Ageing, Serotonin and Ketanserin

Summary

In both acute and long term clinical studies, the antihypertensive effects of the S₂-serotonergic receptor antagonist ketanserin are more marked in the elderly than in younger patients. The acute effect of ketanserin 10mg intravenously was studied in 57 patients between 25 and 90 years and a significant negative correlation was shown between age and the decrease in both systolic and diastolic blood pressure. In longer term studies ketanserin has been compared with metoprolol and hydrochlorothiazide in patients below and above 60 years. Both ketanserin and the diuretic showed greater antihypertensive efficacy in the elderly, whereas the β-blocker did not. Data from 15 double-blind studies from the ketanserin International Data File confirm the relationship between age and antihypertensive efficacy.

With respect to adverse effects of ketanserin, dizziness, somnolence and dryness of the mouth were commoner in younger than in older patients. These effects were not the result of smaller dose requirements in the elderly, and there was no obvious pharmacokinetic reason (e.g. alteration in drug clearance) for the difference.

Two theoretical possibilities for the differential age effect of ketanserin are advanced. First the smaller effect in the young may be due to activation of homeostatic mechanisms limiting its antihypertensive activity, or second, some selective (undefined) effect operative in the elderly may be responsible. It is known from animal studies that serotonin shows increased vasoconstrictor properties in the presence of extensive atheroma. Antagonism of this effect may account for the greater vasodilator and antihypertensive effect of ketanserin in elderly patients. This, however, is speculative and does not take into account the complex antihypertensive action of ketanserin.

The role of serotonin in cardiovascular control is complex. Its effects depend on the species studied, the vascular bed being investigated, the dose used and the experimental conditions employed. Serotonin has central cardiac and peripheral vascular actions relevant to cardiovascular control. In the peripheral vasculature it can produce vasodilatation or vasoconstriction by either direct or indirect mechanisms. If this complexity were not confusing enough, the nomenclature of the receptors on which serotonin acts is under intense current debate, and little uniformity exists as to the terminology to be used.

The terms of this review will be very specific. The hypothesis is put forward that, on both theoretical and clinical grounds, the serotonin antagonist ketanserin lowers blood pressure more effectively in an older than a younger population and thus may have a therapeutic role in treating elderly hypertensive patients.

Résumé

Lors des études cliniques tant aiguës que chroniques, l’effet anti-hypertenseur de la kétansérine, un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques S₂, a été plus prononcé chez le sujet âgé que chez le patient plus jeune. Des auteurs ont étudié l’effet d’une injection intraveineuse aiguë de 10 mg de kétansérine chez 57 patients âgés de 25 à 90 ans et ont constaté une corrélation négative significative entre l’ âge et la diminution de la pression artérielle, tant systolique que diastolique. Au cours d’études à plus long terme, la kétansérine a été comparée au métoprolol et à l’hydrochlorothiazide chez des patients âgés de moins ou de plus de 60 ans. A l’inverse du β-bloquant, la kétansérine et le diurétique ont eu un effet anti-hypertenseur plus marqué chez les sujets âgés. Des résultats provenant de 15 études en double-insu, colligées dans le Dossier International Kétansérine, confirment cette relation entre l’ âge des patients et l’efficacité anti-hypertensive du produit.

Sur le plan des effets indésirables imputables à la kétansérine, les étourdissements, la somnolence et la sécheresse buccale ont été plus fréquents chez les patients jeunes que chez les malades plus âgés. Ces effets ne relèvent pas des besoins posologiques plus faibles chez les sujets âgés et la différence ne peut pas s’expliquer par un phénomène d’ordre pharmacocinétique (altération de la clairance du médicament, par exemple).

Deux explications théoriques ont été avancées pour tenter d’apporter une réponse à cette différence d’activité en fonction de l’ âge. La première propose qu’une activation de mécanismes d’homéostasie chez les malades jeunes limiterait l’activité anti-hypertensive de la kétansérine. La deuxième explication réside dans l’existence d’effet(s) séléctif (s) —non défini(s) — chez les sujets âgés seulement. Les études animales ont montré que les effets vasoconstricteurs de la sérotonine sont accrus en présence d’un athérome étendu. L’antagonisme de cet effet pourrait justifier la supériorité des effets vasodilatateurs et anti-hypertenseurs de la kétansérine chez le malade âgé. Néanmoins, ce qui précède ne constitue qu’une hypothèse et ne tient absolument pas compte de la complexité de l’activité anti-hypertensive de la kétansérine.

Le rôle de la kétansérine dans le contrôle des fonctions du système cardio-vasculaire est complexe. Ses effets dépendent de l’espèce étudiée, du lit vasculaire observé, de la dose utilisée et des conditions expérimentales sélectionnées. La sérotonine possède des effets cardiaques centraux et vasculaires périphériques se rapportant au contrôle des fonctions cardio-vasculaires. Elle peut entraîner une vasodilatation ou une vasoconstriction des vaisseaux périphériques, par des mécanismes directs ou indirects. Outre cette complexité déjà source de confusions, le recensement des récepteurs sur lesquels s’exercent les actions de la sérotonine fait actuellement l’objet d’intenses discussions et les auteurs n’ont toujours pas atteint un consensus quant à la terminologie à employer.

Les termes de cette synthèse seront très spécifiques. Par le biais d’arguments aussi bien théoriques que cliniques, elle tentera de confirmer l’hypothèse selon laquelle la kétansérine, antagoniste sérotoninergique, abaisse la pression artérielle de façon plus efficace chez le malade âgé que chez le patient plus jeune et a donc un rôle thérapeutique à jouer dans le traitement de l’hypertendu âgé.

Zusammenfassung

Sowohl in Akut-wie auch in klinischen Langzeitstudien sind die blutdrucksenkenden Effekte des S₂-serotonergen Rezeptorantagonisten Ketanserin bei alten Patienten ausgeprägter als bei jüngeren. Die Akutwirkung von 10 mg Ketanserin i.v. wurde an 57 Patienten zwischen 25 und 90 Jahren geprüft, wobei zwischen dem Alter und der Minderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks eine signifikant negative Korrelation nachgewiesen werden konnte. In länger dauernden Studien wurde Ketanserin bei Patienten unter und über 60 Jahren mit Metoprolol und Hydrochlorthiazid verglichen. Im Gegensatz zu dem β-blocker zeigte sowohl Ketanserin als auch das Diuretikum bei den älteren Patienten eine gröβere antihypertonische Wirksamkeit. Daten von 15 Doppelblindstudien aus der International Data File über Ketanserin bestätigen den Zusammenhang zwischen dem Lebensalter und der blutdrucksenkenden Wirkung.

Was die Nebenwirkungen betrifft, wurden Schwindel, Schläfrigkeit und Mundtrockenheit häufiger von jüngeren als von älteren Patienten registriert. Diese Effekte resultierten jedoch nicht aus der bei Alterspatienten niedrigeren Dosierung, und pharmakokinetisch war kein Grund (z.B. Veränderung der Arzneimittel-Clearance) für den Unterschied erkennbar.

Für die altersabhängig unterschiedlichen Wirkungen von Ketanserin gibt es theoretisch zwei Möglichkeiten. Erstens könnte die geringere Wirkung bei den jungen Patienten auf eine Aktivierung der Homöostasemechanismen zurückzuführen sein, die die antihypertonische Aktivität von Ketanserin einschränkt, oder, zweitens, es ist ein bei alten Patienten vorhandener selektiver (Undefinierter) Effekt dafür verantwortlich. Aus Tierstudien weiß man, daß Serotonin in Gegenwart größerer Atherome verstärkte vasokonstriktorische Eigenschaften zeigt, so daß die stärker vasodilatatorische und antihypertonische Wirkung von Ketanserin bei Alterspatienten möglicherweise auf einen Antagonismus dieses Effekts zurückzuführen ist. Dies is jedoch nur eine Mutmaßung und läßt die komplexe antihypertonische Wirkung von Ketanserin unberücksichtigt.

Die Rolle des Serotonins bei der kardiovaskulären Regulation ist vielschichtig. Seine Wirkungen sind von der untersuchten Spezies, dem untersuchten Gefäßbett, der verabreichten Dosis und den Versuchsbedingungen abhängig. Serotonin besitzt zentrale kardiale und periphere Gefäßwirkungen, die für die Regulation des kardiovaskulären Systems relevant sind. Im peripheren Gefäßsystem kann es durch direkte und indirekte Mechanismen eine Vasodilatation oder Vasokonstriktion bewirken. Als wenn diese Komplexität nicht schon verwirrend genug wäre, wird über die Nomenklatur der Rezeptoren, auf die Serotonin einwirkt, immer noch heftig debattiert, und hinsichtlich der zu verwendenden Terminologie gibt es noch kaum Übereinstimmung.

Die Schlußfolgerungen aus dieser Übersicht sind klar und deutlich. Aufgestellt wird die Hypothese, daß der Serotoninantagonist Ketanserin den Blutdruck in einer älteren Population aus theoretischen wie auch aus klinischen Gründen wirksamer senkt als in einer jüngeren Population und somit in der Behandlung hypertonischer Alterspatienten therapeutisch von Bedeutung sein dürfte.

Resumen

En estudios clínicos, tanto agudos como a largo plazo, se observó que los efectos antihipertensores de ketanserin, un antagonista de los receptores S₂-serotonérgicos, son más marcados en pacientes de edad más avanzada, que en los jóvenes. El efecto agudo de 10 mg de ketanserin, administrados por vía intravenosa, fue estudiado en 57 pacientes con edades comprendidas entre los 25 y los 90 años, y se observó una correlación significativa negativa entre la edad y la disminución, tanto de la presión sanguínea sistólica, como diastólica. En estudios a plazo más largo, se comparó ketanserin con metoprolol e hidroclorotiazida, en pacientes con edades inferiores y superiores a los 60 años. Tanto ketanserin, como el diurético mostraron en los pacientes de más edad una eficacia mayor antihipertensora, mientras que no lo hizo el β-bloqueador. Los datos procedentes de 15 estudios de doble ciego del International Data File sobre ketanserin, confirman la relación entre edad y eficacia antihipertensora.

En cuanto a los efectos adversos de ketanserin, vértigo-, somnolencia y sequedad de boca, los mismos fueron más corrientes en los pacientes más jóvenes, que en los de más edad. Estos efectos no fueron el resultado de que las personas mayores precisasen una dosis menor, y no habia ninguna razón farmacocinética evidente (p.e. alteración del aclaramiento del fármaco), que justificase la diferencia.

Se han propuesto dos posibilidades teóricas que expliquen la diferencia del efecto de ketanserin con la edad. En primer lugar, puede que el efecto menor en los jóvenes sea debido a la activación de mecanismos homeost á ticos que limitan su actividad antihipertensora, o segundo, puede que en los mayores sea responsable algún efecto operativo, selectivo (no definido). De estudios hechos en animales, se sabe que la serotonina muestra propiedades vasoconstrictoras aumentadas en presencia de un ateroma extenso. El antagonismo de este efecto puede ser el responsable del efecto aumentado vasodilatador y antihipertensor de ketanserin en los pacientes de mayor edad. Sin embargo, todo ésto es especulativo y no tiene en cuenta la compleja acción antihipertensora de ketanserin.

Es complejo el papel que desempeña la serotonina en el control cardiovascular. Sus efectos dependen de la especie estudiada, investigándose el lecho vascular, la dosis empleada y las condiciones expérimentales que se hayon aplicado. La serotonina tiene efectos cardíacos centrales y vasculares periféricos pertinentes al control cardiovascular. En la vascularidad periférica puede producir vasodilatación o vasoconstricción por mecanismos o bien directos o indirectos. Para que esta complejidad no sea lo suficientemente confusa, está sometida actualmente a un intenso debate la nomenclatura de los receptores sobre los que actúa la serotonina y existe poca uniformidad en lo que a la terminología empleada se refiere.

Los términos de esta reseña ser á n específicos. Se adelanta la hipótesis que, tanto por razones teóricas como clínicas, el antagonista de la serotonina, ketanserin, disminuye la presión sanguínea más efectivamente en una población de mayor edad, que en una más joven y por esta razón puede que venga a desempeñar un papel terapéutico en el tratamiento de pacientes hipertensos de edad más avanzada.