Die Inhibition des c-Met-Signalwegs hat zuletzt Hoffnung gemacht. Beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) vom Nicht-Plattenepithel-Typ konnte der experimentelle Inhibitor Tivantinib in einer Phase-II-Studie das progressionsfreie Überleben verlängern. Nun ging die Prüfung in die Phase III.
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Neben dem Rezeptor für epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) und dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bieten sich weitere Stoffwechselwege als Angriffspunkte für die NSCLC-Therapie an. Vor kurzem wurde in einer randomisierten Phase-II-Studie gezeigt, dass die Zugabe des experimentellen c-Met-Inhibitors Tivantinib zum EGFR-Inhibitor Erlotinib beim vorbehandelten Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängern könnte. In einer Subgruppenanalyse war der Überlebensvorteil bei Patienten mit Wildtyp(WT)-EGFR größer als bei solchen mit aktivierenden EGFR-Mutationen. In einer Phase-III-Studie erhielten deshalb asiatische Patienten mit Nicht-Plattenepithel-NSCLC und WT-EGFR Erlotinib plus Tivantinib oder plus Placebo. Ursprünglich sollten 460 Patienten randomisiert werden, primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte PFS, Ansprechen und Sicherheit.
Nach Aufnahme von 307 Patienten wurde die Studie gestoppt, weil im Tivantinib-Arm 14 Patienten eine interstitielle Lungenkrankheit (ILD) entwickelt hatten; 3 verstarben. Im Placeboarm gab es 6 Fälle von ILD und keinen Todesfall. Das mediane Gesamtüberleben lag unter Tivantinib bei 12,7, unter Placebo bei 11,1 Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,891; p = 0,427), das mediane PFS betrug 2,9 bzw. 2,0 Monaten (HR 0,719; p = 0,019). Häufigste Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 unter Tivantinib waren Neutropenie (24,3 %), Leukopenie (18,4 %), febrile Neutropenie (13,8 %) und Anämie (13,2 %).
Fazit: Der vorzeitige Abbruch der Studie ging zu Lasten der statistischen Power. Es zeigte sich keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Tivantinib. Allerdings könnte es das PFS von entsprechenden Patienten verbessern.
Literatur
Yoshioka H et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of erlotinib with or without a c-Met inhibitor tivantinib (ARQ 197) in Asian patients with previously treated stage IIIB/IV nonsquamous nonsmall-cell lung cancer harboring wild-type epidermal growth factor receptor (ATTENTION study). Ann Oncol. 2015;26(10):2066-72.
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Berndt, C. Phase-III-Studie mit Tivantinib bei NSCLC. Im Focus Onkologie 19, 29 (2016). https://doi.org/10.1007/s15015-016-2461-x
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