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Dass PARP-Inhibitoren wirksam sind, wenn Keimbahnmutationen in den BRCA1- und BRCA-2-Genen vorliegen, ist lange bekannt. Allerdings zeigen auch viele triple-negative Tumoren BRCA-ähnliche Abnormalitäten.
Es gibt wenige Studien zum triple-negativen Brustkrebs (TNBC), in denen die Kombination von PARP-Inhibitoren mit platinbasierter Chemotherapie untersucht wird. Dabei zeigt ein großer Anteil von TNBC-Patientinnen eine hohe HRD ("homologous recombination deficiency"), die in einen BRCA-ähnlichem Phänotyp mündet und damit in eine Sensitivität gegenüber PARP-Inhibitoren.
In der randomisierten, doppelblinden, plaecebokontrollierten, multizentrischen Phase-II-Studie S1416 wurde deshalb die Wirksamkeit der Kombination aus Cisplatin und dem PARP-Inhibitor Veliparib gegenüber Cisplatin pus Placebo bei 335 Erkrankten untersucht. Dabei wurden die Betroffenen anhand ihrer Tumorcharakteristik in 3 Gruppen aufgeteilt:
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BRCA1/2-Keimzellmutationen (A),
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BRCA-ähnliche Tumoren (B) und
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nicht-BRCA-ähnliche Tumoren (C).
Als BRCA-ähnlich wurde ein Tumor definiert, wenn mindestens einer der folgenden Biomarker vorlag: eine Mutation in einem BRCA-Gen, hohe genomische Instabilität, Methylierung des BRCA1-Promotors oder nicht-homologe Keimbahnmutationen.
Die Patientinnen waren ≥ 18 Jahre alt, hatten ein Rezidiv eines TNBC oder eines Keimbahn-BRCA1/2-assoziierten metastasierten oder rezidivierenden Brustkrebses, einen Performancestatus zwischen 0-2 und zuvor nicht mehr als eine Chemotherapie erhalten. Das mediane Follow-up betrug 11,1 Monate. In Gruppe A lag das mediane progressionsfeie Überleben (PFS) bei 6,2 Monaten im Cisplatin/Veliparib-Arm und bei 6,4 Monaten im Cisplatin/Placebo-Arm (Hazard Ratio [HR] 0,79; p = 0,54). In Gruppe B betrug das mediane PFS 5,9 Monate unter Cisplatin/Veliparib versus 4,2 Monate unter Placebo (HR 0,57; p = 0,01). In Gruppe C lag es bei 4,0 versus 3,0 Monaten (HR 0,89; p = 0,57). Nebenwirkungen waren im Kombinationsarm allerdings deutlich häufiger als im Placeboarm.
Fazit: Die Addition von Veliparib zu Cisplatin verbesserte das PFS bei Patientinnen mit BRCA-ähnlichem metastasierten TNBC signifikant, aber nicht bei denen mit nicht-BRCA-ähnlichem Brustkrebs.
Rodler E et al. Cisplatin with veliparib or placebo in metastatic triple-negative breast cancer and BRCA mutation-associated breast cancer (S1416): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2023;24(2):162-74
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Behrend, C. PARP-Inhibitoren bei triple-negativem Brustkrebs. Im Fokus Onkologie 26, 39 (2023). https://doi.org/10.1007/s15015-023-3220-4
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DOI: https://doi.org/10.1007/s15015-023-3220-4