Die adjuvante Therapie ist beim fortgeschrittenen Melanom heute Standard. Die Zukunft könnte aber der neoadjuvanten Strategie gehören. Darauf weisen erste Daten hin.

Im Jahr 2015 wurde der erste Immuncheckpointinhibitor (ICI) für die adjuvante Therapie beim malignen Melanom im Stadium III zugelassen. Dem gegen CTLA-4 gerichteten Antikörper seien die gegen PD-1-gerichteten Antikörper Nivolumab (2017) und Pembrolizumab (2018) sowie die Kombination der gegen BRAF und MEK gerichteten Tyrosinkinaseinhibitoren Dabrafenib und Trametinib (2018) gefolgt, erklärte Alexander Eggermont, Utrecht, Niederlande. Von der adjuvanten Therapie mit pegyliertem Interferon alpha (pegIFN-α) profitierten nur jene Patientinnen und Patienten, deren Tumoren ulzeriert waren. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2017 [Ives NJ et al. Eur J Cancer. 2017;82:171-83] bestätigte dies. In der EORTC-8081-Studie zeigte sich, dass für diese Patientenpopulation die adjuvante Therapie mit pegIFN-α2b zu einem signifikant besseren rückfall- und fernmetastasenfreien Überleben (RFS bzw. DMFS) im Vergleich zur reinen Beobachtung führte [Eggermont AMM et al. Eur J Cancer. 2020;133:94-103].

Schon in der ersten Studie zur adjuvanten Therapie mit einem ICI - in diesem Fall mit Ipilimumab - zeigte sich die hohe Wirksamkeit dieser Strategie im Hinblick auf das RFS und das DMFS [Eggermont AMM et al. Eur J Cancer. 2019;199:1-10]. Ähnliches ergab sich für die adjuvante Therapie mit der Kombination aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor bei BRAF-mutierten Tumoren. Die Kombinationstherapie mit Dabrafenib plus Trametinib schnitt bezüglich des RFS und des DMFS besser ab als Placebo [Dummer R et al. N Engl J Med. 2020;383(12):1139-48]. Allerdings, so Eggermont, gebe es bislang keine finalen Daten zum Gesamtüberleben (OS), da diejenigen, die einen Progress erleben, von den weiteren Therapielinien in der metastasierten Situation profitieren.

Vorteil der adjuvanten ICI

Die Ergebnisse der KEYNOTE-054-Studie ergaben dann, dass der Vorteil für den ICI Pembrolizumab (vs. Placebo) im Hinblick auf das RFS unabhängig vom PD-1- und auch vom BRAF-Mutationsstatus war [Eggermont AMM et al. J Clin Oncol. 2020;38(33):3925-36]. Auch die 5-Jahres-Daten bestätigten dies [Eggermont AMM et al. NEJM Evid. 2022;1(11)]. Darüber hinaus, so Eggermont, hätten sie aber auch gezeigt, dass der OS-Vorteil sich ausschließlich aus der adjuvanten Therapie und nicht den Folgetherapien generiere. Denn: Betrachte man das progressionsfreie Überleben nach dem Cross-over - allen Patientinnen und Patienten, auch jenen aus dem Placeboarm, wurde bei Progress eine Pembrolizumab-Therapie angeboten - liege die Kurve der adjuvant Therapierten immer noch deutlich über der von Personen, die erst nach dem Crossover den ICI erhielten. Die OS-Daten werden 2026 erwartet. Aber schon heute geht Eggermont von einem 10 % verbesserten OS durch die adjuvante Pembrolizumab-Therapie beim malignen Melanom im Stadium III aus. Grundsätzlich, so betont Eggermont, habe jede und jeder Melanomkranke mit Mikrometastasen einen Nutzen von der adjuvanten ICI-Therapie. Um aber in früheren Stadien die adjuvante Therapie einzusetzen, benötige man entsprechende Biomarker, um diejenigen zu identifizieren, die von der Strategie profitieren.

Die Zukunft: die neoadjuvante Immuntherapie

Derzeit werde die neoadjuvante Immuntherapie untersucht. Für Eggermont bedeutet dies mehr Heilungen, kürzere Therapiezyklen, weniger Chirurgie. So habe die Phase-II-Studie SWOG S1801 gezeigt, dass Gabe von 3 Zyklen Pembrolizumab neoadjuvant plus 15 Zyklen adjuvant gegenüber der alleinigen adjuvanten Therapie mit 18 Zyklen bei Melanomen im Stadium IIIB-IV das Risiko für ein Ereignis bzw. Tod um weitere 40 % reduziert [Patel S et al. ESMO Congress. 2022;Abstr LBA6]. In einer gepoolten Analyse zum pathologischen Ansprechen und dem Überleben unter neoadjuvanter Therapie ergab sich zudem, dass der RFS-Vorteil der neoadjuvanten Therapie nur die Immuntherapie betrifft, nicht aber die zielgerichtete Therapie [Menzies AM et al. Nat Med. 2021;27(2):301-9]. Darüber hinaus ließen sich mit der neoadjuvanten ICI-Therapie bei pathologischer bzw. nahezu pathologischer Komplettremission bei bis zu 60 % der Betroffenen die Lymphknoten-Dissektionen vermeiden [Blank CU et al. ASCO. 2020;Abstr 10002]. "Das ist die Zukunft", resümiert Eggermont.

Bericht vom 19th European Association of Dermato-Oncology (EADO) Congress, der vom 20. bis 22. April 2023 in Rom, Italien, im Hybrid-Format statt fand