Obwohl die Behandlungsoptionen beim malignen Melanom in den letzten Jahren einen großen Wandel durchlaufen haben, erleidet die Mehrheit der Patienten dennoch einen klinischen Progress. Um diesen zu umgehen, könnten Kombinationstherapien eine neue Option sein.

Die molekularen Mechanismen, welche für eine Resistenzentwicklung verantwortlich sind, wurden mittlerweile gut untersucht. Bekannt ist, dass Melanomzellen primäre und sekundäre Resistenzmechanismen entwickeln, um dem Immunsystem bzw. einer Checkpointblockade zu entkommen. "Eine Möglichkeit diesen Resistenzen entgegenzuwirken, ist die Kombination aus Inhibitoren des MAPK("mitogen-activated protein kinase")-Signalwegs (MAPKi), die in der frühen Phase der Therapie tendenziell besser ansprechen, ihre Wirksamkeit aber eher verlieren, und Immuncheckpointinhibitoren (CPI), die in der Langzeittherapie wirksam sind", so Alexander Rösch, Essen, auf dem Deutschen Krebskongress (DKK) 2020. Eine Möglichkeit sei demnach die Kombination aus BRAF-/MEK-Inhibitoren und CPI, wie PD-1-Inhibitoren. Die 2-Jahres-Daten zum progressionsfreien Überleben (PFS) einer Phase-II-Studie mit Dabrafenib/Trametinib plus Pembrolizumab deuteten darauf hin, dass die Dreifachkombination vielversprechend sei (41 vs. 16,3 % bei MAPKi plus Placebo) [Ferrucci PF et al. SMR. 2019;Abstr. LBA]. Limitierende Faktoren trotz des guten Ansprechens seien für die Patienten dennoch die hohen Toxizitäten, welche häufig zum Abbruch der Therapie führten.

Synergistische Effekte nutzen

Auch präklinische Daten lieferten Hinweise, dass es einen Synergismus von MAPKi und CPI beim Melanom gebe. Rösch stellte dazu die Ergebnisse von Ryan Sullivan und Kollegen vor, die belegen, dass die MHC("major histocompatibility complex")-I-Expression auf Melanomzellen durch BRAF-/MEK-Inhibitoren positiv beeinflusst wurde. Ebenso wird durch eine BRAF-Inhibition eine Überexpression von zytotoxischen CD8-T-Zellen im Tumor begünstigt, die an MHC-I-präsentierte Antigene binden können [Sullivan RJ et al. Nat Med. 2019;25(6):929-35]. Dies sei aber ein transientes Phänomen, so Rösch, da bei einer Resistenz das CD8-positive-T-Zellinfiltrat wieder verschwinde.

Bericht vom 34. Deutschen Krebskongress (DKK) vom 19. bis 22. Februar 2020 in Berlin