_ Studien haben gezeigt, dass Menschen mit Mutationen, die zum Funktionsverlust (LOF = loss of function) des Proteins PCSK9 (Proprotein Konvertase Subtilisin/Kexin Typ 9)-Gen führen, sehr viel niedrigere LDL-Cholesterin-Werte haben, als Träger des funktionalen PCSK9-Gens. Eine retrospektive Analyse aus den USA untersuchte nun den Zusammenhang von genetischen Veränderungen mit koronaren Herzerkrankungen (KHK) sowie Unterschiede zwischen Afroafrikanern (n = 17.459) und Kaukasiern (n = 31.311).

Als Basis dienten Daten des CHARGE-Consortiums und der REGARDS-Studie. Die Nonsense-Mutationen der Aminosäuren Y142X und C679X betrafen Afroafrikaner (n = 366 bzw. 2,1 %), Missense-Mutationen (R46L) lagen bei Kaukasiern vor (n = 962 bzw. 3,1 %). Ersteres führte an den entsprechenden Positionen zum Abbruch der Proteinsynthese für PCSK9 und Letzteres zu einer Variante des Proteins mit eingeschränkter Funktion.

In der Konsequenz waren dadurch sehr niedrige LDL-Cholesterin-Werte bedingt, von im Mittel 13 mg/ml bzw. 36 mg/ml. Diese Daten waren nach Alter, Geschlecht, Herkunft und Statingebrauch adjustiert.

Das KHK-Risiko (gemäß Breslow-Day-Test) war in beiden Gruppen mit veränderten PCSK9-Genen deutlich erniedrigt und lag gepoolt für Afroamerikaner bei 0,51 (851 Ereignisse, 4,9 %; p = 0,76) und für Kaukasier bei 0,82 (2.662 Ereignisse, 8,5 %, p = 0,08).Beim Schlaganfallrisiko hatten Afroafrikaner mit 523 Ereignissen (3 %) ein Risiko von 0,85, die Weißen lagen mit 1.660 Fällen (5,3 %) bei 1,07.

Das Ergebnis der Analyse macht einmal mehr den Zusammenhang zwischen niedrigen LDL-Cholesterin-Werten und dysfunktionalem PCSK9 klar. Außerdem waren die LOF-Mutationen bei Afroafrikanern mit einer deutlich stärkeren Reduktion des LDL-Cholesterins und einer niedrigeren Inzidenz für koronare Herzerkrankungen assoziiert, als es bei der R46L-Variante unter Kaukasiern der Fall war. Ein Zusammenhang zwischen Funktionsverlust des PCSK9-Proteins und einer positiven Auswirkung des dadurch reduzierten LDL-Cholesterins auf das Schlaganfallrisko war aber in keiner der untersuchten Gruppen zu erkennen.

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Hohe LDL-Cholesterin-Werte erhöhen das kardiovaskuläre Risiko, niedrige Werte senken es.

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Die vorliegenden Daten bestätigen den Nutzen niedriger LDL-Cholesterin-Werte zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos. In Europa ist seit Juni 2015 als erster PCSK9-Hemmer Evolocumab (Repatha®) zugelassen, für Patienten, die ihre LDL-Cholesterin-Zielwerte anders nicht erreichen können oder keine Statine vertragen.