Für die First-Line-Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit einem Rearrangement der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) zeichnet sich eine weitere Option ab: Ensartinib, ein ALK-Inhibitor der zweiten Generation, führt im Vergleich zu Crizotinib zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben.

Nach den Ergebnissen der Phase-III-Studie eXalt3 ist der ALK-Hemmer Ensartinib sowohl bei systemischer als auch intrakranieller Erkrankung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Nachweis eines ALK-Rearrangements ohne vorhergehende ALK-Inhibitor-Therapie wirksamer als Crizotinib

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Beim NSCLC könnten ALK-Inhibitoren in die Erstlinientherapie Einzug halten - wenn die Patienten ALK-positiv sind.

In der multizentrischen Studie waren die beiden ALK-Inhibitoren offen verglichen worden. 290 erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem, rezidiviertem oder metastasierten NSCLC und Nachweis eines ALK-Rearrangements ohne vorhergehende ALK-Inhibitor-Therapie hatten randomisiert entweder Ensartinib (225 mg einmal täglich) oder Crizotinib (250 mg zweimal täglich) erhalten. Ein Crossover war nicht erlaubt.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS) nach unabhängiger, verblindeter Begutachtung, in der zweiten geplanten Interimsanalyse bei einer medianen Beobachtungszeit von 23,8 Monaten in der Ensartinib-Gruppe und 20,2 Monate in der Crizotinib-Gruppe. In der Intention-to-Treat(ITT)-Population lag das mediane PFS mit Ensartinib bei 25,8 Monaten, mit Crizotinib bei 12,7 Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,51; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,35-0,72; p < 0,001). In der vorab definierten modifizierten ITT-Kohorte von Patienten mit einer in einem Zentrallabor bestätigten ALK-Positivität wurde der PFS-Vorteil von Ensartinib bestätigt. Das mediane PFS war mit dem neuen ALK-Inhibitor noch nicht erreicht und betrug mit Crizotinib 12,7 Monate (HR 0,45; 95 %-KI 0,30-0.66; p < 0,001).

Die Therapie mit Ensartinib ging außerdem mit einem häufigeren intrakraniellen Ansprechen einher (63,6 vs. 21,1 % in der Crizotinib-Gruppe). Das PFS von Patienten ohne Hirnmetastasen war mit Ensartinib noch nicht erreicht und lag mit Crizotinib bei 16,6 Monaten. Dahinter verbirgt sich eine niedrigere Progressionsrate ins zentrale Nervensystem: Nach 12 Monaten lag diese mit Ensartinib bei 4,2 %, mit Crizotinib bei 23,9 %. Beim Gesamtüberleben (OS) zeigten sich keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (2-Jahres-OS jeweils 78 %); das mediane OS war allerdings noch nicht erreicht.

Die Häufigkeit behandlungsassoziierter ernster unerwünschter Ereignisse war in beiden Studienarmen ähnlich (Ensartinib: 7,7 %, Crizotinib: 6,1 %). Vergleichbar waren auch die Häufigkeit von Dosisreduktionen (Ensartinib: 23,8 %; Crizotinib: 19,9 %) oder Therapieunterbrechungen (Ensartinib: 9,1 %; Crizotinib: 6,8 %). Die häufigsten Nebenwirkungen unter der Ensartinib-Therapie waren Hautausschläge, erhöhte Leberwerte, Pruritus, Nausea, Ödeme und Obstipation. Nur 3 unerwünschte Ereignisse vom Grad 4 wurden unter Ensartinib-Therapie beobachtet (erhöhte Werte von Bilirubin und Kreatinphosphokinase sowie Hyponatriämie).

Fazit: Ensartinib war in der Studie eXalt3 mit einem 49 % geringeren Risiko für Progress oder Tod assoziiert als Crizotinib und dabei ähnlich gut verträglich. Für Leora Horn und ihr Team präsentiert sich Ensartinib als "neue First-Line-Option für Patienten mit ALK-positivem NSCLC". Der neue ALK-TKI zeige systemisch und intrakraniell eine bessere Wirksamkeit als Crizotinib, und dies "bei einem insgesamt günstigen Sicherheitsprofil".

Horn L et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung CancerA Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1617-25