Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd; Enhertu®) wird bei Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem Mammakarzinom mit niedriger HER2-Expression ("HER2low") eingesetzt. In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie DESTINY-Breast04 erhielten 373 Patientinnen T-DXd und 184 eine Chemotherapie nach Wahl der Behandelnden [Modi S et al. N Engl J Med 2022;387:9-20]. Die Patientinnen mit Hormonrezeptor(HR)-positivem (n = 494) oder HR-negativem (n = 58) inoperablem oder metastasiertem HER2low-Mammakarzinom waren mit einer oder zwei Chemotherapielinien vorbehandelt. Definiert war HER2low als immunhistochemisch 1+ oder 2+ beziehungsweise In-situ-Hybridisierung negativ - also Tumoren, die sich bisher nicht für eine Anti-HER2-Therapie qualifizierten. In der Gruppe der HR+-Patientinnen verlängerte T-DXd sowohl das progressionsfreie Überleben auf median 10,1 Monate versus 5,4 Monate unter Chemotherapie (Hazard Ratio 0,51; p < 0,001) als auch das Gesamtüberleben auf 23,9 Monate versus 17,5 Monate unter Chemotherapie (Hazard Ratio 0,64; p = 0,003). Die objektive Ansprechrate hatte sich trotz Vorbehandlung unter dem ADC versus Chemotherapie mehr als verdreifacht (52,7 % vs. 16,3 %). Mehr als die Hälfte der als HER2-negativ klassifizierten Mammakarzinome seien tatsächlich Tumoren mit niedriger HER2-Expression, konstatierte Dr. Kirsten Dettmar, Country Medical Director Daiichi Sankyo. Für diese Patientinnengruppe könnte ADC ein neuer Standard werden.

T-DXd bestehe aus einem gegen HER2 gerichteten Antikörperteil (IgG1), der über einen spaltbaren Linker mit bis zu acht zellmembrangängigen Molekülen des Topoisomeraseinhibitors Deruxtecan verbunden ist, beschrieb Dettmar das ADC der neuen Generation. Deruxtecan wirke nach Bindung des Antikörpers an HER2 auf der Oberfläche intrazellulär in den Tumorzellen apoptotisch und das ADC habe zusätzlich einen Bystander-Antitumoreffekt auf die benachbarten Tumorzellen. T-DXd ist derzeit zugelassen als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen und Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens eine gegen HER2 gerichtete Vorbehandlung erhalten haben. In der aktuellen AGO-Leitlinie hat T-DXd für die Zweitlinie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms bereits die höchste Empfehlung erhalten und ist so zum neuen Leitlinien-Standard geworden. AGO-Empfehlungen für das HER2low Mammakarzinom werden erwartet.

Kamingespräch "T-DXd als ADC der neuen Generation: Einblicke, Rückblicke & Ausblicke" im Rahmen des 35. Deutschen Krebskongresses, Berlin, 14. November 2022; Veranstalter: Daiichi Sankyo und AstraZeneca