Systemische Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms

Zusammenfassung

In der Therapie des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) ist der Nutzen der klassischen Chemotherapie begrenzt, bedingt durch die nur marginale Verbesserung von progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Zunehmend hat sich der Fokus der klinischen Forschung daher in den letzten Jahren auf den Einsatz der neuen, durch ihre molekularen Zielstrukturen definierten Substanzen („targeted drugs“) verschoben.

In der Erstlinientherapie von Patienten mit Nichtplattenepithelkarzinomen konnte sich der gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtete Antikörper Bevacizumab in Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie etablieren. Grundlagen hierfür waren insbesondere eine Verlängerung des medianen Überlebens von 2 Monaten (Adenokarzinome 4 Monate) in einer randomisierten Studie bei Zugabe zu einer Paclitaxel/Carboplatin- Kombination und die Bestätigung von Wirksamkeit und Sicherheit in zwei großen Phase-IV-Studien. Im Rezidiv hat der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichtete Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Erlotinib aufgrund einer 2-monatigen Verlängerung des medianen OS im Vergleich zu Plazebo heute seinen festen Platz neben den zugelassenen Chemotherapeutika Docetaxel und Pemetrexed (nur Adenokarzinome). Diese Ergebnisse bedeuten zwar eine Erweiterung der therapeutischen Optionen beim NSCLC, sie sind jedoch, insbesondere aus Patientensicht, weit entfernt von dem gerade von den „targeted drugs“ erwarteten Durchbruch.

Dieser scheint nur durch den konsequenten Einsatz personalisierter Therapiestrategien erreichbar. Ein eindrucksvolles Beispiel hierfür ist die starke Wirksamkeit der EGFR-TKI Gefitinib und Erlotinib bei NSCLC-Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen. Die Überlegenheit von Gefitinib bei diesen Patienten bezüglich des PFS in der Erstlinientherapie im Vergleich zu einer Standardchemotherapie liegt der Zulassung in der Erstlinientherapie zugrunde. Die mediane Überlebenszeit von 27 Monaten bei Behandlung von EGFR-mutierten Patienten (Erstlinie oder Rezidiv) mit Erlotinib zeigt das Potential einer solchen personalisierten Strategie. Ein weiteres aktuelles Beispiel für den Erfolg personalisierter Therapiestrategien ist die hohe Ansprechrate von vortherapierten Patienten mit EML4-ALK-Fusionsgenen bei Therapie mit einem oralen c-MET/ALK-Inhibitor. Zweifelsohne wird die klassische Entität NSCLC in naher Zukunft „heruntergebrochen“ auf molekular definierte Subgruppen mit der Option effektiver gezielter Therapien. Dies erfordert neue Strukturen in der klinisch-translationalen Forschung und der molekularen Diagnostik.

Abstract

Chemotherapy is of limited value in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), since only marginal improvements in progression- free survival (PFS) and overall survival (OS) can be achieved. Thus, the focus in clinical research has shifted to the evaluation of new substances defined by their molecular targets (targeted drugs).

The anti-VEGF (vascular endothelial growth factor) monoclonal antibody bevacizumab has been established as standard therapy in combination with platinum-based combination chemotherapy in non-squamous cell NSCLC in the first-line setting. The underlying phase III trial showed an improvement of the median OS of 2 months (adenocarcinoma: 4 months) by the addition of bevacizumab to paclitaxel/carboplatin chemotherapy. In addition, safety and efficacy of bevacizumab have been confirmed in two phase IV trials now. In relapsed NSCLC, the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) erlotinib has become one standard treatment option besides docetaxel and pemetrexed (adenocarcinoma only) based on a 2-month prolongation of the median OS time compared to placebo. Although these developments without doubt represent an extension of our treatment options in NSCLC, they surely are not the long-expected and urgently needed breakthrough.

Substantial improvements in NSCLC require the consequent development of personalized approaches. The treatment of patients with activating EGFR mutations with the EGFR-TKIs erlotinib and gefitinib represents an impressing example of the success of personalized treatment. The superiority of gefitinib concerning PFS in EGFR-mutated patients compared to standard chemotherapy in the first-line setting gave rise to its approval in all lines of therapy in mutated patients. The median OS of 27 months observed in EGFR-mutated patients treated with erlotinib at first diagnosis or during relapse impressively shows the potential of this treatment strategy. In addition, the recently reported high response rates in NSCLC patients harboring EML4-ALK fusion genes when treated with an oral c-MET/ALK inhibitor indicate the future development. Increasingly, the classic cancer entity NSCLC will be subdivided in molecularly defined subgroups enabling a molecularly targeted and efficient treatment. This development raises new challenges for clinical development and molecular diagnostics.