Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) und spezifischen Uridin-Diphosphat-Glucuronosyltransferase-1A1(UGT1A1)-Genotypen können eine höhere Dosis von Irinotecan in der Chemotherapie vertragen.

Irinotecan wird durch Carboxylesterasen in seinen aktiven Metaboliten SN-38 metabolisiert, der wiederum über Konjugation durch das UGT1A1-Isoenzym inaktiviert wird. Bei UGT1A1 handelt es sich um ein polymorphes Enzym. Es wird angenommen, dass Patienten mit den UGT1A1*1l1 und *1l28 Genotypen höhere Dosen an Irinotecan tolerieren können, als standardmäßig angewendet werden.

In einer multizentrischen randomisierten klinischen Studie wurden bei mCRC-Patienten der Krankheitsverlauf und Nebenwirkungen der Erstlinientherapie mit FOLFIRI und Bevacizumab in Abhängigkeit vom UGT1A1-Genotyp und einer Dosiseskalation von Irinotecan untersucht. In der Kontrollgruppe (n = 106) erhielten die Patienten ohne UGT1A1-Genotypisierung die übliche Therapie mit FOLFIRI und Bevacizumab. Die Studiengruppe (n = 107) erhielt dasselbe Regime mit einer Irinotecan-Dosiseskalation basierend auf der UGT1A1-Genotypisierung. Wenn Grad-3/4-Toxizitäten auftraten, wurde die Dosiseskalation beendet.

Das mediane Alter der Patienten lag bei 60 Jahren. Die kumulativen Dosen an Irinotecan betrugen 2.203 mg/m2 Körperoberfläche [KOF] in der Studiengruppe und 1.620 mg/m2 KOF in der Kontrollgruppe. Nach medianem Follow-up von 26,0 Monaten gab es für die Studiengruppe signifikante Vorteile im progressionsfreien Überleben (14,0 vs. 10,0 Monaten; Hazard Ratio [HR] 0,539; p < 0,001), Gesamtüberleben (30,0 vs. 22,0 Monate, HR 0,693; p = 0,02) und der generellen Ansprechrate (71,9 vs. 41,5 %; p < 0,001).

Fazit: Eine Eskalation der Irinotecan-Dosis, die sich als ein unabhängiger Faktor für die generelle Ansprechrate und die Krankheitskontrollrate erwies, verbesserte sowohl bei Patienten mit Wildtyp-Tumor als auch bei Patienten mit KRAS-Mutation das progressionsfreie Überleben. Keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen gab es hinsichtlich Grad-3-Toxizitäten, auch nicht bei einer 1,36-fachen Erhöhung der relativen Dosisintensität.

Tsai HL et al. Determination of the UGT1A1 polymorphism as guidance for irinotecan dose escalation in metastatic colorectal cancer treated with first-line bevacizumab and FOLFIRI (PURE FIST). Eur J Cancer. 2020;138:19-29