignität der Erkrankung sehr zurückhaltend – „wait and see“; PUVA; Low-dose-Methotrexat (5–20 mg/Woche), Exzision schmerzhafter oder störender Läsionen (Tab. 3.7).

Tab. 3.7

Therapieempfehlungen bei CD30+-lymphoproliferativen Erkrankungen

Ausdehnung

Therapie der ersten Wahl

Therapie der zweiten Wahl

Solitäre oder lokalisierte Läsionen

Beobachtung (Lymphomatoide Papulose)

Exzision ± Radiotherapie

Topische Steroide

Multifokale Läsionen rezidivierend mit spontaner Remission

Beobachtung (Lymphomatoide Papulose)

PUVA (+ IFN-α)

Methotrexat bis 20 mg/Woche

IFN-α

IFN-α + Retinoid

Bexaroten (Targretin®)

3.1.7 Adulte T-Zell-Leukämie /Lymphom (ATLL, HTLV-1+)

Epidemiologie

Wird durch das humane T-Zell-Leukämie-Virus 1 (HTLV-1) hervorgerufen. Endemisch in Japan, Afrika und in der Karibik, in Europa sehr selten.

Klinik

4 klinische Varianten: akuter Typ, Lymphom-Typ, chronischer Typ, Smoldering-Typ.

Beim Lymphomtyp bei ca. 50% der Patienten Hautveränderungen ähnlich einer MF, ferner Lymphadenopathie sowie ein leukämisches Blutbild mit atypischen Lymphozyten mit multilobulären Kernen („flower cells“).

Prognose

Chronische und Smoldering-Formen sind meist auf die Haut beschränkt und haben einen protrahierten Verlauf, beim akuten und Lymphom-Typ ist das mittlere Überleben 2 Wochen bis 1 Jahr.

Histologie/Immunhistologie

Die leukämischen Infiltrate sind CD3+, CD4+, CD8 - und stark CD25+ (T-Helfer-Zellen).

Therapie

Polychemotherapie bei akutem und Lymphom-Typ, stadienabhängig beim chronischen Typ.

3.1.8 Seltene Entitäten

Für die meisten seltenen primären kutanen Lymphome existieren keine größeren Studien und daher auch keine darauf beruhenden Therapieempfehlungen. Zudem wurden einige Entitäten erst in den letzten Jahren erkannt und klassifiziert. Therapeutisch wurde bisher bei allen seltenen Entitäten eine aggressive Polychemotherapie empfohlen. Allerdings sind das subkutane pannikulitisartige α/β-T-Zell-Lymphom und das primär kutane klein- bis mittelzellige CD4+-pleomorphe T-Zell-Lymphom mit einer sehr guten Prognose assoziiert, so dass hier konservative bzw. milde Therapieformen indiziert erscheinen.

Subkutanes pannikulitisartiges α/β-T-Zell-Lymphom (SPTCL-AB)

In der aktuellen WHO-Klassifikation (Willemze et al. 2008) wird nur noch die klinische Manifestation mit α/β-T-Zell-Rezeptorketten-Rekombination als subkutanes pannikulitisartiges T-Zell-Lymphom eingeordnet (SPTCL-AB, Abb. 3.5). Diese zeigt im Gegensatz zu den subkutanen Lymphomen mit einem γ/δ-Phänotyp eine gute Prognose. Vor der Unterscheidung zwischen dem α/β- und γ/δ-Phänotyp waren subkutane pannikulitisartige TCL als aggressive Lymphome definiert.

Abb. 3.5

Subkutanes pannikulitisartiges α/β-T-Zell-Lymphom (SPTL-AB)

Epidemiologie

Betroffen sind Erwachsene, selten auch Kinder (durchschnittliches Manifestationsalter 45 Jahre)

Klinik

Einzelne bis mehrere Knoten und Plaques, ähnlich einem Erythema nodosum, ein bis mehrere Zentimeter groß, an den Extremitäten und am Stamm, pannikulitisartige Veränderungen können viele Jahre vorausgehen. Extrakutane Manifestationen sind selten, B-Symptomatik in der Hälfte der Fälle. Bei 19% finden sich assoziierte Autoimmunerkrankungen (Willemze et al. 2008).

Prognose

5-Jahres-Überlebensrate: 80%. Sehr selten ist Spontanremission beschrieben. In 17% der Fälle hämophagozytisches Syndrom (HPS) mit dann schlechter Prognose (5-Jahres-Überlebensrate 46%).

Histopathologie

Subkutane, pannikulitisartige dichte Infiltrate von pleomorphen zytotoxischen T-Zellen und Makrophagen. Epidermis und Dermis sind typischerweise nicht betroffen.

Immunhistologie

CD3+, CD4 - , CD8+, CD30 - , CD45RO+, CD56 - .

Therapie

Bei lokalisierten Läsionen Exzision oder Radiotherapie, bei multiplen Läsionen Steroide bzw. Cyclosporin p.o., Methotrexat p.o. oder IFN-α s.c.. Viele der Patienten können Studien zufolge über einen längeren Zeitraum mit systemischen Kortikosteroiden kontrolliert werden. Nur in seltenen Fällen eines HPS ist ggf. eine Doxorubicin-basierte Chemotherapie zu erwägen (Go u. Wester 2004; Rezania et al. 2007).

Extranodales natürliches Killerzell -/T-Zell-Lymphom (NK/T-Zell-Lymphom), nasaler Typ (EBV+)

Epidemiologie

Das Lymphom geht von NK-Zellen oder zytotoxischen T-Zellen aus. Betroffen sind meist Erwachsene aus Asien, Zentral- und Südamerika. Fast immer ist eine Ebstein-Barr-Virus-Infektion assoziiert (andere T-Zell-Lymphome sind dagegen EBV-negativ, während B-Zell-Hodgkin- und Non-Hodgkin-(Burkitt-)Lymphome ebenfalls EBV-assoziiert sind).

Klinik

Neben einem destruktiv wachsenden Tumor im Gesicht (Nasenhöhle, Nasopharynx) zeigen sich multiple ulzerierende Plaques und Tumoren an der Haut, insbesondere an oberem Stamm und Extremitäten. Die Haut kann primär oder sekundär befallen sein. Der Verlauf ist sehr aggressiv mit Fieber, Gewichtsverlust und extrakutaner Ausbreitung.

Prognose

Medianes Überleben <12 Monate.

Histopathologie

Meist EBV+, dichte Infiltrate aus kleinen, mittelgroßen und großen Lymphozyten in der Dermis und Subkutis, Epidermotropismus möglich. Gefäßdestruktion und Nekrosenbildung.

Immunhistologie

Immunhistologisch zeigen sich die Infiltrate meist CD3 - , CD4 - , CD8 - , CD56+ (Killerzellen) und exprimieren zytotoxische Proteine, wie Granzyme, Perforin, TIA-1.

Therapie

Anthrazyklinbasierte Polychemotherapie (CHOP), ggf. in Kombination mit Strahlentherapie, bis hin zu allogener Knochenmarkstransplantation, jedoch schlechtes Ansprechen (Rezania et al. 2007).

Primär kutane periphere T-Zell-Lymphome , nicht genauer spezifiziert (NOS)

Alle kutanen CD4+-, CD30--T-Zell-Lymphome mit mittelgroßen- bis großen meist pleomorphen oder immunoblastenartigen Zellen, die in keine andere provisorische Kategorie eingeordnet werden können.

Klinik

Es zeigen sich zumeist generalisierte Plaques oder Knoten, oft systemischer Befall.

Prognose

Die Prognose ist schlecht mit einer 5-Jahres-Überlebensrate <20% (Rezania et al. 2007).

Therapie

Chemotherapie (Gemcitabin), Polychemotherapie (CHOP/Radiotherapie), Denileukin diftitox, Alemtuzumab (Rezania et al. 2007).

Primär kutanes aggressives epidermotropes CD8+-T-Zell-Lymphom (provisorisch)

Vermutlich entspricht dieses Lymphom der disseminierten Variante der pagetoiden Retikulose (Ketron-Goodman).

Epidemiologie

Betroffen sind meist ältere Erwachsene (durchschnittliches Manifestationsalter 53 Jahre).

Klinik

Rasch wachsende lokalisierte oder disseminierte rötlich-livide und hämorrhagische Papeln und Knoten mit Ulzeration und Nekrose neben hyperkeratotischen Makeln und Plaques. Häufig Mitbeteiligung von Knochenmark, Schleimhaut und viszeralen Organen (Lunge, Hoden, ZNS), Lymphknoten zumeist nicht betroffen. Aggressives klinisches Verhalten.

Prognose

Mediane Überlebenszeit von <3 Jahren.

Histopathologie

Ausgeprägter Epidermotropismus, nekrotische Keratinozyten, Invasion und Destruktion von Adnexstrukturen und Gefäßinvasion. Ulzerationen, manchmal Blasenbildung.

Immunhistologie

Die Tumorzellen sind CD2 - , CD3+, CD4 - , CD5 - , CD8+ mit Expression von Granzyme, Perforin und TIA-1.

Therapie

Anthrazyklinbasierte Polychemotherapie (CHOP), ggf. in Kombination mit Strahlentherapie, bis hin zu allogener Knochenmarkstransplantation (Berti et al. 1999).

Kutanes γ/δ-T-Zell-Lymphom (CGD-TCL; provisorisch)

Epidemiologie

Betroffen sind Kinder bis Erwachsene mittleren Alters.

Klinik

Meist an den Extremitäten (Arme) auftretende disseminierte oft ulzerierte Plaques und/oder Knoten. Schleimhautbeteiligung und extrakutane Manifestationen (Leber, Lunge, Niere, ZNS) sind häufig, Beteiligung von Lymphknoten, Milz oder Knochenmark ist selten. Aggressives klinisches Verhalten. In 50% der Fälle hämophagozytisches Syndrom (HPS) mit schweren Störungen des Allgemeinbefindens, Fieberschüben, Hepatosplenomegalie und Leukopenie bis Panzytopenie.

Prognose

Die Prognose ist unabhängig vom HPS und einer Behandlung sehr schlecht zugänglich mit einem schlechten Ansprechen auf Chemo- und Radiotherapie und einem mittleren Überleben von 15 Monaten (5-Jahres-Überlebensrate 11%). Foudroyante Verläufe kommen vor.

Histopathologie

Dermale und epidermale Beteiligung bei vorwiegend subkutanen Infiltraten mittel- bis großzelliger T-Zellen, Apoptose, Nekrose und Gefäßinvasion. Dies steht im Gegensatz zum α/β-Phänotyp ohne dermale und epidermale Beteiligung.

Immunhistologie

Gewöhnlich charakterisiert als CD2+, CD3+, CD4 - , CD5 - , CD8 - , CD56+, mit in allen Fällen Expression zytotoxischer Proteine, wie z. B. Granzyme, Perforin, TIA-1, und dadurch bedingter epidermaler Beteiligung mit Ulzeration.

Therapie

Anthrazyklin-basierte Polychemotherapie (Rezania et al. 2007).

Primär kutanes CD4+ klein-/mittelzelliges pleomorphes T-Zell-Lymphom (provisorisch)

Klinik

Meist einzelne nur langsam wachsende Plaques oder Knoten, insbesondere im Gesicht, an Hals und oberem Stamm.

Prognose

Gute Prognose mit 5-Jahres-Überlebensrate von 75%.

Histopathologie

Dichte, diffuse oder knotige Infiltrate von kleinen bis mittelgroßen pleomorphen T-Zellen in der Dermis bis in die Subkutis reichend. Epidermotropismus möglich.

Immunhistologie

Die Tumorzellen sind CD3+, CD4+, CD8 - , CD30 - , zytotoxische Proteine werden nicht exprimiert.

Therapie

Exzision einzelner Läsionen, ggf. in Kombination mit lokaler Radiotherapie, bei multifokalem Geschehen in seltenen Fällen Cyclophosphamid Monotherapie oder IFN-α (von den Driesch u. Coors et al. 2002).

3.1.9 Diagnostik kutaner T-Zell-Lymphome

Die Diagnosestellung bei kutanen Lymphomen erfordert neben anamnestischen Angaben und dem klinischen Befund, histologische und immunhistologische Analysen, den Klonalitätsnachweis in läsionaler Haut und ggf. im Blut sowie bildgebende Verfahren zum Ausschluss von nodalen und weiteren extranodalen Manifestationen (Tab. 3.8). Da ein molekularbiologischer Klonalitätsnachweis auch bei entzündlichen Erkrankungen auftreten kann, besteht bei ungenügender Berücksichtigung des klinischen Bildes auch die Gefahr der Überbewertung molekularbiologischer Befunde (Wood et al. 1994). Im Zweifel sollte daher die Klonalitätsanalyse wiederholt durchgeführt werden, um eine Pseudoklonalität auszuschließen.

Tab. 3.8

Diagnostik bei CTCL (nach ISCL/EORTC 2007)

 

Untersuchungen

Anamnese

Dauer, Art und Ausdehnung der Hautmanifestationen

B-Symptomatik

Klinische Untersuchung

Bestimmung der prozentual befallenen KOF

Bei Tumoren Bestimmung der Größendurchmesser (≥1 cm)

Lymphknotenstatus (palpable Lymphknoten)

Palpation von Leber und Milz

Apparative Diagnostik

Lymphknotensonographie (LK mit ≥1,5 cm transversaler Durchmesser)

Abdomensonographie

Röntgenthorax in 2 Ebenen

CT/PET-CT (ab Stadium IIA und bei allen aggressiven Lymphomtypen)

Laboruntersuchungen

Komplettes Routinelabor (BSG, Differenzialblutbild, Leberenzyme, Nierenwerte, LDH, Elektrolyte)

Ab Stadium IB: CD4/CD8-Ratio, Bestimmung der CD4+/CD7 - -Zellen (FACS-Analyse)

Ab Stadium III/bei Verdacht auf systemische Beteiligung/aggressiven Lymphomen: β2-Mikroglobulin, Blutausstrich auf Sézary-Zellen

Bei zugewanderten Patienten oder Auslandsaufenthalten mit näherem Kontakt: HTLV-Serologie

Bei Verdacht auf aggressives ulzerierendes CTCL: EBV-Serologie

Bei nachgewiesener Klonalität in der Hautbiopsie: TCR-Klonalitätsnachweis im Blut (PCR)

Ab B2 (nachgewiesene Klonalität/hohe Tumorlast) oder auffälligen Blutbefunden: Beckenkammbiopsie

Hautbiopsie

Initial Biopsie von 3 verschiedenen Stellen; Biopsie der am stärksten indurierten Läsion:

Histologie/Immunhistologie

Molekularbiologische Untersuchungen: PCR (TCR-γ-PCR) für die T-Zellrezeptor-γ-Kette

Lymphknotenbiopsie

Exzisionsbiopsie bei klinisch suspekten Lymphknoten (palpabel/sonographisch ≥1,5 cm) bzw. positivem Uptake im FDG-PET

Bei mehreren auffälligen Lymphknoten in präferentieller Reihenfolge: zervikal > axillär > inguinal: Histologie

PCR (TCR-Genanalyse)

Eventuell zusätzlich Biopsien von vergrößerten bzw. suspekten Organen (außer Milz)

Eine bioptische Sicherung eines Lymphknotens sollte bei palpablen bzw. sonographisch abnormalen peripheren Lymphknoten zur genauen Stadieneinteilung stets erfolgen (Olsen et al. 2007). Die ISCL/EORTC empfiehlt dabei die Exzisionsbiopsie, da die Feinnadelbiopsie nicht geeignet ist, die für die N-Stadieneinteilung wesentliche nodale Architektur histopathologisch zu beurteilen. Hierbei sollte der größte periphere Lymphknoten, der ein betroffenes Hautareal drainiert, und/oder ein Lymphknoten mit intensivem Uptake im FDG-PET exzidiert werden. Bei mehreren auffälligen Lymphknoten gilt die Priorität: zervikal > axillär > inguinal, da zervikale Lymphknoten eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, einen Lymphhombefall zu zeigen, als andere Regionen.

Die Durchführung einer Knochenmarksbiopsie bei Patienten mit MF/SS wird im Fall einer B2-Blutbeteiligung (hohe Tumorlast, ≥100/µl Sézary-Zellen, positiver Klon) oder auffälligen Blutbefunden empfohlen.

Bei aggressiven CTCL (MF im Tumorstadium, erythrodermische MF, Sézary-Syndrom, γ/δ-T-Zell-Lymphom, aggressives CD8+-T-Zell-Lymphom) empfiehlt sich primär die Computertomographie (CT Thorax/Abdomen) zur Beurteilung einer Systembeteiligung. Voraussetzung für die Kategorisierung als viszerale Beteiligung (Stadium IVB) ist die Dokumentation zumindest eines einzigen befallenen Organs außerhalb von Haut, Lymphknoten oder Blut. Während eine allein durch bildgebende Verfahren diagnostizierte Splenomegalie bereits als viszerale Beteiligung auch ohne bioptische Sicherung gilt, sollte der Verdacht einer Beteiligung weiterer Organe vor einer M-Kategorisierung entsprechend bioptisch gesichert werden.

3.1.10 Therapeutika bei CTCL

PUVA (Psoralen + UVA)

Indikationen

CTLC Stadium I-IV

Anwendung

Je nach Ausdehnung/Stadium: Stamm/Extremitäten: Bade-PUVA; Gesichtsbeteiligung: systemische PUVA; palmoplantar: Creme-PUVA/Pinsel-PUVA.

  • 3 oder 4 Behandlungen pro Woche (Mo–Mi–Fr oder Mo–Di–Do–Fr)

  • Bade-PUVA: 1 mg/ml 8-Methoxy-Psoralen-Lösung 8-MOP Lösung (100 ml Meladinine-Lösung® 0,15%) auf ein Vollbad/Folie, Bad über 20 min); Bestrahlung sofort nach dem Bad; 2 h nach Anwendung erhöhte Lichtempfindlichkeit

  • Creme-PUVA: 1 h vor der Behandlung Creme auf die zu behandelnden Areale auftragen. Kontakt mit Augen und Schleimhäuten vermeiden. Nach dem Auftragen Areale vor dem Sonnenlicht schützen. 3–4 h nach Anwendung erhöhte Lichtempfindlichkeit

  • Pinsel-PUVA: 0,15% 8-MOP Lösung wird auf betroffene Stellen aufgetragen. Nach 20 min werden die Stellen bestrahlt

  • Systemische PUVA: 5-Methoxy-Psoralen 5-MOP (Psoraderm®; 1.2mg/kg KG; Bestrahlung nach 3 h) oder 8-Methoxy-Psoralen 8-MOP (Meladinine®; 0.6mg/kg KG, Bestrahlung nach 2 h, Oxsoralen®; 0,4 mg/kg KG Bestrahlung nach 1 h) für beste Absorption nüchtern einnehmen; bei Nebenwirkungen evtl. zusammen mit einer kleinen Mahlzeit oder Milch; bis 12 h nach Anwendung erhöhte Lichtempfindlichkeit. Verordnung einer PUVA-Brille

  • Beginn UVA Dosis je nach Hauttyp (Tab. 3.9 und ▶ Anhang) oder nach Erythemschwelle (Anfangsdosis = halbe minimale phototoxische Dosis = MPD/2); Erhaltungsdosis unterhalb der minimalen Erythemdosis (MED)

Wirkung

Entzündungshemmend.

Ansprechrate

80% mit lang andauernden Remissionen bis zu mehreren Jahren (Roenigk et al. 1990). Die PUVA-Therapie gilt als effektivste und schonendste Behandlung der MF. Ein Drittel der Patienten entwickelt Rezidive.

Nebenwirkungen
  • Juckreiz

  • Rötung und anschließende Bräunung der Haut, Dermatitis solaris

  • Systemische PUVA: Katarakt (PUVA-Brille!), Übelkeit (v. a. Oxsoralen), Leberwerterhöhung; Hautalterung;; Risiko für die Entstehung von Hauttumoren

Wechselwirkungen
  • Antibiotika

  • Johanniskrautpräparate

Kontraindikationen
  • Solariumsbesuche

  • Schwangerschaft

Tab. 3.9

PUVA-Energiedichte für Hauttyp I, II. Bei Hauttyp III und IV kann individuell angepasst schneller gesteigert werden

PUVA

Dosis Hauttyp I (J/cm2)

Dosis Hauttyp II (J/cm2)

Anfangsdosis

0,5

1

Steigerung

0,5

0,5

Max-Dosis

2,5

4,5

Steigerung

Jedes 2. Mal

Jedes 2. Mal

Extrakorporale Photopherese (ECP)

Indikationen

CTCL Stadium III (first line).

Prinzip/Wirkung

Nach oraler Einnahme von 8-Methoxypsoralen erfolgt eine Ex-vivo-UVA-Bestrahlung der durch Leukapherese gewonnenen korpuskulären Bestandteile des Blutes (Rook et al. 1999; Stevens et al. 1999). Durchführung alle 2–4 Wochen.

Die ECP bewirkt ein DNA-Crosslinking in Leukozyten und damit einen Zellzyklus-Arrest und Apoptose. Nach Phagozytose der Leukozyten kommt es über dendritische Zellen (DCs) zur Induktion zellulärer Immunreaktionen gegen apoptotische Tumorzellen (Berger et al. 2001), so dass die ECP hier als aktive spezifische Immuntherapie wirkt.

Ansprechrate

50–75% bei CTCL, Remissionsbeginn nach durchschnittlich 5–6 Monaten (Russell et al. 2000). Die ECP sollte rechtzeitig begonnen werden.

Verbessertes Ansprechen bei:

  • Kombinationstherapie mit IFN-α, Methotrexat oder Targretin

  • Kurze Erkrankungsverläufe (<2 Jahre)

  • Fehlende vorangegangene Chemotherapie

  • Primäre Erythrodermie

  • Normale CD8-Lymphozytenzahlen bzw. CD4/CD8-Ratio niedrig bis normal (McGirt et al. 2010)

  • Depletion des CD7-Antigens ist negatives Prognosekriterium (Knobler u. Girardi et al. 2001)

Interferon-α

Interferon-α2a = Roferon A®,Interferon-α2b = Intron A®.

Pharmakokinetik, Wirkung, Nebenwirkungen

Kap.  2.10.1.

Indikationen
  • Zugelassen: Interferon-α2a (Roferon A®) für CTCL (ab Stadium IB), follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom (Kap.  2.10.1, ▶ Kap. 4.6)

Anwendung
  • 3–9 Mio. I.E. s.c. 3× wöchentlich (maximal 18 Mio. I.E.)

  • Man beginnt mit 3 Mio. I.E. und steigert bei guter Verträglichkeit über 6 Mio. bis hin zu 9 Mio. I.E.

  • Die Erhaltungsdosierung wird 3× wöchentlich weitergeführt über mindestens 8, vorzugsweise 12 Wochen.

  • Nach Evaluation des Ansprechens Weiterführen der Therapie für mindestens 12 Monate (bis maximal 40 Monate).

Ansprechrate

Ca. 60% der Patienten mit CTCL zeigen ein Ansprechen. Ein partielles Ansprechen zeigt sich im Allgemeinen innerhalb von 3 Monaten, ein vollständiges Ansprechen innerhalb von 6 Monaten. Gelegentlich kann es mehr als 1 Jahr dauern, bis das beste Behandlungsresultat erreicht ist.

Retinoide

Onkologische Indikationen
  • Off-label: Isotretinoin (Isotretinoin®, Aknenormin®), Acitretin (Neotigason®) bei CTCL als Re-PUVA und zur Hauttumorprävention bei Patienten mit Basalzellnävussyndrom, Xeroderma pigmentosum oder bei Organtransplantierten

  • Zugelassen:

    • Bexaroten: CTCL ((ab Stadium IIB; in den USA ab Stadium IB, wenn mindestens eine systemische Behandlung nicht angesprochen hat)

    • Alitretinoin lokal (Panretin Gel 0,1%®): Kaposi-Sarkom

    • Tretinoin (Vesanoid®): Promyelozytenleukämie

Anwendung
  • Isotretinoin (Isotretinoin®, Aknenormin®): 1 mg/kg KG/d p.o.

  • Acitretin (Neotigason®): 50 mg/d p.o.; zunächst 0,3–0,5 mg/kg KG/d z. B. 30 mg, evtl. steigern bis 0,8 mg/kg KG

  • Bexaroten (Targretin®): 150 mg/m2/d p.o., nach 2–4 Wochen 300 mg/m2/d p.o. ggf. steigern bis maximal 650 mg/m2; bei Kombinationstherapien (mit PUVA, MTX, IFN-α, Denileukin diftitox oder liposomalem Doxoubicin) ggf. reduzieren auf 150 mg/m2/d p.o. (Scarisbrick et al. 2013)

Retinoide allgemein:

  • Bei Niereninsuffizienz Dosisreduktion

  • Zu den Mahlzeiten einnehmen (gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit der Retinoide)

  • Multiple Wechselwirkungen (▶ Fachinformation), kein Tetrazyklin (intrakranielle Drucksteigerungen; Pseudotumor cerebri), Methotrexat (Hepatotoxizität) oder zusätzliches Vitamin A einnehmen

Bexaroten:

  • Hochrisikopatienten bezüglich Hyperlipidämie prophylaktisch behandeln mit Fenofibrat (nicht Gemfibrozil wegen Gefahr der Pankreatitis); ggf. Omega-3 Fettsäuren (Omacor®); Beginn einer lipidsenkenden Behandlung (Triglyzeride) bereits 1 Woche vor Therapiebeginn (Fenofibrat = Lipidil® 145–200 mg/d p.o.).

  • Bei Erhöhung von LDL-Cholesterin vor Therapie -> Kardiologisches Konsil und Gabe von Atorvastatin (Sortis®)

  • Nicht-Risikopatienten behandeln sobald Erhöhung, zusätzlich körperliche Bewegung günstig

  • Zu Beginn wöchentliche Kontrollen von Triglyceriden und Cholesterin im Nüchternblut

  • Wegen Gefahr der Hypothyreose infolge Bexaroten-bedingter zentraler TSH-Suppression Therapie mit L-Thyroxin (Euthyrox® 50 µg/d p.o.) zu Therapiebeginn

  • Wegen Gefahr der Leukopenie im ersten Monat wöchentliche Kontrolle des Differenzialblutbilds, dann monatlich

  • Zu den Mahlzeiten einnehmen (gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit der Retinoide)

  • Multiple Wechselwirkungen (▶ Fachinformation), kein Tetrazyklin (intrakranielle Drucksteigerungen; Pseudotumor cerebri), Methotrexat (Hepatotoxizität) oder zusätzliches Vitamin A einnehmen

Pharmakokinetik
  • Verabreichung p.o., topisch

  • Bioverfügbarkeit p.o. stark schwankend (bei Aufnahme mit der Nahrung doppelt so hoch wie im nüchternen Zustand)

  • Elimination vorwiegend renal

  • Embryotoxisch und fetotoxisch

Kontraindikationen
  • Schwangerschaft

  • Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz

  • Manifester Diabetes

  • Pankreatitis in der Anamnese ist eine Kontraindikation für Bexaroten

Wirkung

Retinoide sind topisch bzw. systemisch applizierte Vitamin-A (Retinol)-Derivate, die durch Bindung an 2 intranukleäre Rezeptoren (Transkriptionsfaktoren) wirken: RAR= retinoid acid receptor, Retinoidrezeptoren und RXR= Retinoid-X-Rezeptor, Rexinoidrezeptoren .

Die Medikamente binden an folgende Rezeptoren:

  • RAR (pro Differenzierung): systemisch: Tretinoin (Vesanoid®), Isotretinoin (Isotretinoin®, Aknenormin®), Acitretin (Neotigason®), lokal: Adapalen (Differin®), Tazaroten (Zorac®)

  • RAR + RXR: Alitretinoin (systemisch: Toctino®, lokal: Panretin®)

  • RXR (proapoptotisch): Bexaroten (Targretin®)

Durch Bindung an die RAR- und RXR-Rezeptoren kommt es zur Dimerisierung mit Aktivierung weiterer nukleärer Transkriptionsfaktoren, wodurch zahlreiche Stoffwechselwege, insbesondere zur Regulation der Zellproliferation und -differenzierung, beeinflusst werden. Die antitumorale Wirkung der Retinoide beruht im Wesentlichen auf einer differenzierungsstimulierenden, proliferationshemmenden und proapoptotischen Wirkung. Während RAR vor allem die Differenzierung unterstützt, induziert RXR Apoptose.

  • Stimulation der Differenzierung, Hemmung der Promotion von präkanzerösen in maligne Zellen (RAR)

  • Hemmung der Immortalisierung der Zellen durch Hemmung der Telomerasen (RAR)

  • Hemmung der Zellproliferation und des Zellzyklus, Förderung der Reparatur des Genoms über Interaktion mit p53 (RAR, RXR)

  • Induktion der Apoptose (durch Hemmung von bcl-2 und NFκβ und Induktion von FAS/CD95 und TRAIL) (RXR)

  • Immunmodulation (Freisetzung von IL-2 und IFN-γ, Hochregulation von MHC-I-Molekülen und IL-2-Rezeptor), Funktion als Immune-Response-Modifier mit Überführung der beim CTCL vorherrschenden Th-2- in eine Th-1-Immunantwort (RXR)

RXR bilden im Gegensatz zu den RAR Heterodimere auch mit weiteren Rezeptoren der Steroid-Thyroid-Familie, was auch das Nebenwirkungsprofil von Bexaroten begründet.

Ansprechrate
  • Isotretinoin/Acitretin in Kombination mit PUVA: bis 68% (Kessler et al. 1987)

  • Bexaroten: 45% (Duvic et al. 2001a, b), bei Dosierung >300 mg/m² 55%, Remissionsbeginn nach ca. 8–12 Wochen

Nebenwirkungen
  • Isotretinoin /Acitretin (Tab. 3.10)

    Tab. 3.10

    Typische Nebenwirkungen von Isotretinoin/Acitretin

    Nebenwirkungen

    Besondere Maßnahmen

    Hauttrockenheit/Desquamation

    Gute Rückfettung von Lippen, Körper

    Teratogen

    Effiziente Kontrazeption (bei Isotretinoin bis 4 Wochen, bei Acitretin bis 2 Jahre nach Therapie)

    Transaminasen-/Bilirubinanstieg

    Kontrolle vor Therapie, dann alle 4 dann alle 8 Wochen

    Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie

    Kontrolle vor Therapie, dann alle 8 Wochen

    • Trockenheit von Haut und Schleimhäuten (Xerostomie, Cheilitis, Xerophthalmie)

    • Haarausfall, Paronychien

    • Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Anstieg der Leberwerte, Hepatitis

    • Depression

    • Vorzeitiger Epiphysenschluss

    • Teratogenität (Isotretinoin: vor, während und bis 4 Wochen nach der Therapie Schwangerschaft ausschließen, Acitretin: Antikonzeption bis 2 Jahre nach Therapie, da Alkohol zur Bildung von Etretinat führt, mit HWZ von 120 Tagen)

    • Retinsäuresyndrom (RAS): Fieber, Dyspnoe, Lungeninfiltrate, Pleuraerguss, Hypotonie, Ödeme, Hyperleukozytose, Leberversagen (Therapie sofort mit Dexamethason 10 mg alle 12 h)

  • Bexaroten (Tab. 3.11)

    Tab. 3.11

    Typische Nebenwirkungen von Bexaroten

    Nebenwirkungen

    Besondere Maßnahmen

    Myelosuppression (Anämie, Leukopenie)

    Im 1. Monat wöchentliche Blutbildkontrollen, dann monatlich

    Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie

    Therapie mit Fenofibrat und ggf. Omega-3 Fettsäuren; Bewegung; im 1. Monat wöchentliche Kontrollen, dann monatlich

    Hypothyreose

    Therapie mit L-Thyroxin; monatliche Kontrolle

    Teratogen

    Effiziente Kontrazeption (bis 4 Wochen nach Therapie)

    Transaminasen-/Bilirubinanstieg

    Im 1. Monat wöchentliche Kontrollen, dann monatlich; bei 3-facher Erhöhung → Aussetzen der Therapie

    • Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie

    • Hypothyreose (durch falsches Feedback erniedrigter TSH-Wert führt zu vermindertem Spiegel an freiem T4/Thyroxin)

    • Kopfschmerzen, Pruritus, exfoliative Dermatitis

    • Übelkeit, Diarrhö

    • Leukopenie

    • Teratogenität (vor, während und bis 4 Wochen nach der Therapie Schwangerschaft ausschließen bzw. Kontrazeption)

Wechselwirkungen

Keine gleichzeitige Einnahme von Tetrazyklinen, Methotrexat oder Vitamin A zusammen mit Retinoiden!

  • Hemmung von Cytochrom-P-450:

    • Erythromycin, Omeprazol, Ketokonazol, Grapefruit erhöhen die Wirkung

    • Glukokortikoide, Barbiturate, Cimetidin reduzieren die Wirkung

  • Verstärkung einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Einnahme oraler Antidiabetika bzw. Insulingabe

  • Gleichzeitige Einnahme von Alkohol verlängert die HWZ auf 120 Tage!

Methotrexat

Onkologische Indikationen
  • Zugelassen: Plattenepithelkarzinom, Leukämien, Non-Hodgkin-Lymphome, Bronchialkarzinom, Mamma-, Ovarial- und Zervixkarzinom, Kopf-Hals-Tumoren, ZNS-Tumoren

  • Off-label: CTCL, metronomische Chemotherapie

Anwendung
  • 7–20 mg/m², 1×/Woche (CTCL) p.o. oder s.c.

  • Metronomische Chemotherapie: 2 × 2,5 mg/d, d1–4 (wöchentlich)

  • 1–5 mg Folsäure 24 h nach Methotrexat-Gabe (Minderung der Nebenwirkungen, Gefahr der Minderung der Wirkung)

  • Vorher: Hepatitis B/C- und HIV-Serologie; Tbc-Ausschluss (Quantiferon-Test, Röntgen-Thorax); BB, GOT, GPT, γ-GT, Bilirubin, Kreatinin, K, U-Status

  • Cave Patienten mit Pleuraerguss, Azites, Niereninsuffizienz → Dosisanpassung und regelmäßige Kreatininkontrolle

  • Keine Lebendimpfungen, kein Alkohol

Patienten ausdrücklich darauf hinweisen, dass die Anwendung von Methotrexat nur einmal pro Woche erfolgt (außer niedrigere Dosen bei metronomischer Chemotherapie).

Wirkung
  • Folsäureantagonist, wirkt zellzyklusspezifisch in der S-Phase. Vermindert durch Hemmung der Dihydrofolatreduktase (DHFR) die Purin- und Pyrimidinsynthese und damit den Aufbau der DNA (Antimetabolit). Blockiert dabei die DHFR in Tumorzellen wesentlich früher als in gesunden Zellen. Um letztere vor Zerstörung zu schützen, erfolgt daher nach Gabe des Folsäureantagonisten 24 h später das Antidot Folsäure/Folinsäure. Methotrexat ist das einzige Zytostatikum, für das ein Antidot zur Verfügung steht, mit dem die zytostatische Wirkung sofort vollständig aufgehoben werden kann.

Ansprechrate

58% bei CTCL (CR 41%; Zackheim et al. 1996).

Pharmakokinetik

Methotrexat reichert sich in flüssigkeitsgefüllten Räumen (Pleuraerguss, Aszites, Ödeme) an, was zur Verlängerung der HWZ und erhöhter Toxizität führt.

  • Verabreichung p.o., i.v., i.m., s.c., intrathekal

  • Bioverfügbarkeit p.o. 24–90%, nahrungsunabhängig

  • P-HWZ: 8–16 h (erhöht bei Aszites, Pleuraerguss „3. Raum“)

  • Hepatische Inaktivierung durch Hydroxylierung zu 7-Hydroxy-Metabolit

  • Elimination vorwiegend renal

  • Zytostatisch wirksame Liquorspiegel nach hochdosierter Anwendung

Kontraindikationen
  • Niereninsuffizienz (Kontraindikation bei Kreatinin ≥2 mg/dl)

  • Schwere und bestehende Infektion; Immunschwäche

  • Gastrointestinale Ulzerationen/Gastritis; Stomatitis

  • Schwere Leberfunktionsstörungen

  • Myelosuppression

  • Alkoholabusus

  • Schwangerschaft, Stillzeit

Nebenwirkungen (Tab. 3.12)
  • Myelosuppression (Leukopenie, Thrombopenie) – Nadir 7–10 d, Erholung nach 2–3 Wochen

  • Hepatotoxizität (transiente Leberwerterhöhung, Leberfibrose, - zirrhose)

  • Nephrotoxizität (tubuläre Schädigung, Retentionswerterhöhung, akutes Nierenversagen)

  • Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Depression, Leukenzephalopathie)

  • Pulmonale Toxizität (Pneumonitis/Alveolitis, Lungenfibrose)

  • Nausea/Erbrechen (minimal emetogen; akut + verzögert [selten])

  • Alopezie, Exantheme, Urticaria

  • Mukositis, Stomatitis, Ulzerationen der Mundschleimhaut und des Magen-Darm-Traktes (nach 3–7 Tagen, bei hoher und bei Überdosierung)

  • Hyperurikämie

  • Immunsuppression, Infektionen, Induktion von Zweitneoplasien

  • Infertilität

Tab. 3.12

Typische Nebenwirkungen von Methotrexat

Nebenwirkungen

Besondere Maßnahmen

Myelosuppression

Blutbildkontrollen vor Therapie und Woche 1, 3, 5; dann alle 4 Wochen

Hepatotoxizität

Kontrolle von Transaminasen, γ-GT und AP vor Therapie und Woche 1, 3, 5; dann alle 4 Wochen

Nephrotoxizität

Kreatininkontrollen vor Therapie und Woche 1, 3, 5; dann alle 4 Wochen

Pulmonale Toxizität

Bei Husten und Dyspnoe soll sich der Patient beim Arzt melden; dann Röntgen-Thorax

Überdosierung

Patienten Anwendungsschema gut erklären; Antidot: Kalziumfolinat (Leucovorin®)

Wechselwirkungen
  • Erhöhung der Toxizität von Methotrexat durch: Aspirin, NSAR, Penicillin, Cephalosporine, Sulfonamide, Omeprazol, Retinoide, Alkohol

  • Methotrexat verstärkt die Antikoagulation durch Marcumar

Überdosierung
  • Bei Überdosierung (>100 mg/m2 Methotrexat) möglichst innerhalb 12–24 h Kalziumfolinat (Leucovorin®): 15 mg i.v. alle 6 h über 72 h, dann oral (Alkalisierung des Urins, Flüssigkeitszufuhr, Kontrolle der Nierenfunktion)

Gemcitabin (Gemzar®, Ribozar®)

Pharmakokinetik, Wirkung, Nebenwirkungen

Kap.  2.9.16

Indikationen
  • Off-label: CTCL (Stadium IIB–IV) und andere Non-Hodgkin-Lymphome, M. Hodgkin

Anwendung
  • 1000–1250 mg/m2 Gemcitabin als Kurzinfusion über 30 min, d1, d8, d15, dann alle 4 Wochen in der Monotherapie

  • 800–1000 mg/m2 Gemcitabin i.v. in der Kombinationstherapie

  • Infusionsgeschwindigkeit 10 mg/m²/min (30 min), Verlängerung der Infusionszeit erhöht die Myelosuppression

  • Cave: Nieren- und Leberfunktionsstörung (Dosisreduktion)

Ansprechrate

50–75% bei CTCL, Ansprechdauer 10 Monate – 10 Jahre (Zinzani et. al. 2010; Marchi et al. 2005; Jidar et al. 2009).

Anthrazykline

Doxorubicin (Adriamycin®, Adriblastin®)
Pharmakokinetik, Wirkung, Nebenwirkungen

Kap.  2.9.10

Indikationen
  • Off-label: Non-Hodgin-Lymphome/kutane Lymphome (CHOP)

Anwendung
  • CHOP (▶ Abschn. 3.1.12): 50 mg/m² i.v. d1, alle 4 Wochen

  • Langsamer Push oder Kurzinfusion (50 ml), Lichtprotektion

Leberfunktionsstörungen, Monitoring für Herzrhythmusstörungen und Kardiomyopathie (EKG), EKG und Herzecho vor Therapiebeginn und vor jedem Zyklus, bei Paravasat gewebsnekrotisierend.

Pegyliertes liposomal verkapseltes Doxorubicin (Caelyx®, Myocet®)

Pharmakokinetik, Wirkung, Nebenwirkungen

Kap.  2.9.9

Indikationen
  • Off-label: CTCL (ab Stadium IIB)

Anwendung
  • Caelyx®: 20 mg/m² i.v. d1 + 15, alle 4 Wochen (30-min-Infusion in 250 ml 5% Glukose – keine Bolusinjektion!)

  • Myocet®: 60–75 mg/m2, alle 3 Wochen (Infusionsdauer >1 h zur Vermeidung von Hypersensitivitätsreaktionen)

  • Vor Therapiebeginn Messung der Herzleistung (Herzecho, linksventrikulären Ejektionsfraktion), regelmäßige Wiederholung ab einer kumulativen Dosis von 450 mg/m2

  • Dosisreduktion bei erhöhtem Serumbilirubin (25% bei Bilirubin 1,2–3,0 mg/dl, 50% bei Bilirubin >3,0 mg/dl)

  • Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz

  • Life time dose: 450–550 mg/m2

Ansprechrate

88% bei CTCL, 43% CR, medianer Remissionsbeginn 3 Monate, mediane Ansprechdauer 1,5 Jahre (Wollina et al. 2003). In einer Phase-II-Studie bei fortgeschrittenen CTCL ab dem Stadium IIB zeigte sich, dass eine Dosiseskalation auf 40 mg/m2 Caelyx® die Toxizität, nicht jedoch die Effektivität erhöht. (Quereux et al. 2008).

Cyclophosphamid (Endoxan)

Onkologische Indikationen
  • Off-label: Merkelzellkarzinom, metronomische Chemotherapie

Anwendung
  • Stoßtherapie: 400–600 mg/m2 Cyclophosphamid i.v., alle 2–4 Wochen; Gabe vormittags unter starker Hydratation, Uromitexan (Mesna®) 400 mg/m2/d i.v. zuvor, nach 4 h und 8 h zur Komplexierung von Akrolein für verringerte Harnwegstoxizität

  • Dauertherapie: 30–100 mg/m2/d p.o. (50–200 mg/d)

  • CHOP: 750 mg/m2/d i.v., alle 3 Wochen

  • Metronomische Chemotherapie: 50 mg/d p.o.

  • Dosismodifikation bei Leber- oder Niereninsuffizienz

  • Ausreichend trinken, kein Grapefruitsaft

Pharmakokinetik
  • Verabreichung p.o., i.v. (Bioverfügbarkeit >75% p.o.)

  • P-HWZ: 4–8 h

  • Prodrug, hepatische Aktivierung über CYP450 zu 4-OH-Cyclophosphamid, N-Lost-Phosphorsäurediamid, Acrolein. Inaktivierung in der Leber. Als toxischer Metabolit kann Acrolein die Harnwege schädigen. Acrolein lässt sich durch Thiolverbindungen (Mesna ®= Uromitexan oder N-Acetylcystein) im Harn abfangen und neutralisieren

  • Elimination renal (Metaboliten)

  • Sehr gute Liquorgängigkeit (50%)

  • Plazentagängig

Wirkung

Bifunktionelles Alkylans. In niedriger Dosis immunstimulierend (Induktion von CD4+-T-Helfer-Zellen; Schmoll et al. 2006, und möglicherweise Elimination von regulatorischen T-Zellen), in höherer Dosierung immunsuppressiv (Autoimmunerkrankungen).

Nebenwirkungen (Tab. 3.13)
  • Myelosuppression – Nadir 7–14 d (Erholung nach 3 Wochen)

  • Nephrotoxizität, Urotoxizität: nicht-hämorrhagische Zystitis, Blasenfibrose

  • Kardiotoxizität

  • Leberschäden, Hepatitis, Ikterus, Lebervenenokklusionssyndrom (VOD)

  • Tumorlysesyndrom

  • Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie

  • Nausea/Erbrechen (moderat emetogen, verzögert)

  • Alopezie, Dermatitis, Mucositis – Hyperpigmentierung der Haut, wirkt porphyrogen

  • Infertilität (ovariell, z. T. permanent)

  • Anaphylaktoide Reaktion, Fieber

  • Immunsuppression, Infektionsrisiko

  • Zweitmalignome (AML, Blasenkarzinome)

Tab. 3.13

Typische Nebenwirkungen von Cyclophosphamid

Nebenwirkungen

Besondere Maßnahmen

Myelosuppression

Blutbildkontrollen

Nausea

5-HT3-Antagonisten, Dexamethason d1–3 und Aprepitant d1–3

Harnwegstoxizität

Hydratation, Gabe von Uromitexan (Mesna®) zum Schutz

Kardiotoxizität

EKG- und Elektrolytkontrolle

Wechselwirkungen
  • Allopurinol, Hydrochlorothiazid: Erhöhung der Myelosuppression, Verminderung der Elimination, Verstärkung der Wirkung

  • Raschere Elimination nach Dexamethason-Vorbehandlung

  • Wirkungsverstärkung von Marcumar

  • Doxorubicin: Verstärkung der Kardiotoxizität

  • Doxorubicin, Pentostatin: Verstärkung der Kardiotoxizität

  • Verstärkt Blutzuckersenkung von Sulfonylharnstoffen

  • Vorsicht bei Gabe von Indomethacin

  • Verringerte Digoxinresorption bei Entzündung der Darmschleimhaut

  • Paravasat: ruhig stellen

Chlorambucil (Leukeran®)

Indikationen
  • Zugelassen: CTCL (ab Stadium III, Winkelmann- und Knospe-Schema, ▶ Abschn. 3.1.12), Hodgkin-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphome, CLL, Ovarialkarzinom, Mammakarzinom

Anwendung
  • Winkelmann-Schema (Langzeittherapie): Chlorambucil 2–6 mg/d p.o. + Prednisolon 10–20 mg/d p.o.

  • Knospe-Schema (Pulstherapie): Chlorambucil 10-12 mg d1-3 (insgesamt 0,4–0,7 mg/kg KG) verteilt über d1–3 p.o.; Prednisolon 75 mg d1, 50 mg d2, 25 mg d3 p.o., alle 2 Wochen

Pharmakokinetik
  • Verabreichung p.o.

  • Bioverfügbarkeit >75% p.o.

  • P-HWZ: 1–1,5 h

  • Metabolismus hepatisch, Elimination renal (Metabolite)

  • Liquorgängigkeit unbekannt

  • Plazentagängig

Nebenwirkungen
  • Myelosuppression (Leukopenie, Thrombopenie) – Nadir 7–14 d (Erholung nach 3 Wochen)

  • Übelkeit/Erbrechen, Anorexie

  • Tumorlysesyndrom bei Behandlung einer CLL

  • Alopezie

  • Lebervenenokklusionssyndrom (VOD)

  • Hyperurikämie

  • Interstitielle Pneumonie/Lungenfibrose (ab kumulativer Dosis >2 g, schlechte Prognose, trotz Kortikosteroide Mortalität 50%)

  • Zerebrale Anfälle

  • Exantheme, TEN

  • Infertilität (ovariell, z. T. permanent)

  • Zweitmalignome (AML)

Wechselwirkungen
  • Verminderte Wirkung bei erhöhten Glutathionspiegeln (erhöhter Abbau über Glutathiontransferase)

  • Synergismus mit Theophyllin (Apoptose)

Vincristin (Oncovin®)

Pharmakokinetik, Wirkung, Nebenwirkungen

Kap.  2.9.6

Indikationen
  • Off-label: malignes Melanom, Kaposi-Sarkom

Anwendung
  • CHOP (▶ Abschn. 3.1.12): Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v., Doxorubicin 50 mg/m², Vincristin 1,4 mg/m² i.v. (maximal 2 mg abends), Prednisolon 100 mg p.o. d1–5, alle 3 Wochen

  • Cave: Leberfunktionsstörungen, bei Paravsation gewebenekrotisierend (starkes Vesikans), Monitoring für Neuropathie, Obstipation

Denileukin diftitox (Ontak®)

Indikationen
  • Zugelassen: therapierefraktäre oder rezidivierende CD25+-CTCL (Zulassung in den USA)

  • Off-label: Melanom

Anwendung
  • 9 oder 18 µg/kg KG/d i.v. an d1–5 (über 30–60 min), alle 21 Tage, insgesamt 6 Zyklen

  • Monitoring (wöchentlich während Therapie): Differenzialblutbild, Leber, Niere, Albumin, Körpergewicht

  • Kein Glas, nur Plastikmaterialien verwenden

Wirkung

Fusionsprotein aus einer Peptidsequenz des humanen Interleukin 2 (IL-2) und Anteilen des Diphtherietoxins (Fragmente A und B [Met1-Thr387]-His). IL-2 bindet an CD25+-Zellen (aktivierte T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen), führt zur Aufnahme von Diphtherietoxin in die Zelle und damit zum Zelltod.

Ansprechrate

37% in der Monotherapie, 67% in Kombination mit Bexaroten bei CTCL.

Kontraindikationen
  • Infektion

  • Hypalbuminämie (<3,0 g/dl)

  • Cave bei koronarer Herzkrankheit

Nebenwirkungen
  • Akute Hypersensitivitätsreaktion innerhalb von 24 h nach Infusion, v. a. bei Erstgabe, unabhängig vom Zyklus (dann Infusion unterbrechen, ggf. abbrechen). Symptome: RR ↓, Rückenschmerzen, Flush, Dyspnoe, Tachykardie, Dysphagie, Synkope, Anaphylaxie

  • Capillary-leak-Syndrom (in bis zu 10%): RR ↓, Ödem, Hypalbuminämie <3 g/dl (bis zu 2 Wochen nach Infusion)

  • Grippeähnliche Symptome, Muskelschmerzen

  • Diarrhö, Nausea, Emesis → Dehydratation (verzögert und prolongiert)

  • Kopfschmerzen, periphere Ödeme, Husten

  • Transiente Transaminasenerhöhung

  • Sehstörungen, Retinopathie (Beginn mit Verlust des Farbensehens; z. T. nicht vollständig reversibel; Ruddle et al. 2006)

Wechselwirkungen
  • Keine

Alemtuzumab (Mab Campath®) Anti-CD52-AK

Indikationen
  • Zugelassen: B-CLL

  • Off-label: NHL/CTCL (Stadium IV)

Anwendung
  • Zieldosis: 30 mg 3×/Woche über 12 Wochen. Dosiseskalation in der ersten Woche zur Vermeidung von Nebenwirkungen: 3 mg an d1, 10 mg an d2, 30 mg an d3, individuell anpassen je nach Verträglichkeit, bei Unterbrechung ≥7 Tage erneutes Aufdosieren

  • Applikation in Notfallbereitschaft

  • Prämedikation: Kortikosteroide, Analgetikum, Antihistaminikum 30 min vor Applikation, Antibiotikum (Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrim®) zur Prophylaxe von Harnwegsinfekten) und Virustatikum (Famciclovir 250 mg–0–250 mg; zur Prophylaxe viraler Infekte) nach der Gabe

Wirkung

Rekombinanter humanisierter monoklonaler Anti-CD52 IgG-Antikörper mit hoher Aktivität in der Monotherapie des CTCL. CD52 ist auf der Oberfläche von 95% aller peripheren T- und B- Lymphozyten, Monozyten/Makrophagen sowie aller malignen Zellen von NHL zu finden, es fehlt auf Erythrozyten, Thrombozyten und Knochenmarkstammzellen. Nach Bindung des Antikörpers werden direkt apoptotische Mechanismen und eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität induziert.

Ansprechrate

40% bei MF, 85% bei SS, Remissionsdauer 12–41 Monate (Querfeld et al. 2009).

Kontraindikationen
  • Aktive Infektion

  • Aktiver Zweittumor

Nebenwirkungen
  • Myelosuppression (Leukopenie, Thrombopenie, Anämie), ausgeprägte T-Zell-Depression, die zu schweren infektiösen Komplikationen (CMV, Herpes, PCP =Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Sepsis) führen kann

  • Überempfindlichkeitsreaktionen mit Cytokine-Release-Syndrom, gelegentlich Tumorlysesyndrom

  • Kardiale Nebenwirkungen (Brady- oder Tachykardien, Arrhythmien, Herzinfarkt)

  • Neurologische Nebenwirkungen (Tremor, Geschmacksverlust, Empfindungsstörung, Guillain-Barré-Syndrom)

  • Hyperglykämie, aggravierter Diabetes mellitus

  • Disseminierte intravasale Koagulation (DIC)

  • Autoimmunhämolytische Anämie

Wechselwirkungen
  • Keine

Pentostatin (NIPENT®)

Onkologische Indikationen
  • Zugelassen: Harzell-Leukämie

  • Off-label: MF Stadium III und Sézary-Syndrom

Anwendung
  • 5 mg/m2 i.v. über 3 Tage

Wirkung

Ein potenter Inhibitor der Adenosindeaminase.

Ansprechrate

60% bei MF Stadium III (Foss et al. 2003).

Nebenwirkungen
  • Myelosuppression

  • Kardiale Nebenwirkungen (Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz u. a.)

  • Transaminasen- und Kreatinin-Anstieg

  • Exantheme

Wechselwirkungen
  • Allopurinol, Vidarabin, Fludarabin

Zanolimumab (Humax®) Anti-CD4

Onkologische Indikationen
  • In Studien: therapieresistente CTCL (MF und SS), Melanom

Anwendung
  • CTCL Stadium IB–IIA 560 mg Zanolimumab 1×/Woche i.v.; Stadium IIB–IVB 980 mg Zanolimumab 1×/Woche i.v.(jeweils 40 min) über 16 Wochen

Wirkung

Humaner monoklonaler Antikörper, der an CD4- Rezeptoren von T-Lymphozyten bindet und somit eine Immunsuppression bewirkt. Er wurde entwickelt für den Einsatz bei T-Zell-Lymphomen, beim Melanom, rheumatoider Arthritis und Psoriasis.

Ansprechrate

75% bei MF, 20% bei SS (Dosierung von 980 mg), Remissionsbeginn nach 2–12 Wochen, mediane Ansprechdauer 81 Wochen (Kim et al. 2007).

Nebenwirkungen
  • Pruritus, Ekzeme, Korrelation zu Therapieerfolg

  • Grippeähnliche Symptome, Fatigue

  • Infektionen des Respirationstrakts

Wechselwirkungen
  • Keine

Proteasom-Inhibitor : Bortezomib (Velcade®)

Indikationen
  • Zugelassen: multiples Myelom (Plasmozytom), als Second-line-Monotherapie und in Kombination mit Melphalan und Prednison

  • In Studien: CTCL

Anwendung
  • 1,3 mg/m² Bortezomib i.v., d1, 4, 8, 11, alle 21 d, insgesamt 6 Zyklen → 2×/Woche, dann 10 d Therapiepause

Wirkung

Proteasom-Inhibitoren hemmen die intrazelluläre Proteolyse, führen zur Akkumulation defekter Proteine und dadurch zu Hemmung der Zellproliferation und der Angiogenese sowie zur Apoptose. Darüber hinaus hemmt Bortezomib NFκB. Im Gegensatz zu Tumorzellen regenerieren gesunde Zellen im Therapieintervall wieder.

Nebenwirkungen
  • Sensorische periphere Polyneuropathie (Schmerzen, Taubheitsgefühl), in 70% der Fälle, therapeutisch schwer beeinflussbar, i. d. R. reversibel

  • Myelosuppression, insbesondere Leukopenie, Thrombozytopenie

  • Übelkeit, Diarrhoe

  • Fatigue/schwere Erschöpfung

  • Tumorlysesyndrom (bei hoher Tumorlast)

  • Herzinsuffizienz (Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion)

  • Lungenerkrankungen (Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, ARDS)

  • Reversibles posteriores Leukenzephalopathiesyndrom (RPLS): Krampfanfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Lethargie, Erblindung

Wechselwirkungen
  • Bortezomib ist ein Inhibitor von Cytochrom P450

  • Keine gleichzeitige Anwendung von Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut, da Wirkung abgeschwächt sein kann

  • Möglichst keine gleichzeitige Gabe von Ketoconazol

Purin-Nukleotid-Phosphorylase-Hemmer : Forodesin (Immucillin®)

Indikationen
  • In Studien: CTCL (IB–IVA)

Anwendung
  • 80 (40–320) mg/m2/d Forodesin p.o.

Wirkung

Virustatikum. Hemmt die Purin-Nukleosid-Phosphorylase (PNP) und führt dadurch zur Akkumulation von dGTP und zur Apoptose. Selektive Verminderung der T-Zellen im peripheren Blut (Immunsuppression).

Ansprechrate

40% bei MF/SS, Zeit bis zum klinischen Ansprechen durchschnittlich 42 Tage (Duvic et al. 2009).

Nebenwirkungen
  • Myelosuppression: Lymphopenie, Neutropenie, Anämie

  • Übelkeit, Diarrhoe

  • Akneähnlicher Hautausschlag (Rash)

  • Pneumonie, Dyspnoe

  • Periphere Ödeme

Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACI): Vorinostat (Zolinza®)

Indikationen
  • Zugelassen in USA (Antrag auf Zulassung in Europa 2009 zurückgezogen): therapierefraktäre CTCL (MF, SS)

  • In Studien: bei CTCL in Kombination mit Bortezomib

Anwendung
  • 400 mg/d Vorinostat p.o. (Reduktion bei Auftreten von Nebenwirkungen bis auf 300 mg/d 5×/Woche)

Wirkung

Histon-Deacetylase-Inhibitoren führen zur Hyperacetylierung der Histone, dem Proteinanteil des Chromatins, wodurch die Transkription der Zelle blockiert und deren Apoptose eingeleitet wird.

Ansprechrate

30% bei CTCL (unabhängig vom Tumorstadium, auch bei SS und Transformation in ein großzelliges Lymphom), mediane Zeit bis zum klinischen Ansprechen 10 Wochen, mediane Ansprechdauer 5,6 Monate (Kavanaugh et al. 2010; Mann et al. 2007)

Nebenwirkungen
  • Myelosuppression (insbesondere Thrombozytopenie, Anämie)

  • Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Anorexie

  • Fatigue

  • Kardiotoxizität (Ventrikuläre Tachykardien und Tachyarrhythmien)

  • Hyperglykämie, Proteinurie

3.1.11 Polychemotherapie-Schemata

  • Winkelmann-Schema (Langzeittherapie)

    • Indikationen: CTCL ab Stadium III (second line)

    • Anwendung: Chlorambucil 2–6 mg p.o. + Prednisolon 10–20 mg p.o., 1 × täglich

  • Knospe-Schema (Pulstherapie)

    • Indikationen: CTCL ab Stadium III (second line) bis Stadium IVB (first line)

    • Bessere Verträglichkeit gegenüber Winkelmann-Schema

    • Anwendung: Chlorambucil 0,4–0,7 mg/kg KG verteilt über d1–3 p.o. + Prednisolon 75 mg d1, 50 mg d2, 25 mg d3 p.o., alle 2 Wochen

    • Die Therapiezyklen sollten 3× 2-wöchentlich, 3× 3-wöchentlich, dann 4-wöchentlich erfolgen. In Abhängigkeit vom klinischen Verlauf können die Intervalle weiter ausgedehnt werden.

    • Zusätzlich Ergänzung durch klassische PUVA-Therapie ± Interferon-α.

  • CHOP (Cyclophosphamid/Hydroxydaunomycin/Oncovin/Prednisolon)

    • Indikationen: CTCL ab Stadium IVB (second line)

    • Anwendung: d1: 750 mg/m² Cyclophosphamid i.v. + 50 mg/m² Doxorubicin i.v. + 1,4 mg/m² Vincristin i.v. (maximal 2 mg abends) + 100 mg Prednisolon p.o.; d4–5: 100 mg Prednisolon p.o., alle 3–4 Wochen (Tab. 3.14)

      Tab. 3.14

      CHOP-Therapieschema

      Substanz

      Solldosis

      Applikation

      Tag

      Cyclophosphamid

      (Endoxan®)

      750 mg/m2

      i.v.,

      500 ml 5% Glukose

      30 min

      1

      Uromitexan (Mesna®)

      20% der Cyclophosphamid-Dosis

      0 h i.v.

      1

      40% der Cyclophosphamid-Dosis

      4 h i.v.

      40% der Cyclophosphamid-Dosis

      8 h i.v.

      Doxorubicin (Adriblastin®)

      50 mg/m2

      i.v.

      100 ml NaCl

      2 h (<50 ml/h)

      1

      Vincristin (Oncovin®)

      1,4 mg/m2(maximal 2 mg abends.)

      i.v. 3 min

      1

      Prednison

      100 mg

      p.o.

      1–5

    • Antiemese: z. B. 1 Amp. Granisetron (Kevatril®) in 100 ml NaCl ½ h vor Chemotherapie

3.2 Primär kutane B-Zell-Lymphome (CBCL)

Kutane B-Zell-Lymphome (CBCL) machen etwa 25% der kutanen Lymphome aus und entwickeln sich aus einer Proliferation klonaler B-Lymphozyten, die in der Haut akkumulieren.

Innerhalb der Gruppe der CBCL unterscheidet man zwischen niedrig-malignen Lymphomen, wie Keimzentrumslymphom (follikuläres Lymphom) und Marginalzonenlymphom, mit günstiger Prognose sowie Lymphomen mit aggressivem Verlauf und schlechter Prognose, wie den diffus großzelligen B-Zell-Lymphome n (diffus großzelliges B-Zell-Lymphom der unteren Extremität sowie das primär kutane intravaskuläre großzellige B-Zell-Lymphom ; Grange et al. 2001; Burg et al. 2005). Daneben haben primär kutane diffus großzellige Lymphomtypen, die weder dem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom der unteren Extremität (Beintyp) noch primär kutanen follikulären Lymphomen zugeordnet werden können, in der Regel eine gute Prognose. Den Subgruppen der CBCL liegen verschiedene Zelltypen zugrunde, welche immunhistochemisch charakterisiert werden können (Tab. 3.15).

Tab. 3.15

Kutane B-Zell-Lymphome (WHO 2005) und immunhistochemische Marker

Kutanes B-Zell-Lymphom

Immunhistochemische Marker

Prognose

Primär kutanes Keimzentrumslymphom (follikuläres B-Zell-Lymphom )

bcl-6 + , Mum-1-, bcl-2-

gut

Primär kutanes Marginalzonenlymphom

bcl-6-, Mum-1 + , bcl-2 +

gut

Primär kutane großzellige Lymphome

Primär kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom der unteren Extremität (Beintyp)

bcl-6+, Mum-1 + , bcl-2 +

Schlecht

Primär kutane diffuse großzellige B-Zell-Lymphome, andere Typen

bcl-6 + , Mum-1 + , bcl-2-

Schlecht

Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom

bcl6-(26% bcl6+), Mum-1 + , bcl-2 +

Sehr schlecht

Keimzentrumslymphom und Marginalzonenlymphom werden auch als kutane Äquivalente der MALT-Lymphome (mucosa-associated lymphoid tissue) betrachtet und daher auch als SALT-Lymphome (skin-associated lymphoid tissue) bezeichnet.

3.2.1 Niedrig-maligne primär kutane B-Zell-Lymphome

Keimzentrumslymphom (follikuläres B-Zell-Lymphom )

= primary cutaneous follicle center lymphoma (PCFCL).

Klinik

Solitäre oder gruppiert stehende, blau-rote bis rot-braune, typischerweise größere (>3 cm), knotige kutan-subkutane Infiltrate an der Haut, v. a. im Bereich des behaarten Kopfes, des Nackens oder des oberen Stammbereichs. Insbesondere am Stamm sind die Tumoren von erythematösen infiltrierten Plaques umgeben (Abb. 3.6), die der Entwicklung von Tumoren Monate bis Jahre vorausgehen können (früher: „Retikulohistiozytom des Rückens“ oder „Crosti-Lymphom“). Extrakutane Manifestationen sind ungewöhnlich (Willemze et al. 2005).

Abb. 3.6

Keimzentrumslymphom (follikuläres B-Zell-Lymphom, PCFCL)

Prognose

Unbehandelt nehmen die Hautveränderungen allmählich über Jahre hinweg zu, ohne dass extrakutaner Befall beobachtet wird und die Prognose ist entsprechend günstig (5-Jahres-Überlebensrate 98%). Läsionen an den unteren Extremitäten sind prognostisch ungünstiger, es entwickeln sich in 64% der Fälle extrakutane Manifestationen mit einer erkrankungsspezifischen 5-Jahres-Überlebensrate von 41% (Senff et al. 2008).

Histologie

Knotige bis diffuse Infiltrate, die von der unauffälligen Epidermis durch eine schmale Zone weitgehend regelhafter Dermis abgesetzt sind, und häufig bis in das subkutane Fettgewebe hineinreichen. Follikulärer Aufbau der Infiltrate aus einer Mischung vieler großer oft mehrkerniger Zentrozyten, wenigen Zentroblasten und vielen reaktiven T-Zellen, deren Zahl in späteren Stadien abnimmt. Ausgeprägte Stromareaktion.

Immunhistologie

Positiv: CD20+, CD79a+, bcl-6+, negativ: CD5 - , CD10 - , Mum-1 - , bcl-2 - , FoxP1+/- (Expression von FoxP1 gilt als prognostisch ungünstiger Marker). Im Gegensatz zu nodalen follikulären B-Zell-Lymphomen exprimieren primär kutane follikuläre Lymphome in der Regel kein bcl-2 und die Läsionen sind meist solitär.

Bei Expression von bcl-2, bcl-6 und CD10 in follikulären Strukturen besteht der Verdacht auf ein systemisches follikuläres Lymphom mit sekundärer Hautbeteiligung.

Therapie

Aufgrund der überwiegend guten Prognose sind lokale Therapiemaßnahmen ausreichend, bei kleineren Läsionen die chirurgische Exzision, bei größeren die Radiotherapie (20–30 Gy) mit 2–3 Sitzungen pro Woche à 2–4 Gy (Zenahlik et al. 2000; Piccinno et al. 2003) (Tab. 3.16). Hierdurch wurde in nahezu allen Fällen eine komplette Remission erreicht, in ca. 30-45 % kam es jedoch zum Rezidiv (Senff et al. 2008).

Tab. 3.16

Therapieempfehlung bei niedrig malignen primär kutanen B-Zell-Lymphomen (Keimzentrumslymphom, Marginalzonenlymphom)

Ausdehnung

Therapie der ersten Wahl

Therapie der zweiten Wahl

Solitäre Läsionen

Totalexzision (1 cm SA) ± Radiotherapie

Antibiotika (Doxycyclin)

Steroide (topisch oder intraläsional)

Intraläsional IFN-α

Intraläsional Rituximab (MabThera®)

Multiple Läsionen

Radiotherapie

Antibiotika (Doxycyclin)

i.v. Rituximab (MabThera®)

Alternativ werden intraläsionale Injektionen von Interferon-α (3× 3 Mio. I.E. pro Woche) empfohlen (komplette Remission nach 3–20 Wochen) oder die Anwendung von Rituximab (MabThera®), einem gegen das B-Zellantigen CD20 gerichteten humanisierten Antikörper (daher nur bei histologisch nachgewiesener CD20-Expression einsetzen; Senff et al. 2008). In der Monotherapie werden 375 mg/m² 1× wöchentlich i.v., 4-mal über einen Zeitraum von 4–8 Wochen empfohlen. Auch eine intraläsionale Therapie ist hiermit möglich, wobei nur 20% der systemisch notwendigen Dosis eingesetzt wird (Heinzerling et al. 2000; Paul et al. 2001; Kerl et al. 2006).

Da sich in einigen Fällen von primär kutanen B-Zell-Lymphomen, speziell Marginalzonenlymphomen, mittels PCR-Analyse Borrelien-DNA nachweisen lässt (Cerroni et al. 1997; Goodlad et al. 2000), wird initial eine Behandlung mit einem Breitspektrumantibiotikum (Doxycyclin mit 2 × 100 mg/d p.o. über 3 Wochen) empfohlen, auch wenn die Effizienz für das follikuläre Lymphom unzureichend dokumentiert ist (Kutting et al. 1997).

Marginalzonenlymphom

= primary cutaneous marginal zone lymphoma (PCMZL).

Klinik

Multiple kleine (<3 cm) rötliche bis violette Papeln, Plaques und Knoten mit einem erythematösen Hof, ohne epidermale Beteiligung und ohne Ulzeration, bevorzugt an Stamm und Oberarmen (Abb. 3.7). Häufig multifokales Wachstum und Rezidivneigung, extrakutaner Befall ist jedoch sehr selten (8,5%). Die Entwicklung einer Anetodermie in spontan abheilenden Läsionen wurde beschrieben. In Europa wurde durch den Nachweis von Borrelien-DNA in entsprechenden Hautläsionen ein möglicher Zusammenhang von Marginalzonenlymphomen mit einer Infektion mit Borrelia burgdorferi beschrieben, nicht jedoch in USA und Asien (Cerroni et al. 1997; Goodlad et al. 2000; Senff et al. 2008).

Abb. 3.7

Marginalzonenlymphom (PCMZL)

Prognose

Prognose ist sehr günstig. 5-Jahres-Überlebensrate: >95% (Senff et al. 2008). Rezidive verschlechtern die Prognose nicht. In einigen Fällen kann eine Spontanremission beobachtet werden.

Histologie

Unter einer unauffälligen Epidermis zeigt sich im Bereich der Dermis und Subkutis ein noduläres oder diffuses Infiltrat aus kleinen Lymphozyten, umgeben von neoplastischen Marginalzonenzellen (= zentrozytenartige Zellen), lymphoplasmozytoiden Zellen und Plasmazellen. Der Anteil reaktiver Zellen ist häufig hoch, was die Diagnose erschweren kann. Charakteristisch ist eine Expansion der Tumorzellen (neoplastische Marginalzonenzellen) in der Umgebung reaktiver Keimzentren.

Immunhistologie

Positiv: CD20+, CD79a+, Mum-1+, bcl-2+; negativ: bcl-6 - , CD5 - ,CD10--, Cyclin D1.

Bcl-2 und bcl-6 können in manchen Fällen für die Abgrenzung zum Keimzentrumslymphom hilfreich sein.

Therapie

▶ Keimzentrumslymphom. Da insbesondere für das Marginalzonenlymphom ein Zusammenhang mit einer Borrelien-Infektion beschrieben wurde, wird nach EORTC/ISCL analog der Antibiotikabehandlung des MALT-Lymphoms die Gabe von Doxycyclin (2 × 100 mg/d p.o. über 3 Wochen) oder Cephalosporinen als First-line-Therapie empfohlen, auch wenn ein Therapieansprechen bislang uneinheitlich bewertet wurde (Roggero et al. 2000; Senff et al. 2008).

3.2.2 Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome

Hierunter sind Lymphome mit einem diffusen Muster und einer monomorphen Proliferation von Zentroblasten und Immunoblasten klassifiziert. Aufgrund neuer Expressionsstudien wird zwischen zwei prognostisch unterschiedlichen Varianten unterschieden. Im Gegensatz zu den B-Zell-Lymphomen mit follikulärem Aufbau zeigen diffus großzellige B-Zell-Lymphome häufig einen aggressiveren Verlauf mit lokalen Rezidiven nach Therapie und extrakutanem Befall und haben damit eine vergleichsweise schlechte Prognose (Grange et al. 2001). Es liegen keine Ergebnisse größerer Therapiestudien für diese Lymphomentität vor.

Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom der unteren Extremität (Beintyp)

Klinik

Vor allem bei älteren, zumeist weiblichen Patienten (>70 Jahre) zeigen sich multiple rasch aufschießende erythematös-livide Plaques oder Tumorknoten, die zu größeren Herden konfluieren und im Verlauf ulzerieren. Das Lymphom tritt häufiger, aber nicht ausschließlich am Bein auf (Abb. 3.8). Häufiger kommt es zur systemischen Ausbreitung mit einer schlechten Prognose.

Abb. 3.8

Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom der unteren Extremität (Beintyp)

Prognose

5-Jahres-Überlebensrate 50%. Dabei hat der Beintyp eine schlechtere Prognose als primär kutane diffus-großzellige Lymphome anderer Lokalisationen (5-Jahres-Überlebensrate 70%; Senff et al. 2008). Patienten mit multiplen Hautläsionen haben eine deutlich schlechtere Prognose als Patienten mit einer solitären Läsion bei Diagnosestellung.

Histologie

Unterhalb einer unauffälligen Epidermis zeigt sich ein großzelliges monomorphes dichteres Infiltrat aus variablen Anteilen von Zentroblasten und Immunoblasten, das häufig die gesamte Dermis einnimmt und Adnexstrukturen zerstört. Kleine B-Zellen fehlen und reaktive T-Zellen finden sich nur wenige, meist perivaskulär.

Immunhistologie

Positiv: CD20+, CD79a+, bcl-6+, Mum-1+, bcl-2+; negativ: CD5 - , CD10 - , CD138 - .

Typisch für das primär kutane diffus-großzellige B-Zell-Lymphom der unteren Extremität ist eine starke Expression von bcl-2- und MUM-1.

Das primär kutane großzellige B-Zell-Lymphom vom Beintyp ist durch die Expression von Mum-1 und bcl-2 vom primär kutanen follikulären Lymphom abzugrenzen. Im Gegensatz zu diesem breitet es sich häufiger extrakutan aus. Der Verlust oder die Abnahme von p16 ist mit aggressiverem Verhalten und einer ungünstigen klinischen Prognose assoziiert.

Therapie

Als Therapie der ersten Wahl wird die Kombinationstherapie von Rituximab mit CHOP (R-CHOP), mit oder ohne kombinierte Radiotherapie empfohlen (Richtlinien der EORTC/ISCL; (Tab. 3.17; Senff et al. 2008). Im Fall einer aufgrund von Alter bzw. Allgemeinzustand des Patienten nicht tolerablen Chemotherapie werden Radiotherapie oder Rituximab als Monotherapie empfohlen. Ob die Radiotherapie in Fällen von kleinen solitären Tumoren noch als Therapie der ersten Wahl empfohlen werden kann, ist Gegenstand aktueller Diskussion.

Tab. 3.17

Therapie der großzelligen CBCL vom Beintyp (nach EORTC/ISCL 2008)

Ausdehnung

Therapie der ersten Wahl

Therapie der zweiten Wahl

Isolierte Herde

Radiotherapie

Polychemotherapie (R-CHOP) ± Radiotherapie

Multiple Herde

Polychemotherapie (R-CHOP) ±- Radiotherapie

Radiotherapie

Rituximab (MabThera®)

Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom (andere Typen)

Primär kutane diffus-großzellige B-Zell-Lymphome (andere Typen) beziehen sich auf Lymphomtypen, die weder dem Beintyp noch primär kutanen follikulären Lymphomen zugeordnet werden können.

Klinik

Papeln und Knoten, in der Regel am Kopf, am Oberkörper und an den Extremitäten.

Prognose

Im Gegensatz zum Beintyp und zu nodalen diffus-großzelligen Lymphomen ist die Prognose gut mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 90%.

Immunhistologie

In der Regel bcl-2- (im Gegensatz zum Beintyp).

Therapie
  • Bei lokalem Befall: Exzision oder Radiotherapie (Dosen von mindestens 30 Gy notwendig).

  • Bei Lymphknoten- oder viszeralem Befall: Megavoltradiotherapie. Die Remissionsrate liegt bei 88%, die Rezidivrate bei 58% mit extrakutaner Progression in 30% der Fälle (Senff et al. 2008).

  • Bei multiplen Herden, bei Rezidiven oder bei Therapieresistenz: Liposomales Doxorubicin (Caelyx®) 20 mg/m2 über 30 min i.v., alle 2–3 Wochen (6× bis 8×).

  • Bei Rezidiven R-CHOP: CHOP in Kombination mit Rituximab, MabThera®, 375 mg/m2 i.v. jeweils an d1 nach oraler Gabe der Glukokortikoidkomponente, alle 3 Wochen für 8 Behandlungszyklen (Tab. 3.18). R-CHOP zeigte sich in verschiedenen randomisierten Studien gegenüber dem alleinigen Einsatz von CHOP bezüglich des rezidivfreien Intervalls und der Gesamtüberlebensrate signifikant überlegen (van Oers et al. 2006; Habermann 2006).

Tab. 3.18

Therapie der großzelligen CBCL, andere Typen

Ausdehnung

Therapie der ersten Wahl

Therapie der zweiten Wahl

Isolierte Herde oder gruppierte Herde

Exzision

Radiotherapie

Liposomales Doxorubicin (Caelyx®)

Multiple Herde

Radiotherapie

Monochemotherapie z B. liposomales Doxorubicin (Caelyx®)

Rituximab (MabThera®)

Polychemotherapie z. B. CHOP, R-CHOP

Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom

Klinik

Seltene weitere Variante des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms, bei dem sich durch Ansammlung großer neoplastischer B-Zellen in den Blutgefäßen rötlich-livide, teils teleangiektatische Patches und Plaques, bevorzugt an den Beinen und am Stamm zeigen. Extrakutane Lymphommanifestationen finden sich bevorzugt in der Lunge und im zentralen Nervensystem. Es kann zu neurologischen Symptomen mit Sprachstörungen kommen.

Prognose

Der klinische Verlauf ist aggressiv mit schlechter Prognose. Dabei scheinen Patienten mit ausschließlicher Hautmanifestation eine etwas bessere Überlebensrate zu haben, als Patienten mit weiteren Manifestationen (3-Jahres-Überlebensrate: 56% versus 22%).

Histologie

Dilatierte Blutgefäße in Dermis und Subkutis, angefüllt mit großen neoplastischen B-Zellen, die zu Gefäßokklusion führen können.

Therapie

Rituximab in Kombination mit Polychemotherapie: R-CHOP (Ponzoni et al. 2007; Shimada et al. 2009).

3.2.3 Diagnostik kutaner B-Zell-Lymphome

Wird das Vorliegen eines CBCL klinischerseits vermutet, sind zunächst entsprechend repräsentative Gewebebiopsien für aussagekräftige histologische und immunhistologische Untersuchungen erforderlich. Eine kurz gefasste Übersicht zu differenzialdiagnostisch relevanten Antikörpern enthält Tab. 3.19. Eine differenzialdiagnostische Übersicht kutaner B-Zell-Lymphome anhand der wesentlichsten immunhistologischen Marker zeigt Tab. 3.20.

Tab. 3.19

Diagnostik kutaner B-Zell-Lymphome

 

Untersuchungen

Bemerkungen

Anamnese

Dauer, Art und Ausdehnung der Hautmanifestationen

B-Symptomatik

Anzeichen für Immunsuppression

 

Klinische Untersuchung

Genauer Hautbefund mit Bestimmung der befallenen KOF (evtl. Erhebungsbogen oder Photodokumentation)

Lymphknotenstatus (Bestimmung palpabler Lymphknoten)

Palpation von Leber und Milz

 

Apparative Diagnostik

Lymphknotensonographie

Abdomensonographie

Röntgen-Thorax in 2 Ebenen

CT/PET-CT

 

Laboruntersuchungen

Komplettes Routinelabor (BSG, Differenzialblutbild, Leberenzyme, Nierenwerte, LDH, Elektrolyte)

Bei Keimzentrumslymphom/Marginalzonenlymphom: Borrelienserologie/läsionale PCR

Knochenmarkbiopsie (bei großzelligen BCL)

Immunelektrophorese aus Serum und Urin

Hautbiopsie

Biopsie der am stärksten indurierten Läsion:

– Routinehistologie

– Immunhistologie

Molekularbiologische Untersuchungen:

– PCR (IgH-PCR) für die Immunglobulinkette

– Ggf. läsionale Borrelien-PCR

Immunhistologie:

– CD3, CD20, CD79a (B-Zell Marker)

– CD21/CD35 (Keimzentren, follikuläre DC)

– Ki-67 (Proliferationsmarker, Differenzierung zwischen neoplastischen und reaktiven Follikeln)

– Bcl-2, bcl-6, CD10, MUM-1, FoxP1 (Differenzierung innerhalb der PCBCL)

– CD5, Cyclin D1 (Differenzierung zwischen PCMZL – negativ und Mantelzelllymphom* – positiv)

Lymphknotenbiopsie

Exzisionsbiopsie bei klinisch suspekten Lymphknoten bzw. Lymphknoten mit positivem Uptake im FDG-PET

 

* Mantelzelllymphom: systemisches NHL-Lymphom mit LK-Vergrößerung, Splenomegalie, häufig Knochenmarksinfiltration aber selten kutaner Beteiligung. Klinisch aggressiver Verlauf.

Tab. 3.20

Differenzialdiagnostik kutaner B-Zell-Lymphome anhand immunhistologischer Marker

 

Follikuläres Lymphom (PCFCL)

Marginalzonenlymphom (PCMZL)

Großzelliges B-Zell-Lymphom, Beintyp

Großzellige B-Zell-Lymphome, andere

Bcl-2

+

++

Bcl-6

+

+

+

Mum-1

+

++

+

CD10/CD5*

* positiv bei

Eine Klonalitätsuntersuchung kann zur Differenzialdiagnose zwischen CBCL und Pseudolymphomen zusätzlich herangezogen werden (Felcht et al. 2011). Zum Ausschluss einer monoklonalen Gammopathie kann eine Immunelektrophorese ergänzend durchgeführt werden. Aufgrund der beschriebenen Assoziation einer Infektion mit Borrelia burgdorferi, insbesondere mit Marginalzelllymphomen, sollte diese serologisch sowie mittels PCR anhand von Hautbiopsien ausgeschlossen werden (Senff et al. 2008). Eine Knochenmarksbiopsie sollte stets bei diffus-großzelligen BCL erfolgen und ist bei PCMZL optional. Da bei PCFCL in 11% der Patienten eine Knochenmarksbeteiligung gefunden wurde, die in 40% der Fälle den einzigen extrakutanen Befall darstellte, mit reduzierter 5-Jahres-Überlebensrate, sollte eine entsprechende Abklärung hier ggf. durchgeführt werden (Senff et al. 2008).

3.2.4 Therapeutika bei CBCL

Rituximab (Anti-CD20; MabThera®, Rituxan®)

Onkologische Indikationen
  • Zugelassen: CBCL: PCFCL/PCMZL (rezidivierend, therapierefraktär), CD20+-großzellige diffuse BCL, CLL, NHL: follikuläre Lymphome, CD20+-B-Zell-Neoplasien

Anwendung
  • i.v. Applikation: 375 mg/m2 Rituximab i.v. (initial 50 mg/h, alle 30 min Steigerung um 50 mg/h bis maximal 400 mg/h, nachfolgende Infusionen dann je nach Verträglichkeit mit 100 mg/h beginnen)

  • Monotherapie: Induktion mit 4 Infusionen 1×/Woche über 3 Wochen, dann als Erhaltungstherapie alle 3 Wochen (4–8 Zyklen)

  • Kombination mit CHOP-Chemotherapie (R-CHOP): Gabe an d1 eines jeden CHOP-Zyklus nach der Glukokortikoidkomponente, alle 3 Wochen über 8 Zyklen (Tab. 3.14).

  • Prämedikation mit Methylprednisolon (125 mg Urbason®), 1000 mg Paracetamol, Antihistaminikum (Diphenhydramin/Clemastin). Ggf. Absetzen einer antihypertensiven Medikation 12 h vor Infusion. Anwendung in Notfallbereitschaft (Bereithalten von Antihistaminika, Methylprednisolon, Adrenalin). Überwachung bis 30 min nach Infusionsende

  • Bei Infusionsreaktionen/Cytokine-Release-Syndrom/Tumorlysesyndrom (Kap.  6): symptomatisch behandeln, nach Abklingen der Symptomatik erneute Therapie mit halber Infusionsgeschwindigkeit

  • Intratumorale Applikation (off-label): 50 mg/m2 pro Monat. Injektion in der ersten Woche 3×/Woche 3 ml (10 mg/ml, 10–30 mg/Läsion), 1–2 Zyklen, 3–4 Wochen Intervall (Heinzerling et al. 2000; Paul et al. 2001; Kerl et al. 2006)

  • Vor Therapie: Testung auf Hepatitis B/C (bei positiver Anamnese engmaschige Kontrolle), HIV-Serologie, Tbc (Quantiferon-Test; Röntgen-Thorax)

  • Vor jeder Infusion Bestimmung der Neutrophilenzahl

Pharmakokinetik
  • Verabreichung i.v., intraläsional

  • P-HWZ: 68 h

Kontraindikationen
  • Aktive und chronische Infektionen (Hepatitis B/C, HIV)

  • Herzinsuffizienz (NYHA Klasse IV; cave NYHA III), schwere, unkontrollierte Herzerkrankungen

  • Eingeschränkte Immunabwehr

  • Lebendimpfung

  • Schwangerschaft

Wirkung

Chimärer monoklonaler Antikörper gegen das transmembranöse B-Lymphozytenantigen CD20 (auf gesunden B-Zellen und 95% der NHL). Bindet an CD20 an der Zelloberfläche und führt zur Apoptose und Lyse der B-Zelle durch entsprechende Signalkaskaden sowie über antikörper- und komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität. Trotz Depletion der peripheren B-Lymphozyten kommt es zu keiner wesentlichen Infektanfälligkeit. Erholung der B-Zell-Zahl ca. 9–12 Monate nach Therapieende. Anti-CD20 ist der erste Antikörper, der zur Behandlung von Krebs zugelassen wurde. Er stellt heute eine Standardtherapie in der Behandlung niedrig-maligner und follikulärer NHL dar, bei aggressiven BCL meist in Kombination mit einer konventionellen Chemotherapie (R-CHOP; van Oers et al. 2006; Habermann 2006; Gellrich et al. 2005; Kerl et al. 2006).

Ansprechrate

90% (CR 60–70%) bei systemischer Anwendung (Gellrich et al. 2005), intraläsionale Anwendung bislang Einzelfallberichten und kleinen Serien (Heinzerling et al. 2000; Paul et al. 2001; Kerl et al. 2006). Mediane Remissionsdauer 4–30 Monate nach systemischer (Gellrich et al. 2005) und 6 Monate nach intraläsionaler Anwendung (Kerl et al. 2006).

Nebenwirkungen (Tab. 3.21)
  • Infusionsreaktion/Hypersensitivität (in 10%): Hypotonie, Dyspnoe, Bronchospasmus, Angioödem

  • Cytokine-Release-Syndrom, vor allem bei Patienten mit hoher Tumorlast (meist 1.–2. Stunde nach Beginn der 1. Infusion): Dyspnoe, Bronchospasmen, Fieber, Schüttelfrost, Flush, Angioödemen, Rigor; evtl. zusätzlich Merkmale des Tumorlysesyndroms wie Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, akutes Nierenversagen, LDH-Erhöhung

  • Bronchitis, Asthma, Sinusitis

  • Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen

  • Myalgien, Arthralgien, Rückenschmerzen

  • Selten und kaum Myelosuppression mit Thrombozytopenie, Granulozytopenie, Anämie (aber vollständige Depletion der peripheren B-Lymphozyten)

  • Gerinnungsstörungen

  • Infektionen (Atemwege, Harnwege)

  • Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML, JC-Virus-bedingt)

Tab. 3.21

Typische Nebenwirkungen von Rituximab

Nebenwirkungen

Besondere Maßnahmen

Infusionsreaktion

Prämedikation mit Methylprednisolon (125 mg Urbason®), 1000 mg Paracetamol, Antihistaminikum; Applikation in Notfallbereitschaft; ggf. Absetzen antihypertensiver Medikation 12 h vor Infusion

Cytokine-Release-Syndrom/Tumorlysesyndrom

Sofortige Unterbrechung der Infusion, nach vollständiger Rückbildung aller Symptome halbe Infusionsgeschwindigkeit

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML; sehr selten)

Überwachung neurologischer Symptome; bei Verdacht neurologische Untersuchung; Bestätigung mittels MRT und JC-Virus PCR im Liquor

Wechselwirkungen
  • Keine

Ibritumomab-Tiuxetan (Zevalin®)

Indikationen
  • Zugelassen: CD20-positives follikuläres NHL vom B-Zell-Typ nach Vorbehandlung mit Rituximab rezidivierendes oder bei Therapieresistenz

Anwendung
  • Vorbehandlung mit Rituximab (250 mg/m2 i.v. an d1, 7, 8, 9) vor Verabreichung von [90Y]-radiomarkierter Zevalin®-Lösung d7, 8 und 9 (innerhalb von 4 h nach Rituximab-Infusion als Kurzinfusion über 10 min) unter Bereithalten von Notfallmedikamenten (Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide)

  • Empfohlene Radioaktivitätsdosis bei Patienten mit >150.000 Thrombozyten/mm³: 15 MBq/kg KG; bei Patienten mit 100.000–150.000 Thrombozyten/mm3: 11 MBq/kg KG

  • Bei mit murinen Proteinen vorbehandelten Patienten sowie nach der Anwendung von Zevalin® Bestimmung der humanen Anti-Maus-Antikörper (HAMA)

Pharmakokinetik
  • Verabreichung i.v.

  • Mittlere HWZ im Serum: 28 h

Kontraindikationen
  • Patienten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit lebensbedrohliche hämatologische Toxizitäten entwickeln: Thrombopenie <100.000/mm³; Neutropenie <1500/mm²; vorangegangene Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation. Bestrahlung/Infiltration >25% des Knochenmarks, ZNS-Befall

  • Schwangerschaft und Stillzeit

  • Keine Lebendimpfung

Wirkung

[90Y]Ibritumomab-Tiuxetan ist ein mit Yttrium-90 als β-Strahler markierter rekombinanter muriner monoklonaler IgG1-Antikörper gegen das B-Lymphozytenantigen CD20. Durch die Strahlung mit mittlerer Reichweite von ca. 5 mm können neben den Zielzellen auch benachbarte Zellen abgetötet werden. Durch Vorbehandlung mit Rituximab werden zirkulierende B-Lymphozyten entfernt, um so eine zielgerichtete Bestrahlung des Lymphomgewebes zu ermöglichen. Nach Depletion der normalen B-Zellen normalisiert sich die B-Lymphozytenzahl im Blut nach ca. 9 Monaten.

Ansprechrate
  • 100% bei primär kutanen B-Zell-Lymphomen (CR 100%), mittlere Remissionsdauer 12 Monate (Maza et al. 2008)

  • 83% bei follikulärem B-Zell-NHL (CR 37%), mediane Remissionsdauer 9,4 Monate (Wiseman et al. 2002)

Nebenwirkungen
  • Infusionsreaktionen (Schwindel, Husten, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Juckreiz, Tachykardie, Fieber, Rigor)

  • Thrombozytopenie und Neutropenie (sehr häufig) nach 2 Wochen mit Nadir nach 8 Wochen (wöchentliche Blutbildkontrollen), darunter schwere und anhaltende Zytopenien. Kein spezifisches Antidot bekannt, supportive Maßnahmen (Gabe von Wachstumsfaktoren)

  • Infektionen (sehr häufig) bakteriell, mykotisch, viral, einschließlich Reaktivierung latenter Viren

  • Blutungen bei Thrombozytopenie

  • Nausea/Erbrechen, Schwindel und Dyspnoe, abdominelle Schmerzen, Arthralgie, periphere Ödeme, Stevens-Johnson-Syndrom

  • Sekundäre Malignome (myelodysplastisches Syndrom, AML)

  • Teratogen (wirksame Empfängnisverhütung bis 12 Monate nach Applikation)

3.3 CD4+ /CD56+hämatodermische Neoplasie n (HN)

3.3.1 Plasmozytoides dendritisches Lymphom /dendritische Zell-Leukämie

Definition

Aggressives blastäres Lymphom mit häufig primärer kutaner Beteiligung und Expression von CD123 (Interleukin-3α-Rezeptor), einem Marker dendritischer Vorläuferzellen, was auf eine onkogene Transformation plasmozytoider Monozyten (= plasmozytoide Typ-2-dendritische Zellen/DC2) schließen lässt (Petrella et al. 1999; 2002; Willemze et al. 2005). In der ehemaligen WHO-Klassifikation wurde es aufgrund der CD56+-/NCAM-Expression (NCAM = NK-cell-associated neural cell adhesion molecule) und des blastenförmigen Erscheinungsbilds noch als NK-(natürliches Killerzell)-Zell-Lymphom eingeordnet (Dummer et al. 1996b; Savoia et al. 1997; Natkunam et al. 1999).

Klinik

Zunächst meist einzelne, dann multiple rötlich-bräunliche bis blau-livide kontusiforme Plaques oder Knoten, bevorzugt bei Männern mittleren und höheren Lebensalters (Abb. 3.9). In ca. 50% der Fälle Erstmanifestation an der Haut, so dass zum Zeitpunkt der Diagnose eine Beteiligung des peripheren Blutes oder Knochenmarks noch nicht nachweisbar ist (aleukämische Leukaemia cutis ).

Abb. 3.9

CD4+-/CD56+-hämatodermische Neoplasien: plasmozytoides dendritisches Lymphom/dendritische Zell-Leukämie (vormals blastäres NK-Zell-Lymphom)

Prognose

Sehr aggressiver Verlauf mit nach einigen Monaten klinisch relevanter Mitbeteiligung des Knochenmarks. Die Prognose ist sehr schlecht. Nach initial gutem Ansprechen auf eine Chemotherapie kommt es in der Regel schnell zum therapierefraktären Rezidiv mit einem mittleren Überleben von 12 Monaten. Dabei gibt es keinen signifikanten Unterschied im mittleren Überleben zwischen Patienten mit oder ohne gleichzeitige extrakutane Beteiligung zu Beginn der Hautmanifestation.

Histologie

Infiltration der Dermis und manchmal Subkutis, ohne Epidermotropismus und im Gegensatz zu NK-/T-Zell-Lymphomen ohne Nekrose, ohne Entzündungszellen und ohne Gefäßinvasion. Es zeigen sich monomorphe mittelgroße mononukleäre Zellen mit kaum sichtbaren Nukleoli, ähnlich Lymphoblasten oder Myeloblasten.

Immunhistologie

Die Tumorzellen zeigen einen CD3 - , CD4+, CD8 - , CD43+, CD56+, CD45RA+-Phänotyp, sind variabel positiv für CD68 und TdT (terminale Deoxynukleotidyl-Transferase) und exprimieren zusätzlich CD123 (Interleukin-3α-Rezeptor), TCL-1 (T-cell-leukemia-1-antigen), CLA (cutaneous lymphocyte associated antigen) und BDCA-2 (blood dendritic cell antigen, CD303) als Marker plasmozytoider dendritischer Zellen (Assaf et al. 2007b; Petrella et al. 2002; Niakosari et al. 2007). Die Tumorzellen sind negativ für CD3, CD8, CD20, CD79, Myeloperoxidase (MPO), CD34 und CD10. Eine myelomonozytäre Leukämie sollte ausgeschlossen werden (CD3+, MPO+), da CD4+-/CD56+-Hautmanifestationen hiermit oft assoziiert sind.

Therapie

Die Behandlung sollte dem Therapieregime einer akuten Leukämie entsprechen, in Zusammenarbeit mit der Hämatoonkologie. Es wird eine anthrazyklinbasierte Kombinationschemotherapie, ggf. in Kombination mit Strahlentherapie, empfohlen. Da nahezu alle Fälle äußerst therapierefraktär sind und der größte Teil der Patienten innerhalb eines Jahres verstirbt, ist eine frühzeitige allogene Knochenmarkstransplantation zu erwägen (Bekkenk et al. 2003, 2004; Berti et al. 1999; Assaf et al. 2007b).

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Copyright information

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

Authors and Affiliations

  • Lucie Heinzerling
    • 1
    Email author
  • Anke Hartmann
    • 1
  • Martina Hund
    • 2
  • Gerold Schuler
    • 1
  1. 1.Universitätsklinikum ErlangenHautklinikErlangenDeutschland
  2. 2.Privatpraxis für Dermatologie und Ästhetische MedizinRzany und HundBerlinDeutschland

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